Problemy Terapii Monitorowanej OPINION PAPER 2010, 21, nr 4, str

PRACA POGLĄDOWA Problemy Terapii Monitorowanej OPINION PAPER 2010, 21, nr 4, str. 269 274 PIOTR ŁAśEWSKI-BANASZAK, JAKUB KOŚCIUSZKIEWICZ, MARIA SERDYŃSKA, TAMARA RAIŃSKA-GIEZEK, ANDRZEJ PAWLIK BEZPOŚREDNIE INHIBITORY TROMBINY (DTI) PRZYSZŁOŚĆ LECZENIA ANTYKOAGULACYJNEGO Direct Thrombin Inhibitors the future of anticoagulant therapy Katedra Farmakologii Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie Kierownik: STRESZCZENIE Trombina jest enzymem, który konwertuje fibrynogen w fibrynę. Wydaje się ona odpowiednim i bezpiecznym miejscem uchwytu dla nowoczesnych leków przeciwzakrzepowych. Inhibitory trombiny dzielą się na pośrednie i bezpośrednie. Bezpośrednie inhibitory trombiny (DTI) są obiecującą alternatywą wobec dotychczasowego leczenie antykoagulacyjnego. Eteksylan dabigatranu jest doustnym DTI, którego skuteczność i bezpieczeństwo zostały ocenione w duŝych badaniach klinicznych. W artykule omówiono zalety i wady DTI, aktualne dane kliniczne dotyczące tej grupy leków i przyszłość nowoczesnego leczenia antykoagulacyjnego. SŁOWA KLUCZOWE: bezpośrednie inhibitory trombiny, DTI, eteksylan dabigatranu, ximelagatran, aptamery SUMMARY Thrombin is a plasma enzyme, which converts fibrinogen into fibrin. It seems to be an appropriate and safe target for new anticoagulant drugs. There are indirect and direct thrombin inhibitors (DTI). DTI are promising alternative for current anticoagulant therapy. Dabigatran etexilate is an oral DTI, which efficacy and safety have been evaluated in the large clinical trials. This article describes the advantages and drawbacks of DTI, recent clinical data and the future of modern anticoagulant therapy. KEY WORDS: Direct Thrombin Inhibitors, DTI, dabigatran etexilate, ximelagatran, aptamers Trombina (IIa) jest proteazą osoczową konwertującą fibrynogen w fibrynę. Ta ostatnia jest końcowym produktem złoŝonego procesu krzepnięcia krwi. Inhibitory trombiny mogą działać pośrednio jak i bezpośrednio. Do pośrednich inhibitorów trombiny naleŝą heparyny niefrakcjonowane i frakcjonowane. Bezpośrednie inhibitory trombiny (DTI) wiąŝą aktywny enzym i blokują jego interakcję z substratami [1]. Zaletami DTI w przeciwieństwie do inhibitorów pośrednich są brak wiązania z innymi białkami osocza i bardziej przewidywalne działanie antykoagulacyjne. Ponadto DTI nie wiąŝą się z czynnikiem płytkowym 4 (PF4), co oznacza, Ŝe ich aktywność nie jest wraŝliwa na duŝe stęŝenia PF4 uwalnianego przez trombocyty w formowanym zakrzepie [1]. Wynika z tego zdolność do hamowania wolnej jak i związanej z fibryną trombiny. Ponadto jako małe cząsteczki lepiej penetrują do zakrzepu i wywołują silniejszy efekt antykoagulacyjny niŝ znacznie większe kompleksy glikozaminoglikany-antytrombina III [2]. Do grupy bezpośrednich inhibitorów trombiny naleŝą: hirudyna, lepirudyna, biwalirudyna, argatroban oraz najnowsze, doustne DTI: ximelagatran i eteksylan dabigatranu. Hirudyna wyizolowana po raz pierwszy z gruczołów ślinowych pijawki lekarskiej posłuŝyła jako model do opracowania rekombinowanych hirudyn lepirudyny i biwalirudyny. Lepirudyna została zarejestrowana w 1997 r. jako lek w profilaktyce zakrzepicy u pacjentów z trombocytopenią indukowaną heparyną (HIT) [1]. Biwalirudyna z kolei cechuje się krótszym czasem półtrwania, wiąŝe

