55 LAT INSTYTUTU FARMACEUTYCZNEGO 1952-2007

55 LAT INSTYTUTU FARMACEUTYCZNEGO 1952-2007

Korekta Instytut Farmaceutyczny Projekt okładki i opracowanie graficzne Magda Sikorska, Level Przygotowanie do druku Level studio@level.neostrada.pl Druk i oprawa Agencja Reklamowo Wydawnicza Arkadiusz Grzegorczyk ISBN 83-913085-3-7 Warszawa 2007 Wydanie I Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa Tel.: +48 (22) 456 38 00, Fax: +48 (22) 456 38 38 e-mail: kontakt@ifarm.waw.pl www.ifarm.waw.pl

55 LAT INSTYTUTU FARMACEUTYCZNEGO 1952-2007 Praca zbiorowa pod redakcją dr Jerzego Polaczka i prof. dr hab. Grzegorza Grynkiewicza Instytut Farmaceutyczny Warszawa 2007

SPIS TREŚCI Słowo wstępu od Dyrektora Rozdział 1 Refleksje Komandora na 55-lecie Instytutu Farmaceutycznego Rozdział 2 Instytut od A do Z: Schemat Organizacyjny Dyrekcja IF Zakład Chemii Zakład Farmacji Stosowanej Zakład Kontroli Jakości i Analityki Badawczej Laboratorium Biodostępności Leków Zakładu Farmakologii Zespół Rzeczników Patentowych Dział Planowania Strategicznego Inż. Lech Cichocki Zarys historii Półtechniki w Instytucie Farmaceutycznym Zakład Półtechnik Zakład Minisyntez Zakład Produkcji Form Leków Dział Zapewnienia Jakości Dział Ekonomiczno-Finansowy Dział Marketingu i Logistyki Dział BHP i Ochrony Środowiska Dział Kadr, Dział Planowania Dział Techniczny Rozdział 3 Medale dla pracowników IF w latach 1997-2001 Rozdział 4 Pracownicy odznaczeni za zasługi dla IF w r. 2007 Rozdział 5 Wdrożenia IF w latach 2002-2006 Rozdział 6 Spis publikacji pracowników IF w latach 1986-2006 Rozdział 7 Wykaz patentów i zgłoszeń patentowych pracowników IF od 1985 r. Rozdział 8 Nagrody, dyplomy, wyróżnienia 7 8 18 20 22 29 32 38 44 46 47 48 60 72 79 81 83 84 85 86 87 88 90 108 114 152 172

doc. dr Wiesław Szelejewski, Dyrektor IF 6

SŁOWO WSTĘPU OD DYREKTORA Drodzy Czytelnicy To już trzecia książka jubileuszowa Instytutu Farmaceutycznego, która dokumentuje działania Instytutu w ciągu 55 lat pracy. Chcemy w ten sposób utrwalić dokonania wielu ludzi, którzy przyczynili się do uzyskania obecnej pozycji Instytutu czołowego instytutu w Polsce, zdolnego do konkurencji na rynku globalnym. Jest to również moje pożegnanie po 25 latach pracy na stanowisku Dyrektora Instytutu. Za te 25 lat dziękuję całej Załodze, Rodzinie, ludziom z przemysłu i ze świata nauki. Bez Waszej współpracy nie bylibyśmy w tym miejscu. Życzę wszystkim podobnie radosnego świętowania 60-lecia Instytutu, oby już wtedy prywatnego. Doc. dr Wiesław Szelejewski Dyrektor Instytutu Farmaceutycznego Warszawa, 31 maja 2007 r. 7

ROZDZIAŁ 1 Refleksje Komandora na 55-lecie Instytutu Farmaceutycznego Wiesław Szelejewski Historia Instytutu w pigułce Pięćdziesiąt pięć lat historii Instytutu Farmaceutycznego można podzielić na następujące okresy: 1952-1965 Okres heroicznego antyimportu substancji leczniczych (API) i wdrożeń leków gotowych 1966-1980 Okres megaplanów Zjednoczenia Polfa 1981-1990 Okres Centralnych Programów Antyimportowych 1991-1997 Okres walki o przetrwanie; początek produkcji doświadczalnej w IF 1997-2007 Okres intensyfikacji prac badawczych i produkcji API, początek prac nad polskimi lekami oryginalnymi (NAS), dekada Anpharmu Instytut został powołany 1 stycznia 1952 r. w ramach ogólnokrajowej akcji organizacji nauki polskiej na polecenie sowieckie, jako odwzorowanie struktury nauki w ZSRR. Pierwszą jego kadrę stanowili ludzie oddelegowani z Głównego Instytutu Chemii Przemysłowej (obecnie IChP). Organizator Instytutu i jego pierwszy dyrektor Tadeusz Witold Gumułka (ojciec wybitnego farmakologa prof. Stanisława Gumułki) stworzył schemat organizacyjny, który przetrwał do dziś i koniecznie powinien być utrzymany w przyszłości, gdyż zapewnia realizację pełnego cyklu badawczo- -wdrożeniowego leku. Schemat ten obecnie obejmuje: syntezę API w skali laboratoryjnej, wielkolaboratoryjnej (tzw. kilolab ) oraz w skali pilotowej, a nawet produkcyjnej (produkcja doświadczalna), technologię postaci leku w skali laboratoryjnej i częściowo w skali modelowej, analitykę półproduktów, substancji i form farmaceutycznych, w tym badanie stabilności w okresie do 3 lat, badania biodostępności i biorównoważności leków (we współpracy z klinikami zewnętrznymi), studia patentowe, literaturowe i rynkowe leków i substancji leczniczych. Okres 1952-1965 nie waham się nazwać heroicznym, ponieważ at- 8