270 P. ŁaŜewski-Banaszak i wsp. trombinę w sposób odwracalny (w odróŝnieniu od wcześniej wymienionych) i ma małą immunogenność. Te cechy zdecydowało o jej większym bezpieczeństwie wyraŝonym mniejszą liczbą krwawień przy dłuŝszym stosowaniu. Biwalirudyna jest zarejestrowana od 2007 r. jako antykoagulant stosowany w angioplastyce wieńcowej [1]. Pierwszym doustnym DTI był ximelagatran. Został on wycofany z rynku z powodu hepatotoksyczności. Ximelagatran Pierwszym doustnym DTI był ximelagatran. Jego aktywnym metabolitem jest powstający w wątrobie melagatran [1, 2]. Lek ten w III fazie badań klinicznych wykazywał zbliŝoną skuteczność do warfaryny w leczeniu Ŝylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i w prewencji udaru w migotaniu przedsionków [3]. TakŜe wykazał mniejszą w porównaniu z warfaryną częstość incydentów krwawień w 2 badaniach w migotaniu przedsionków. Kolejne dane pochodzą z trwającego 18 miesięcy badania, w którym ximelagatran porównano z placebo. Wykazał on 78% spadek ryzyka nawracającej śchzz bez wzrostu ryzyka krwawienia [4]. Pomimo, Ŝe całkowita umieralność nie wzrosła ximelagatran znacznie zwiększał aktywność transaminaz [3]. Efekt ten wystąpił przy długim stosowaniu leku i dotyczył 6% badanych. Wiązał się z podwyŝszeniem aktywności transaminaz wątrobowych, w kilku przypadkach w połączeniu z podwyŝszonym stęŝeniem bilirubiny i zgonami. Te incydenty doprowadziły do wycofania leku z rynku w 2006 roku [5]. ETEKSYLAN DABIGATRANU Farmakodynamika i farmakokinetyka Eteksylan dabigatranu jest prolekiem. Ten drobnocząsteczkowy związek szybko się wchłania po podaniu doustnym i ulega przemianie do dabigatranu. Stanowi silny, kompetycyjny, odwracalny i bezpośredni inhibitor trombiny [3, 6]. Dabigatran jest czynną postacią leku w osoczu. Reakcja przekształcenia zachodzi na drodze hydrolizy początkowo w ścianie jelitowej, a kończy w wątrobie. Katalizuje ją esteraza. Biodostępność jest niewielka i wynosi 6,5% [6, 7]. Nie wykazano interakcji dabigatranu ze składnikami pokarmu. Natomiast stosowany równocześnie pantoprazol zmniejszał biodostępność dabigatranu o 20 30% [8]. Maksymalne stęŝenie w osoczu jest osiągane w ciągu 2h. Wiązanie z albuminami wynosi 25 35%. Okres półtrwania 8h przy pojedynczej dawce i 12 17 h przy dawce wielokrotnej. Co najmniej 80% leku jest eliminowane w postaci niezmienionej przez nerki, pozostałe 20% leku ulega koniugacji i wydaleniu z Ŝółcią [1]. Dlatego teŝ u pacjentów z niewydolnością nerek naleŝy stosowa zmniejszone dawki tego leku [4]. Interakcji na poziomie CYP P450 po podaniu leku nie stwierdzono. Nie odnotowano takŝe interakcji z następującymi lekami: atorwastatyną, digoksyną i diklofenakiem [6]. Eteksylan dabigatranu jest substratem dla glikoproteiny P (P-gp), białka działającego jak pompa wyrzucająca z komórki lek. W czasie leczenia dabigatranem naleŝy zachować ostroŝność w przypadku stosowania silnych inhibitorów P-gp jak amiodaron, werapamil i klarytromycyna [8, 10]. Amiodaron zwiększa stęŝenie osoczowe dabigatranu o 60%, dlatego wymagana jest redukcja dawki do 150 mg na dobę w przypadku stosowania obydwu leków. Chinidyna blokując P-gp podwaja jego osoczowe stęŝenie [9]. Silne substancje, które pobudzają aktywność P-gp takie jak rifampicyna lub ziele dziurawca mogą zmniejszać ogólnoustrojową ekspozycję na dabigatran [11]. Eteksylan dabigatranu jest przeciwwskazany w ciąŝy, karmieniu piersią, przy stosowaniu chinidyny. Z powodu małej ilości danych naleŝy zachować ostroŝność u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30 50 ml/min) [12].