REFLEKSJE KOMANDORA mosfera pracy zarówno w Instytucie jak i w przemyśle farmaceutycznym była wspaniała. Dzięki temu wdrożenia przebiegały szybko i skutecznie, drogą małego postępu technicznego, bez wielkich inwestycji. A przecież politycznie była to czarna noc stalinizmu! To był najgorszy okres PRL, lata prześladowań! A jednak inżynierowie robili swoje i społeczeństwo podstawowy pakiet leków otrzymało. W roku 1965 w wyniku uzgodnień RWPG Polsce powierzono zadanie rozwoju podstawowych witamin, lizyny (dodatek do pasz) program przerobu żółci wieprzowej (antyimport surowców do leków antyimportowych oraz antyimportowy program półproduktów do antybiotyków. Zjednoczenie Polfa miało w owym czasie pełnię władzy. Zażądało więc realizacji powyższego programu i przysłało do jego realizacji dyrektora i jego zastępcę z Polfy Kutno. Efekty 15 lat ciężkiej pracy około 500 pracowników Instytutu (w tym Oddział Antybiotyków, który w roku 1981 oderwał się do Instytutu) są w stosunku do nakładu pracy i poniesionych nakładów relatywnie niskie i nie mogło być inaczej, ponieważ Instytut ani kadrowo, ani aparaturowo nie był należycie przygotowany do realizacji projektów wielkotonażowych. Kiedy byłem dyrektorem Pionu Chemii Gospodarczej w roku 1973, zrozpaczony dyrektor Wośko z Polfy Kutno (obecny twórca, budowniczy dynamicznej firmy Polfarmex ) przekazał mi pakiet niby-projektów procesowych półproduktów do antybiotyków (m. in. kwas fenylooctowy) stwierdzając, że projekty te nie nadają się do wdrożenia. Mając już duże doświadczenie technologiczne (proces DMT) przyznałem mu całkowitą rację. Wspólnie z doc. E. Grochowskim i dr E. Winiarskim z IChO PAN, znacznie usprawniliśmy technologie. I także (poza niezłymi publikacjami) nic z tego nie wyszło. To był już późny Gierek i nie było ani pieniędzy, ani ochoty nawet na małe i dość proste technologie. Dziś omawiane produkty sprowadza się z Chin po tak niskich cenach, że chyba nie ma już powrotu do produkcji ich w Polsce. Ogółem w latach 1965-1980 wdrożono 41 technologii syntez oraz 65 technologii formy, a więc średnio na rok, odpowiednio 2,56 i 4,06 projektów. Jest to wynik wyraźnie gorszy od okresu 1952-1964, kiedy wdrożono ogółem 37 syntez i 70 technologii form leków, co rocznie daje odpowiednio 2,85 i 5,38. Do najważniejszych osiągnięć z tego okresu zaliczyłbym obecnie następujące pozycje: 1. Synteza witaminy B 6 wdrożona w skali ponad 20 ton w Polfie Kraków przez zespół mgr Teresy Sikorskiej ze względu na wysoki poziom techniczny opracowanej technologii. 2. Technologia syntezy i formy Lomustyny, leku onkologicznego (ze- 9

ROZDZIAŁ 1 spół subst.: dr Ewa Jurgowska-Kowalczyk, inż. Bożena Cichy, inż. Witold Jakubowski; zespół formy: mgr Stanisław Adamski, mgr Elżbieta Pawlak, doc. Jan Wojciechowski), który przez ponad 20 lat był produkowany w Instytucie a substancja, po opracowaniu w roku 1998 Drug Master File w formacie europejskim jest eksportowana do dużej niemieckiej firmy Medac. Ogółem wyprodukowano dotychczas 83,7 kg lomustyny o wartości w obecnych cenach światowych 392,1 tys. USD oraz 24 838 opakowań leku o wartości w cenach światowych 351,0 tys. USD. Wartości te wielokrotnie przekraczają poniesione nakłady. 3. Calcifediol (pochodna witaminy D 3 ) niszowy produkt z programu przerobu żółci wieprzowej; synteza zespół mgr H. Salwy, krople Devisol 25 zespół: dr Halina Leszczyńska-Bakal, dr Janina Rygiel, kapsułki miękkie zespół: mgr Jacek Osik, mgr Zofia Marchlewska-Cela, mgr Edyta Michta, doc. dr Wiesław Szelejewski, mgr inż. Janusz Obukowicz, dr Andrzej Zaremba. Calcifediol był pierwszą substancją eksportowaną do Holandii (firma Düphar ). Ojcem chrzestnym projektu był Ben Borsje a Baas. Pierwszy uczył nas zasad dokumentacji syntez w standardzie GMP. W szczytowym roku 1996 wyeksportowaliśmy aż 1,4 kg Calcifediolu, co stanowiło ok. 30% rynku światowego. Ogółem w latach 1992-2006 wartość sprzedaży substancji wyniosła 2 007,2 tys. USD a wartość sprzedaży Devisolu 88,6 tys. USD. 4. Alfacalcidol (pochodna witaminy D 3 ) synteza opracowana także przez zespół mgr H. Salwy. Produkt od roku 1990 kupuje Polfa Poznań (obecnie GSK). W latach 1990-2006 ogółem sprzedano 280,81 g substancji o wartości 1 926,6 tys. USD. Po roku 1990 opracowano DMF substancji, a w latach 2000-2005 wdrożono syntezy innych metabolitów witamin (calcitriol, tacalcitol, calcipotriol) z witaminy D 2 wg pomysłu prof. A. Kutnera, co wyraźnie poprawiło ekonomikę procesów ich wytwarzania. Produkcja witaminy B 6 została zaniechana, ponieważ ceny konkurentów były wyraźnie niższe. Natomiast jak widać 3 produkty niszowe są produkowane do dziś i przynoszą Instytutowi znaczące efekty ekonomiczne. Program przerobu żółci wieprzowej pochłonął niemałe środki. Można je oszacować na poziomie 1 mln USD. Ale po latach produkty niszowe w znacznym stopniu spłaciły te nakłady. Utrzymana została ciągłość badawcza i obecnie tematyka pochodnych witaminy D 3 jest kontynuowana. Dlatego wieloletnia kierowniczka Zakładu Hormonów doc. R. Jaworska może być dumna ze swojego wieloletniego trudu i utrzymywanie żelaznej dyscypliny w Zakładzie. 10