Bezpośrednie inhibitory trombiny 271 Charakterystyka kliniczna dabigatranu Skuteczność i bezpieczeństwo dabigatranu potwierdzono zarówno w duŝych, randomizowanych badaniach klinicznych jak i metaanalizie. Dwa duŝe badania kliniczne III fazy RE-MODEL i RE- NOVATE dotyczyły odpowiednio zabiegów wszczepienia endoprotezy stawu kolanowego oraz stawu biodrowego. Zastosowano eteksylan dabigatranu w dawce 75 mg lub 110 mg w ciągu 1 4 h po zabiegu i następnie w dawce 150 mg lub 220 mg na dobę. Leczenie to porównano z enoksaparyną w dawce 40 mg po zabiegu i następnie w takiej samej dawce raz na dobę [4, 6]. W RE-MODEL leczenie trwało 6 10 dni, a w RE-NOVATE 28 35 dni [13, 14, 15, 16]. Incydenty krwawienia wystąpiły odpowiednio u 7,1%; 7,4% i 6,6% badanych [8]. Wyniki obu badań wykazały, Ŝe skuteczność przeciwzakrzepowa i bezpieczeństwo dabigatranu w obu dawkach dobowych były porównywalne ze skutecznością i bezpieczeństwem enoksaparyny w dawce dobowej 40 mg [8, 13, 14]. Nie zaobserwowano równieŝ istotnych róŝnic w testach wątrobowych i w częstości występowania ostrych zespołów wieńcowych [13]. W badaniu RE-MOBILIZE porównano dabigatran podawany po zabiegu wszczepienia endoprotezy stawu kolanowego z enoksaparyną w dawce 30 mg 2 razy dziennie w grupie 2596 pacjentów [1, 17]. Incydenty krwawienia wystąpiły z częstością 0,6% u chorych otrzymujących dabigatran i 1,4% w grupie otrzymującej enoksaparynę. Wyniki te wykazały mniejszą skuteczność dabigatranu w porównaniu enoksaparyną. [1, 17]. W badaniu RE-COVER oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dabigatranu u pacjentów z ostrym epizodem śchzz. Wszyscy badani w początkowym okresie otrzymali parenteralnie średnio przez 9 dni heparyny drobnocząsteczkowe lub niefrakcjonowane. W długotrwałym leczeniu antykoagulacyjnym podawano dabigatran w dawce 150 mg dwa razy dziennie w porównaniu z warfaryną (utrzymanie INR na poziomie 2 3) w okresie 6 miesięcy w grupie 2539 pacjentów [18]. Bezpieczeństwo oceniono na podstawie częstości krwawień, ostrych zespołów wieńcowych, powaŝnych działań niepoŝądanych oraz aktywności enzymów wątrobowych. CięŜkie powikłania krwotoczne wystąpiły odpowiednio u 1,6% i 1,9% badanych. Poszczególne objawy niepoŝądane wystąpiły z podobną częstością we wszystkich grupach. Jedynie zaobserwowano zwiększoną częstość dyspepsji w grupie otrzymującej dabigatran (3,1% vs. 0,7%). Badanie RE-COVER potwierdziło skuteczność i bezpieczeństwo dabigatranu w stałej dawce dobowej (2 x 150 mg) u pacjentów leczonych długotrwale z powodu ostrego epizodu śchzz [18]. Jednym z najwaŝniejszych i największych badań klinicznych dabigatranu jest badanie RE-LY. W badaniu tym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo dabigatranu w prewencji udaru w duŝej grupie pacjentów (n=18113) z udokumentowanym migotaniem przedsionków. Podawano dabigatran w dawce 2 x 110 mg i 2 x 150 mg [9]. Lekiem porównawczym była warfaryna (INR = 2 3). Czas obserwacji 2 lata. Częstość krwotocznego udaru mózgu wyniosła odpowiednio 0,12%; 0,10% vs. 0,38%. DuŜe krwawienia występowały częściej w grupie otrzymującej warfarynę 3,36 %. U badanych leczonych dabigatranem częstośc ta wynosiła odpowiednio dla dawek 110 mg lub 150 mg 2,71% i 3,11%. W grupie otrzymującej dabigatran zaobserwowano zwiększoną częstość zawału serca 0,72% i 0,74% vs. 0,53% [20, 21]. TakŜe dyspepsja występowała częściej w grupie otrzymującej dabigatran 11,8% i 11,3% vs. 5,8%. W badaniu RE-LY wykazano, Ŝe skuteczność dabigatranu w dawce 2 x 110 mg jest porównywalna z leczeniem warfaryną [9, 19]. Dabigatran w dawce 2 x 150 mg w porównaniu do warfaryny skuteczniej zapobiegał udarom i zatorom obwodowym przy porównywalnej liczbie krwawień. Wyniki badania RE-LY mogą zmienić dotychczasowe leczenie antykoagulacyjne. Jest ono uciąŝliwe zarówno dla pacjenta i lekarza, gdyŝ wymaga stałej kontroli INR w leczeniu przeciwzakrzepowym w migotaniu przedsionków. Dabigatran daje przewidywalną odpowiedź antykoagulacyjną, która nie wymaga kontroli INR w przeciwieństwie do długotrwałej farmakoterapii warfaryną oraz innymi VKA. Wadą dabigatranu jest brak antidotum w razie przedawkowania. RównieŜ istotne są interakcje z innymi lekami i aktualny koszt leczenia.

272 P. ŁaŜewski-Banaszak i wsp. Aptamery Strukturalnie aptamery to krótkie jednoniciowe oligonukleotydy (< 100 nukleotydów) zdolne do przybierania odpowiedniej konformacji i wiązania się z docelowymi proteinami i innymi związkami aktywnymi biologicznie [22]. Koncepcja, Ŝe kwasy nukleinowe są zdolne modulować aktywność wybranych białek pochodzi z badań nad wirusami. W 1980 roku podczas badań nad HIV i adenowirusami odkryto małe, strukturalne RNA, które były zdolne wiązać się z białkami wirusowymi oraz białkami komórek gospodarza i zmieniać ich aktywność biologiczną [23]. Enzymy zaangaŝowane w procesy krzepnięcia są celem działania badanych aptamerów. Jako małe cząsteczki biologiczne są one eliminowane głównie przez nerki. Dają przewidywalną odpowiedź farmakologiczną i laboratoryjną (adekwatne wydłuŝenie czasów APTT i PT). Aptamery moŝna modyfikować chemicznie kontrolując ich biodostępność, okres półtrwania i siłę działania. Pozwala to na dostosowanie ich do potrzeb pacjentów wymagających leczenia antykoagulacyjnego [24]. Istotne jest, Ŝe dostępne jest antidotum na aptamery. Są to komplementarne oligonukleotydy, które wiąŝąc się z docelowym aptamerem znoszą jego aktywność [25]. Prace trwają na aptamerami przeciwko trombinie, czynnikowi VIIa, białku C. Najbardziej zaawansowane są badania nad aptamerem przeciwko czynnikowi IXa. Jest to swoiste RNA, które wiąŝe się z czynnikiem IXa i hamuje jego aktywność koagulacyjną. Aktualnie są prowadzone badania kliniczne nad tym związkiem (RB007) i komplementarnym antidotum [26, 27]. Inne przyszłe kierunki badań antykoagulantów Prowadzone są równieŝ badania nad innymi antykoagulantami. Tifacogin stanowi rekombinowany inhibitor czynnika tkankowego (TF), kluczowego w inicjacji procesu krzepnięcia. Pozytywnie przeszedł on badania kliniczne II fazy na pacjentach z sepsą. Planowane są badania III fazy [28]. NAPc2 jest inhibitorem czynnika X i Xa. Blokuje na tej drodze jego aktywność koagulacyjną [29]. Czynnik VIIai to rekombinowany czynnik VIIa z zablokowaną aktywnością koagulacyjną [30, 31]. Badane są takŝe inhibitory czynnika Va w tym znany drotrekogin α stosowany w leczeniu sepsy [32, 33]. Aktualnie największy potencjał i moŝliwość zastosowania praktycznego mają inhibitory czynnika Xa oraz doustne inhibitory trombiny. Czy zmienią one dotychczasowe leczenie antykoagulacyjne pokaŝą następne badania kliniczne i wprowadzenie tych leków do uŝytku. Jednak nowe trendy w terapii i profilaktyce przeciwzakrzepowej zostały juŝ zapoczątkowane i będą się rozwijać. PIŚMIENNICTWO 1. Weitz IJ, Hirsh J, Meyer MS. New Antithrombotic Drugs: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practise Guidelines (8 th Edition). Chest 2008, 133: 234S-256S. 2. Schulman S. Review: New aspects on treatment modalities for thromboembolic episodes. J Intern Med 2010, 268: 109-119. 