REFLEKSJE KOMANDORA Warto podkreślić, że jej wychowanek A. Kutner jest obecnie dyrektorem naukowym Instytutu. Moje 25 lat (1982-2007) A. Bilans otwarcia Minister Przemysłu Chemicznego E. Grzywa powołał mnie na stanowisko dyrektora z dniem 1 czerwca 1982 r. (ciekawe, że w tym samym dniu w roku 1973 zostałem Dyrektorem Pionu Chemii Gospodarczej IChP, który w dniu mojego odejścia liczył 200 osób pracowników badawczych i techników). Równocześnie Minister odwołał cała poprzednią dyrekcję, która pełniła funkcję w tym samym składzie przez ponad 15 lat. Instytut był w tym czasie koordynatorem Programu Węzłowego 3.8, który był autorskim programem doc. J. Wojciechowskiego. W części generycznej program oceniłem jako bardzo dobry i postanowiłem go kontynuować. Jedyną, bardzo istotną zmianą było zerwanie współpracy w zakresie badań półtechnicznych z Zakładem Doświadczalnym w Polfie Kutno i przeniesienie ich do własnego Zakładu Półtechnik (nowym kierownikiem został inż. Lech Cichocki doświadczony technolog, bardzo oddany Instytutowi, utrzymujący w Zakładzie wysoką dyscyplinę pracy). Natomiast program poszukiwania nowych leków realizowany przez Akademie Medyczne i częściowo przez Zakład Syntez IF, absorbujący około 30% całkowitych środków finansowych Program uznałem (i słusznie!) za całkowicie błędny i nierealistyczny i jednym szybkim cięciem zlikwidowałem tę część Programu. Uwolnione środki skierowałem na antyimportowy program generyczny. Na koniec roku 1982 struktura zatrudnienia przedstawiała się następująco: 1. adiunkci 59 (19%) 2. asystenci 22 (7%) 3. specjaliści 67 (21%) 4. technicy 66 (21%) 5. robotnicy 70 (22%) 6. administracja 30 (10%) Razem 314 (100%) 11

ROZDZIAŁ 1 Zwraca uwagę dość duża liczba pracowników ze stopniem doktora (30 osób, t. j. 10%). Jednak prawie wszystkie doktoraty powstały w ramach prac nad nowymi związkami i nie były przydatne w pracach technologicznych. Natomiast mocną stroną kadry była silna motywacja do pożytecznej pracy. Słaba strona to fakt, że była to hodowla wsobna znikoma była liczba ludzi o doświadczeniach z innych instytutów, uczelni lub PAN. Postanowiłem to zmienić przyjmując do pracy kilka osób z IChP. Pionierem był dr Marian Kajl, główny twórca Mexiletine (Mistrz Techniki 1989), niezwykle doświadczony technolog o niezwykłej znajomości przemysłu organicznego (poprzednio Kierownik Zakładu Kosmetyków IChP). Pierwszym nabytkiem o stażu w USA i w PAN był w roku 1984 prof. Grzegorz Grynkiewicz (laureat Nagrody Ministra Seweryńskiego w roku 2006), mistrz Polski w dziedzinie liczby cytowań. Pod względem materialnym stan Instytutu był opłakany. Do dziś pamiętam dziurę w dachu w budynku 13, przez którą deszcz lał się na spektrofotometr IR. W magazynie nie było żadnych odczynników i szkła laboratoryjnego. Nie było pieniędzy na wypłatę pensji za czerwiec (jedyny raz w życiu musiałem zaciągnąć na ten cel kredyt w banku). Z tej wielkiej biedy wyszliśmy szybko dzięki rewizji Programu Węzłowego od początku roku 1982. Podsumowując: Decydującą rolę w nowym okresie odegrała podstawowa kadra naukowa, jej niezłe przygotowanie chemiczne, jej pozytywna motywacja oraz prawidłowy program antyimportowy. B. Okres wdrożeń antyimportowych 1982-1990 Po 30 dniach na swojego zastępcę mianowałem prof. Karola Butkiewicza, którego przedtem nie znałem. Pracowaliśmy zgodnie przez te całe 25 lat, najpierw w IF, a potem w Anpharmie. Efekty tych działań przyszły bardzo szybko wdrożenia posypały się jak z rękawa. Szczególną rolę w tych wdrożeniach odegrał dyrektor Polfy Grodzisk, inż. Zygmunt Jarczyk, który w szybkim tempie wybudował uniwersalny oddział syntez. W oddziale tym uruchomiono kolejno: Clotrimazol (mgr R. Pakuła) 1984 GZF Polfa Nifedypinę (dr M. Krajewska) Nagroda Państwowa 12

REFLEKSJE KOMANDORA C. Okres walki o przetrwanie (1991-1997) Transformacja w roku 1989 spowodowała podwójny kryzys Instytutu: programowy, ponieważ program antyimportowy stracił sens a przedsiębiorstwa rozpoczęły szybką likwidację istniejących syntez, finansowy, ponieważ państwo drastycznie obniżyło środki budżetu państwa (spadły one z 4 mln USD w roku 1987 do 1 mln USD w roku 1993). Widmo zagłady Instytutu było całkiem realne tym bardziej, że przemysł miał swoje kłopoty i nie podał ręki w tej wielkiej biedzie. Co robić? To pytanie dręczyło mnie przez kilka miesięcy nieprzespanych nocy był to najcięższy okres mojego życia. Ale z tego wielkiego, negatywnego stresu narodził się wspaniały pomysł: BĘDZIEMY PRODUKOWAĆ LEKI W INSTYTUCIE Utworzyliśmy grupę produkcyjną dosłownie w podziemiach Instytutu. Najlepszymi pakującymi byli pracownicy, którzy po normalnej pracy ręcznie pakowali leki. Duszą przedsięwzięcia była dr Janina Rygiel, której zapał i energia były nadzwyczajne. Dzięki niej i dzięki brygadom ochotniczym w ciągu 3 lat osiągnęliśmy wartość sprzedaży 10 mln zł (wg obecnych cen) i wysoką rentowność produkcji. Te doskonałe wyniki i konieczność spełnienia warunków GMP skłoniły mnie do zainicjowania Spółki Akcyjnej Anpharm z zadaniem wybudowania normalnej fabryki (środki + kapitał + kredyt inwestycyjny). Tu ponownie doskonale sprawdził się inż. Zygmunt Jarczyk, który prowadził cały proces inwestycyjny. Akt erekcyjny podpisano 18 czerwca 1994 r. a pierwsza produkcja ruszyła już w grudniu 1995 (Zarząd: K. Butkiewicz i J. Rygiel). Był to prawdopodobnie jedyny przypadek na świecie, kiedy instytut badawczy zorganizował budowę własnej fabryki. Sukces inwestycyjny i rynkowy nie dał jednak sukcesu finansowego Instytutowi, ponieważ cały zysk pochłaniała spłata wysokiego kredytu bankowego. Stąd zrodziła się idea poszukania inwestora strategicznego. Kluczowa rozmowa odbyła się w firmie Servier w Paryżu w dniu 13 grudnia 1996 r. (główny negocjator: dr Yves Langourieux). Starym obycza- 13

ROZDZIAŁ 1 jem, w ładnym pałacyku Pana Servier podaliśmy sobie ręce i umowa została w ten sposób zawarta. Walne Zgromadzenie Akcjonariuszy w dniu 22 marca 1997 r. podwyższyło kapitał zakładowy a w grudniu 1997 Servier wykupił większość akcji Instytutu i osób fizycznych. Dodatkowo Servier ufundował grant badawczy na leki oryginalne na kwotę 2.5 mln USD. Cała ta operacja ustawiła Instytut na dobrym poziomie finansowym, budżet badawczy stopniowo rósł (patrz wykres poniżej) do poziomu 4 mln USD/rok. Umożliwiło to powrót do intensywnych prac badawczych w następnym okresie. D. Dekada Anpharmu (1998-2007) Można powiedzieć, że zastrzyk finansowy z Servier i wysokie opłaty licencyjne z Anpharmu umożliwiły stabilną pracę badawczą w latach 1998 2007. Z roku na rok wzrastało również finansowanie z innych przedsiębiorstw a także z budżetu państwa. Mocnym akcentem było zatwierdzenie przez ministra Seweryńskiego Projektu Badawczego Zamawianego, koordynowanego przez IF (listopad 2006). Prace te zaowocowały kolejną serią wdrożeń w latach 2002 2006 (łącznie 28 pozycji). Były to głównie syntezy substancji leczniczych (API), z których na wyróżnienie zasługują następujące projekty: 14

REFLEKSJE KOMANDORA bicalutamid, (dr M. Syniewski) tamsulosin (dr hab. W. Szczepek) tacalcitol (dr hab. A. Kutner) clopidogrel (dr hab. R. Balicki) sildenafil (prof. dr hab. O. Achmatowicz) carvedilol (mgr W. Skupiński) anastrozol (dr E. Chojecka-Koryn) imatinib (dr hab. W. Szczepek) calcipotriol (dr hab. A. Kutner) calcitriol modernizacja (dr A. Burzyńska) aripiprazol (prof. dr hab. Ł. Kaczmarek) Dobra sytuacja finansowa pozwoliła na modernizację następujących obiektów: Laboratorium biodostępności i biorównoważności (status GLP) Zakład Chemii Zakład Minisyntez półtechnika farmaceutyczna hala półtechniczna (status GMP) To ostatnie zadanie pochłonęło dotychczas ponad 15 mln zł, ale stwarza ono wspaniałą perspektywę dla rozwoju sektora API w Polsce. Rozwinęła się znacznie produkcja API w Instytucie osiągając w 2007 roku poziom 20 mln zł, co stanowi ok. 50% planowanych przychodów. E. Bilans zamknięcia Obecne zatrudnienie przedstawia się następująco: 1. adiunkci i profesorowie 27 osób (12%) 2. asystenci 19 osób (9%) 3. specjaliści 81 osób (37%) 4. technicy 26 osób (12%) 5. robotnicy 31 osób (14%) 6. administracja 34 osób (16%) Razem 218 osób (100%) (stan na 30 kwietnia 2007 r.) 15

ROZDZIAŁ 1 Jak widać w porównaniu z rokiem 1982 struktura zatrudnienia zmieniła się w znacznym stopniu: zmalała liczba adiunktów, co jest niekorzystne i wymaga importu doktorów w latach następnych, znacząco wzrosła liczba specjalistów, co wynika z faktu prowadzenia intensywnej produkcji doświadczalnej, znacząco zmalała liczba techników, co jest zjawiskiem pozytywnym, zmalała liczba robotników, procentowy udział administracji zwiększył się, co jest zjawiskiem niekorzystnym, ale niemożliwym do opanowania bez prywatyzacji. Ogółem zatrudnienie zmalało o 30%, co jest prawdopodobnie najlepszym wynikiem w przemysłowych jednostkach badawczo-rozwojowych. Jakościowo poziom kadry jest skokowo lepszy. Kadra zadecydowała o sukcesie ostatnich lat po transformacji ustrojowej. Pod względem materialnym również nastąpiła rewolucyjna zmiana. Wartość księgowa Instytutu wynosi obecnie ok. 20 mln zł, a więc ok. 100 tys. zł na 1 pracownika. Jest to jednak za mało inwestycje aparaturowe powinny być zintensyfikowane. Osiągnięciem ostatnich dni jest opracowanie w ciągu zaledwie 2 miesięcy 32 projektów o kosztorysie 100 mln zł do realizacji w latach 2008 2013 w nowym programie rządowym tzw. Inicjatywy Technologicznej. Uważam (nieskromnie), że Instytut jest obecnie prawie w pełni przygotowany do ostrej międzynarodowej konkurencji. Uważam, że firma stoi już na twardym gruncie i dlatego uznałem, że moja misja jest zakończona pozytywnie i mogę się spokojnie zająć strategią Instytutu, bez codziennej szarpaniny operacyjnej. Co dalej? Testament Komandora Najkrócej: TO SAMO, TYLKO LEPIEJ! Moim zdaniem walka konkurencyjna na światowym rynku farmaceutycznym nasila się i małe firmy (a takie są przecież polskie firmy) będą miały poważne problemy, żeby utrzymać się przy życiu. Tym większe więc zadanie Instytutu, aby im w tym pomóc. Aby poprawić efektywność Instytutu, niezbędna jest prywatyzacja im 16