3. Abcede HG, Ovbiagele B. Update on Antithrombotic Therapy for Stroke Prevention in Atrial Fibrillation. Curr Treat Options Cardiovasc Med 2010, 12: 250-260. 4. Schulman S, Wahlander K, Lundstrom T, Clason SB, Eriksson H. Secondary prevention of venous thromboembolism with the oral direct inhibitor ximelagatran. N Eng J Med 2003, 349: 1713-1721. 5. Ho SJ, Brighton TA. Ximelagatran: direct thrombin inhibitor. Vasc Health Risk Manag 2006, 2: 49-58. 6. Maegdefessel L, Spin JM, Azuma J, Tsao PS. New options with dabigatran etexilate in anticoagulant therapy. Vasc Health Risk Manag 2010, 6: 339-349. 7. Haas S. New oral Xa and IIa inhibitors: updates on clinical trial results. J Thromb Thrombolysis 2008, 25: 52-60 8. Ufer M. Comparative efficacy and safety of the novel oral anticoagulants dabigatran, rivaroxaban and apixaban in preclinical and clinical development. Thromb Haemost 2010, 103(3): 572-585.

Bezpośrednie inhibitory trombiny 273 9. Ezekowitz MD, Connolly S, Parekh A, Reilly P, Varrone J, Wang S et al. Rationale and design of RE-LY: Randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy, warfarin, compared with dabigatran. Am Heart J 2009, 157(5):805-810. 10. Stangier J, Clemens A. Pharmacology, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of dabigatran etexilate, an oral direct thrombin inhibitor. Clin Appl Thromb Hemost 2009 Sep-Oct;15 Suppl 1:9S-16S. Epub 2009 Aug 19. 11. Boehringer Ingelheim. Summary of Product Characteristics: Pradaxa (Dabigatran Etexilate). In: European Medicines Agency, ed. 2008, 1-10. 12. European Medicines Agency (EMEA). European public assessment report: Pradaxa. Available at: http://www.ema.europa.eu/docs/en_gb/document_library/epar_- _Summary_for_the_public/human/000829/WC500041060.pdf Accesed Dec 25, 2010. 13. Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, Kurth AA, van Dijk CN, Frostick SP et al. RE-MODEL Study Group. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneus enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial. J Thromb Haemost 2007, 5: 2178-2185. 14. Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, Kurth AA, van Dijk CN, Frostick SP et al. RE-NOVATE Study Group. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomized, doubleblind, non-inferiority trial. Lancet 2007, 370: 949-956. 15. Wolowacz SE, Roskell NS, Plumb JM, Caprini JA, Eriksson BI. Efficacy and safety of dabigatran etexilate for the prevention of venous thomboembolism following total hip and knee arthroplasty. A meta-analysis. Thromb Haemost 2009, 101:77-85. 16. Wolowacz SE, Roskell NS, Maciver F, Beard SM, Robinson PA, Plumb JM et al. Economic evaluation of dabigatran etexilate for the prevention of venous thromboembolism after total knee and hip replacement surgery. Clin Ther 2009, 31: 194-212. 17. Ginsberg JS, Davidson BL, Comp PC, Francis CW, Friedman RJ, Huo MH et al. Oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate vs North American enoxaparin regimen for prevention of venous thromboembolism after knee arthroplasty surgery. J Arthroplasty 2009, 24: 1-9. 18. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, Mismetti P, Schellong S, Eriksson H et al. RE-COVER Study Group. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboemolism. N Engl J Med 2009, 361: 2342-2352. 