REFLEKSJE KOMANDORA szybciej, tym lepiej. Jest taka wola załogi, jest zadeklarowany kapitał, jest realistyczny biznes-plan. Jedyny problem to wola (lub niechęć) rządu do idei prywatyzacji. Instytut jako hybryda badawczo-produkcyjna to doskonały pomysł i koniecznie trzeba tę strukturę rozwinąć. Poza Polpharmą nikt nie chce syntez! Ale przecież to jest nasza gra! Odbudujemy zatem Instytut siecią małych i średnich przedsiębiorstw, które zagrają z nami za pieniądze Unii Europejskiej. Do rozważenia jest długi marsz w kierunku biotechnologii. Może warto rozpocząć nowy program? Podziękowania Od samego początku mojej pracy w Instytucie miałem poczucie powszechnego poparcia całej załogi dla moich wysiłków, co wyrażało się pracą wielu ludzi na różnych odcinkach. Starałem się być dobrym ojcem rodziny, co nieraz oznacza potrzebę ostrego, ale sprawiedliwego skarcenia. Wymieniłem niektóre zasługi głównej kadry Instytutu, ale zachowuję w pamięci i sekretarki i kierowców, i panie z księgowości i ludzi z logistyki. Każdy z Was wniósł istotny wkład w rozwój Instytutu. Dziękuję również mojej Rodzinie, zwłaszcza żonie, Agnieszce i Jankowi, którzy wspomagali mnie w trudnych chwilach. Trzymajcie się i nie dajcie się. Komandor 17

Rozdział 2 INSTYTUT OD A DO Z Schemat organizacyjny Instytutu RADA NAUKOWA IF DA Z-CA DYREKTORA d/s BADAWCZYCH DB Z-CA DYREKTORA d/s PROD. DO WIADCZALNEJ ACh ZAK AD CHEMII BP ZAK AD PÓ TECHNIK AF ZAK AD FARMAKOLOGII BPr ZAK AD PRODUKCJI FORM LEKÓW AFS ZAK AD FARMACJI STOSOWANEJ BM ZAK AD MINISYNTEZ APS DZIA PLANOWANIA STRATEGICZNEGO BT DZIA TECHNICZNY APL DZIA PLANOWANIA BL DZIA MARKETINGU I LOGISTYKI 18

SCHEMAT ORGANIZACYJNY DN DYREKTOR PE DI NOMOCNIK DYREKTORA d/s INWESTYCJI DZ Z-CA DYREKTORA d/s ROZWOJU I ZAPEWNIENIA JAKO CI DE Z-CA DYREKTORA d/s EKONOMICZNYCH OSOBA WYKWALIFIKOWANA EF DZIA EKONOMICZNO -FINANSOWY DRz ZESPÓ RZECZNIKÓW PATENTOWYCH ZZJ DZIA ZAPEWNIENIA JAKO CI BHP BEZPIECZE STWO I HIGIENA PRACY I OCHRONA RODOWISKA ZAn ZAK AD KONTROLI JAKO CI I ANALITYKI BADAWCZEJ DK DZIA KADR SSt SAMODZIELNE STANOWISKA DO ZESPÓ D/S OCHRONY 19

Rozdział 2 Dyrekcja Instytutu Farmaceutycznego Dyrektor doc. dr Wiesław Szelejewski e-mail: w.szelejewski@ifarm.waw.pl tel.: 0 22 456 39 00 Z-ca Dyrektora ds. Rozwoju i Zapewnienia Jakości mgr inż. Janusz Obukowicz e-mail: j.obukowicz@ifarm.waw.pl tel.: 0 22 456 38 80, 0 22 456 39 90 Z-ca Dyrektora ds. Ekonomicznych mgr Marzena Mioduszewska e-mail: m.mioduszewska@ifarm.waw.pl tel.: 0 22 456 38 33 20

DYREKCJA Z-ca Dyrektora ds. Badawczych prof. dr hab. Andrzej Kutner e-mail: a.kutner@ifarm.waw.pl tel.: 0 22 456 38 00 Z-ca Dyrektora ds. Produkcji Doświadczalnej inż. Krzysztof Sołtysiak e-mail: k.soltysiak@ifarm.waw.pl tel.: 0 22 456 38 83 Pełnomocnik Dyrektora ds. Inwestycji inż. Marek Januchowski e-mail: m.januchowski@ifarm.waw.pl tel.: 0 22 456 38 03 21

ROZDZIAŁ 2 Zakład Chemii Kierownik: prof. dr hab. Łukasz Kaczmarek tel.: 0 22 456 39 40 fax: 0 22 456 38 38 e-mail: l.kaczmarek@ifarm.waw.pl Zakład Chemii opracowuje technologie substancji aktywnych leków generycznych w skali laboratoryjnej i wielkolaboratoryjnej. W ścisłej współpracy z Zakładem Kontroli Jakości i Analityki Badawczej przygotowuje dokumentacje zgodną z normami europejskimi, pozwalającą na powiększenie skali. W Zakładzie prowadzi się także prace badawcze nad nowymi substancjami o potencjalnym działaniu leczniczym. Pracownicy Zakładu dysponują dużą wiedzą i doświadczeniem w dziedzinie syntezy organicznej oraz technologii i polimorfizmu substancji farmaceutycznych, poczynając od studiów literaturowych i planowania syntez, poprzez badania polimorfizmu, syntezę i jej optymalizację aż do wytworzenia substancji o certyfikowanej czystości farmaceutycznej w skali kilkuset gramów i dokumentacji zgodnej ze standardami europejskimi. 22

ZAKŁAD CHEMII Do 1989 r. Zakład Syntezy (przekształcony później w Zakład Chemii), zgodnie z ówczesną polityką antyimportową państwa, wywołaną permanentnym brakiem dewiz, prowadził prace koncentrujące się na tematach rokujących wdrożenie w trybie bezinwestycyjnym, z maksymalizacją efektu antyimportowego. W efekcie wdrożono w latach 1982-1990 ok. 30 syntez substancji, które spełniały kryteria antyimportowe, choć z dzisiejszego punktu widzenia produkcja wielu z nich była nieopłacalna z racji przeliczników dewizowych. Zmiana systemu ekonomicznego wywołała, jak w całej gospodarce, głęboki kryzys. Finansowanie państwowe zmniejszyło się dramatycznie, co pociągnęło za sobą gwałtowny spadek zatrudnienia w Instytucie, nie oszczędzający także Zakładu Chemii. Rozwój własnej działalności gospodarczej w latach 1991 1997 pozwolił Instytutowi stanąć na nogi, a nawet zrealizować inwestycję w postaci przedsiębiorstwa Anpharm. W okresie tym wdrożono blisko 100 technologii, a w 1997 r. Zakład Chemii liczył 60 osób. Okres następny cechowała polityka usamodzielniania się finansowego Instytutu przez zdobywanie kontraktów z przemysłem na opracowywanie technologii substancji farmaceutycznych i prace badawcze. Zakład Chemii ulegał wówczas kolejnym restrukturyzacjom i podziałom, które w 2002 r. doprowadziły do utworzenia Zakładów Chemii I i II, które 2 lata później zostały scalone w jeden Zakład Chemii. Do momentu scalenia w Zakładach Chemii w 2004 r. realizowano 62 tematy, z czego 28 dla przemysłu (w tym 5 dla odbiorców zagranicznych) 6 w ramach projektów celowych, finansowanych przez Komitet Badań Naukowych. Na uwagę zasługuje projekt dotyczący nowych leków (pochodne cukrowe indolochinolin), który wygrał I Konkurs Fundacji Polpharmy i uzyskał pełne finansowanie. Znakomita większość tematów, zarówno tych realizowanych dla przemysłu jak i finansowanych w ramach projektów celowych i badawczych została pomyślnie zakończona i odebrana przez zleceniodawców. Niektóre z tematów, opracowane w ramach badań własnych, zostały następnie rozwinięte i sfinansowane w formie projektów celowych lub kontraktów (np. quetiapina czy imatinib). Założone plany zostały wykonane terminowo, mimo że w 2002 r. Zakład Chemii II przenosił się z tymczasowego lokum w budynku 20 do świeżo wyremontowanego budynku 7, co wymagało ogromnego wysiłku związanego z przemieszczeniem sprzętu i załogi, wyborem wyposażenia i rozlokowaniem załogi, oraz równoczesnym rokowaniami z firmami przemysłowymi. Poważną rolę w sprawnym przeprowadzeniu tego skomplikowanego przedsięwzięcia logistycznego odegrała dr Katarzyna Badowska-Rosłonek, na której barkach spoczęła większość spraw związanych z przenosinami i reorganizacją Zakładu. Po połączeniu obu Zakładów Chemii w jeden, pracujący pod kierunkiem prof. Ł. Kaczmarka, liczba pracowni uległa zmniejszeniu do 3 a jednocze- 23

ROZDZIAŁ 2 śnie została zredukowana liczba pracowników do 30 osób (przejścia na emeryturę, przeniesienia do innych jednostek organizacyjnych.). Dalsza redukcja pracowników Zakładu Chemii doprowadziła do najniższego zatrudnienia na początku 2006 r., gdy osiągnęło ono poziom zaledwie 17 osób! Konieczność redukcji została wymuszona przez gwałtowny spadek kontraktów z przemysłem, których liczba z 28 w 2002 r. spadła do 16 w 2003 r. i do 11 w 2004 r. W 2005 r. liczba ta wzrosła do 18. Ponieważ perspektywy utrzymania się Zakładu Chemii (i całego Instytutu Farmaceutycznego) z dochodów pochodzących z ustabilizowanych na niskim poziomie kontraktów z przemysłem (w 2006 r. ich liczba wyniosła zaledwie 11) były niewielkie (zwłaszcza, że w tym czasie poddano remontowi halę technologiczną), sięgnięto po nową strategię, a mianowicie pozyskiwanie środków zewnętrznych ze źródeł spoza przemysłu. Strategia ta przyniosła pełny sukces, uzyskano bowiem finansowanie nie tylko ze źródeł krajowych (potężny zastrzyk finansowy z racji wygrania konkursu na Program Badawczy Zamawiany, projekty rozwojowe i celowe), ale także z puli Unii Europejskiej w postaci projektu EUMAPP. Wahania koniunktury odbijające się na stanie Zakładu Chemii najlepiej odzwierciedlają zmiany przychodów z działalności badawczej (bez opłat licencyjnych). W 2002 r. przychody te wynosiły ponad 13 mln zł, by w roku 2003 r. spaść gwałtownie do poziomu nieco ponad 7 mln zł, a następnie wzrosnąć w latach 2004 i 2005 do poziomu ponad 9,5 mln zł. rocznie. W 2006 r. przychody Zakłady z działalności badawczej wzrosły do ponad 14 mln zł. Obserwując ten trend można przyjąć, że Zakład Chemii najcięższy okres ma za sobą. Wiele opracowań Zakładu Chemii przyniosło poważne korzyści Instytutowi, w postaci technologii sprzedanych kontrahentom przemysłowym lub używanych przez Instytut do produkcji substancji farmaceutycznych (tabela 1). Tabela 1. Najważniejsze opracowania dokonane w Zakładzie Chemii Rok Opracowanie Zespół 2002 technologia syntezy substancji PG-1 dr W. Pucko forma polimorficzna I substancji CL-7 dr hab. R. Balicki, dr J. Piechaczek technologia syntezy substancji GF-18 dr hab. Ł. Kaczmarek, mgr K. Badowska-Rosłonek technologia syntezy substancji TB-8 dr J. Martynow, dr W. Wojciechowska, mgr H. Fitak, mgr M. Krupa technologia syntezy substancji LM-5 prof. O. Achmatowicz, dr A. Zaworska 2003 technologia substancji ML-22 prof. O. Achmatowicz, 24