19. Wallentin L, Ezekowitz M, Simmers TA, Pedersen KE, Stangier J, Nehmiz G et al. Safety and efficacy of a new oral direct thrombin inhibitor dabigatran in atrial fibrillation: a dose finding trial with comparison to warfarin [abstract]. Eur Heart J 2005, 26: 482. 20. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom MD, Oldgren J, Parekh A et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009, 361: 1139-1151. 21. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Reilly PA, Wallentin L. Newly identified events in the RE-LY Trial. N Engl J Med 2010, 363: 1875-1876. 22. Ellington AD, Szostak JW. In vitro selection of RNA molecules that bind specific ligands. Nature 1990, 346: 818-822. 23. Marciniak RA, Garcia-Blanco MA, Sharp PA. Identification and characterization of a HeLa nuclear protein that specifically binds to the trans-activation-response (TAR) element of human immunodeficiency virus. Proc Natl Acad Sci USA 1990, 87: 3624-3628. 24. Kuliczkowski W, Floyd J, Malinin A, Serebruany V. Aptamers: the emerging class of future anticoagulation for vascular disease. Expert Rev Cardiovasc Ther 2010, 8 (4): 503-507. 25. Rusconi CP, Yeh A, Lyerly HK, Lawson JH, Sullenger BA. Blocking the initation of coagulation by RNA aptamers to factor VIIa. Thromb Haemost 2000, 84: 841-848. 26. Chan MY, Cohen MG, Dyke CK, Myles SK, Aberle LG, Lin M et al. Phase 1b randomized study of antidote-controlled modulation of factor IXa activity in patients with stable coronary artery disease. Circulation 2008, 117: 2865-2874. 27. Dyke CK, Steinhubl SR, Kleiman NS, Cannon RO, Aberle LG, Lin M et al. First-in-human experience of an antidotecontrolled anticoagulant using RNA aptamer technology: a Phase 1a pharmacodynamic evaluation of a drug-antidote pair for the regulation of factor IXa activity. Circulation 2006, 114: 2490-2497. 28. Abraham E, Reinhart K, Svoboda P, Seibert A, Olthoff D, Dal Nogare A et al. Assessment of the safety of recombinant tissue factor pathway inhibitor in patients with severe sepsis: a multicenter, randomized, placebo-controlled, single-blind, dose escalation study. Crit Care Med 2001, 29: 2081-2089. 29. Bergum PW, Cruikshank A, Maki S, Kelly CR, Ruf W, Vlasuk GP. Role of zymogen and activated factor X as scaffolds for the inhibition of the blood coagulation factor VIIa-tissue factor complex by recombinant nematode anticoagulant protein c2. J Biol Chem 2001, 276: 10063-10071. 30. Taylor F Jr. Role of tissue factor and factor VIIa in the coagulant and inflammatory response to LD100 Esherichia coli in the baboon. Haemostasis 1996, 26: 83-91. 31. Jing Y, Guzman LA, Lincoff AM, Gottsauner-Wolf M, Forudi F, Hart C et al. Influence of blockade at specific levels of the coagulant cascade on restenosis in a rabbit atherosclerotic femoral artery injury model. Circulation 1995, 92: 3041-3050.

274 P. ŁaŜewski-Banaszak i wsp. 32. Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, LaRosa S, Dhainaut JF, Lopez-Rodriguez A et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 2001, 344: 699-709. 33. Abraham E, Laterre PF, Garg R, Levy H, Talwar D, Trzaskoma BL et al. Drotrecogin alfa (activated) for adults with severe sepsis and low risk o death. N Engl J Med 2005, 353: 1332-1341. Adres do korespondencji: Andrzej Pawlik Katedra Farmakologii, Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie ul. Powst. Wlkp.72 70-111 Szczecin pawand@poczta.onet.pl