ZAKŁAD CHEMII dr K. Wiśniewski, mgr G. Cieplucha, mgr J. Zagrodzka technologia syntezy substancji CC-S dr M. Chodyński, mgr H. Fitak, mgr M. Krupa technologia syntezy substancji RM-S dr K. Bańkowski, dr T. Wachal, mgr K. Sidoryk technologia syntezy substancji RP-1 dr K. Wiśniewski, dr M. Odrowąż- -Sypniewski, mgr J. Zagrodzka mgr G. Cieplucha technologia syntezy substancji IDN-5404 dr O. Zegrocka-Stendel dr J. Ramza, mgr K. Badowska- -Rosłonek, mgr J. Zagrodzka, mgr G. Cieplucha technologia syntezy substancji GV-S dr hab. W. Szczepek, i jej nowej formy mgr D. Samson-Łazińska, mgr W. Łuniewski technologia syntezy substancji QT-S prof. Ł. Kaczmarek, mgr K. Badowska-Rosłonek 2004 nowa oryginalna metody syntezy dr J. Martynow, dr J. Jóźwik substancji LA-S dr O. Zegrocka-Stendel dr K. Wiśniewski, mgr J. Zagrodzka, mgr G. Cieplucha metoda wydzielania i oczyszczania dr K. Bańkowski, dr T. Wachal substancji GB-S na skalę techniczną technologii syntezy substancji QL-1 dr K. Bańkowski, mgr K. Sidoryk, dr T. Wachal 2005 technologia substancji AP-S i sposób prof. Ł. Kaczmarek, dr K. Badowskaotrzymywania nowej formy polimorficznej -Rosłonek nowa oryginalna metoda syntezy dr hab. R. Balicki, substancji PX-S mgr inż. A. Ciesielska dr M. Sypniewski, mgr J. Zagrodzka, mgr G. Cieplucha technologia substancji VS-S dr K. Bańkowski, dr K. Filip synteza substancji BN-S dr O. Zegrocka-Stendel, o wysokiej czystości mgr J. Zagrodzka, mgr G. Cieplucha 2006 synteza substancji farmaceutycznych dr M. Odrowąż-Sypniewski znaczonych 14 C w ramach dr W. Łuniewski programu EUMAPP dr hab. W. Szczepek, dr M. Chodyński, dr K. Leszczyńska, 25

ROZDZIAŁ 2 nowa metoda syntezy substancji DX-S technologia wytwarzania substancji RN-S w wybranych formach polimorficznych technologia substancji ES-S w skali laboratoryjnej dr K. Badowska-Rosłonek dr K. Bańkowski, dr O. Michalak dr M. Chodyński, mgr H. Fitak prof. Ł. Kaczmarek, dr K. Badowska-Rosłonek Obok działalności w dziedzinie opracowań technologii substancji generycznych prowadzono także w Zakładzie Chemii wiele prac badawczych, z których najważniejsze to synteza pochodnych genisteiny (prof. G. Grynkiewicz, dr W. Pucko, dr O. Zegrocka-Stendel, dr J. Ramza, mgr J. Zagrodzka, mgr G. Cieplucha) oraz synteza pochodnych indolochinoliny o spodziewanym działaniu przeciwnowotworowym (prof. Ł. Kaczmarek, dr B. Zagrodzki, dr K. Badowska-Rosłonek, dr W. Łuniewski, mgr inż. A. Ciesielska, mgr J. Zagrodzka). Tabela 2. Zestawienie publikacji, patentów, wdrożeń i uzyskanych grantów Lata 2002 2003 2004 2005 2006 Razem Zatrudnienie 44 39 30 21 31 Publikacje wydrukowane 9 13 7 11 15 55 złożone do druku 2 7 6 3 1 Patenty zgłoszone 17 11 18 20 6 72 udzielone 5 9 2 6 22 Wdrożenia 2 7 3 7 b. d. 19 Granty badawcze 1 1 rozwojowe 1 1 celowe 1 2 3 inne 1 1 (PBZ) 2 Działalność badawcza w Zakładzie Chemii znalazła odzwierciedlenie w postaci publikacji, zgłoszeń patentowych czy wdrożeń technologii (tabela 2). Ważnym wskaźnikiem aktywności naukowej są także uzyskane przez pracowników awanse naukowe (tabela 3) i nagrody (tabela 4). 26

ZAKŁAD CHEMII Tabela 3. Awanse naukowe pracowników Rok Pracownik Stopień / tytuł Promotor 2002 M. Mazgajska doktor n. farm. dr hab. Z. Chilmonczyk M. Cybulski doktor n. farm. prof. Z. Chilmonczyk B. Zagrodzki doktor n. farm. dr hab. Ł. Kaczmarek K. Krajewski doktor n. farm. prof. J. Cybulski 2003 Ł. Kaczmarek profesor n. chem. 2004 K. Badowska-Rosłonek doktor n. farm. prof. Ł. Kaczmarek A. Bukowska (Ciesielska) magister prof. Ł. Kaczmarek 2006 W. Łuniewski doktor n. farm. prof. Ł. Kaczmarek Tabela 4. Nagrody Rok Pracownicy Opracowanie Nagroda 2002 tacalcitol wyróżnienie w konkursie Polski Produkt Przyszłości 2004 dr E. Chojecka-Koryn, anastrozol Mistrz Techniki 2004 dr W. Pucko, II stopnia prof. O. Achmatowicz, prof. G. Grynkiewicz, mgr J. Zagrodzka, mgr G. Cieplucha 2005 dr J. Piechaczek forma polimorficzna złoty medal 54th World olanzapiny Exhibition of Innovation, Research and New Technology, Brussels Eureka dr M. Chodyński, calcipotriol brązowy medal 54th World mgr H. Fitak, Exhibition of Innovation, dr J. Martynow, Research and New Technology, dr hab. A. Kutner brązowy medal 54th World Brussels Eureka dr M. Chodyński, calcipotriol pierwsza Nagroda w IX edycji mgr H. Fitak, konkursu Polski Produkt dr J. Martynow, Przyszłości dr hab. A. Kutner dr J. Piechaczek olanzapina Mistrz Techniki 2005 II stopnia Złoty Medal z wyróżnieniem, Innowacje 2005, Gdańsk 27

ROZDZIAŁ 2 W 2002 r. oba Zakłady, kierowane przez prof. Ł. Kaczmarka i dr J. Ramzę, zatrudniały 44 osoby, w tym 4 profesorów nadzwyczajnych i 18 pracowników ze stopniem doktora. W chwili obecnej Zakład Chemii zatrudnia 32 pracowników, w tym 3 pracowników z tytułem profesora, 1 doktora habilitowanego (na stanowisku profesora), 14 pracowników ze stopniem naukowym doktora (w tym 9 na stanowiskach adiunktów) oraz 11 magistrów (w tym 3 na stanowiskach asystentów). Pracownie Zakładu Chemii 28

ZAKŁAD FARMACJI STOSOWANEJ Zakład Farmacji Stosowanej Kierownik: mgr farm. Grzegorz Huszcza tel.: 0 22 456 39 54 fax 0 22 456 38 38 e-mail: g.huszcza@ifarm.waw.pl; farmacja.stosowana@ifarm.waw.pl Zakład Farmacji Stosowanej przeszedł w ciągu ostatnich lat znaczne przemiany. Od 1 maja 2006 r. Pracownia Analityczna, będąca wcześniej częścią Farmacji Stosowanej została włączona do Zakładu Kontroli Jakości i Analityki Badawczej, gdzie funkcjonuje jako niezależna pracownia. W strukturę Zakładu Farmacji Stosowanej został włączony dawny Dział Rejestracji wraz z wszystkimi pracownikami. Najważniejszym elementem Zakładu jest pracownia 1/4 techniczna stałych form leku. Wyposażenie oraz warunki w pracowni odpowiadają warunkom panującym w zakładach produkcyjnych, a wyniki uzyskanych prac umożliwiają łatwy transfer technologii na skalę przemysłową. Wykwalifikowana kadra pracowników oraz posiadany sprzęt umożliwia- 29

ROZDZIAŁ 2 ją prowadzenie badań oraz przygotowywanie dokumentacji na poziomie wymagań EMEA. Działalność Zakładu obejmuje opracowania takich technologii postaci leków jak: granulaty, tabletki, kapsułki, iniekcje, roztwory, syropy i zawiesiny do stosowania zewnętrznego i wewnętrznego, maści, kremy, żele oraz nowoczesne postacie leków o kontrolowanym uwalnianiu substancji czynnej. Prowadzone są również prace badawcze nad nowoczesnymi nośnikami substancji czynnych takimi jak liposomy i mikrosfery polilaktydowe. W zakresie oferowanych usług znajdują się opracowania technologii postaci leków do stosowania doustnego od skali laboratoryjnej, poprzez skalę 1/4 techniczną aż do wdrożenia do produkcji, opracowania technologii postaci leków iniekcyjnych oraz płynnych i półpłynnych w skali laboratoryjnej (również nadzór autorski podczas wdrażania), modyfikacje technologii już istniejących, pomoc w rozwiązywaniu problemów na etapie opracowywania technologii, przygotowanie dokumentacji rejestracyjnej w formacie CTD, a także kontraktowe wytwarzanie serii laboratoryjnych i 1/4 technicznych postaci doustnych, będących na etapie rozwoju lub modyfikacji technologii. Zakład zatrudnia 12 osób z wykształceniem wyższym i 4 osoby z wykształceniem średnim. Osiągnięcia Zakładu Farmacji Stosowanej: opracowanie technologii wytwarzania kremu i maści z Calcipotriol w dawce 50µg/g, opracowanie oraz walidacja metod analitycznych oraz potwierdzenie stabilności uzyskanej formulacji przyspieszonych badaniach stabilności. opracowanie technologii wytwarzania liofilizatu zawierającego peptyd analog GH-RH w dawce 100µg/fiolka oraz potwierdzenie stabilności preparatu przez okres 12 miesięcy. opracowanie technologii wytwarzania kropli ocznych Latanoprost 50µg/mL oraz potwierdzenie jakości preparatu w 6 miesięcznych badaniach stabilności. opracowanie technologii wytwarzania tabletek Pramipexol w dawkach 0,125; 0,250; 0,5; 1,0 mg. opracowanie technologii wytwarzania tabletek Repaglinid w dawkach 0,5; 1,0; 2,0 mg. 30

ZAKŁAD FARMACJI STOSOWANEJ Granulator szybkoobrotowy Aeromatic-Fielder 31

ROZDZIAŁ 2 Zakład Kontroli Jakości i Analityki Badawczej Kierownik: mgr Hanna M. Beczkowicz tel.: 0 22 456 39 02 kom: 601 991 900 e-mail: h.beczkowicz@ifarm.waw.pl Zakład obejmuje 4 Pracownie różniące się zakresem zadań: Pracownia Analityki Badawczej kierownik dr Wioleta Maruszak Pracownia Analityki Farmaceutycznej kierownik mgr Anna Zielińska Pracownia KJ Substancji Farmaceutycznych kierownik mgr Magdalena Glice Pracownia KJ Produktów Leczniczych kierownik mgr Bożenna Kosmacińska 32

ZAKŁAD KONTROLI JAKOŚCI I ANALITYKI BADAWCZEJ W Zakładzie prowadzona jest kompleksowa obsługa analityczna syntez i technologii realizowanych w obszarze prac badawczych oraz produkcyjnych dla substancji farmaceutycznych oraz formy leku. Wykorzystując klasyczne oraz instrumentalne techniki analityczne Zakład dokonuje certyfikacji substancji chemicznych, farmaceutycznych, pomocniczych i produktów leczniczych, opracowuje metodyki analityczne, wykonuje analizy związków optycznie czynnych z wykorzystaniem HPLC i CE, prowadzi badania strukturalne związków chemicznych oraz profili zanieczyszczeń, diagnozuje polimorfizm oraz wykonuje unikatowe ekspertyzy polimorficzne dla substancji farmaceutycznych w tym: jakościową i ilościową analizę form polimorficznych przy użyciu metod proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej, oznaczenia struktur krystalicznych nowych faz polimorficznych metodami rentgenowskiej analizy monokrystalicznej, identyfikację substancji w układach wielofazowych, wykorzystując rentgenowskie dane dyfrakcyjne przy użyciu m.in. programów DHN-PDS, Poudrixi Fullprof i Shelex 197, analizy porównawcze danych eksperymentalnych i literaturowych w oparciu o informacje zawarte m.in. w krystalograficznej bazie danych Cambridge Data Base oraz określanie formy polimorficznej substancji farmaceutycznej w produktach leczniczych. Ponadto Zakład prowadzi badania stabilności substancji farmaceutycznych i produktów leczniczych w walidowanych komorach klimatycznych firmy Binder, waliduje metody analityczne zgodnie z aktualnymi wymaganiami ICH, opracowuje i waliduje metody analityczne stosowane w procesie czyszczenia urządzeń technologicznych wykorzystywanych w produkcji substancji farmaceutycznych i produktów leczniczych, oznacza pozostałości rozpuszczalników w substancjach farmaceutycznych metodą klasyczną i Head Space, opracowuje metody analityczne do badania wszystkich postaci farmaceutycznych i przygotowuje dokumentację rejestracyjną, dotyczącą tego zakresu badań, prowadzi badania stabilności preparatów w komorach klimatycznych w warunkach normalnych 25 O C/60% RH, pośrednich 30 O C/65% RH oraz przyspieszonych 40 O C/75% RH, prowadzi badania stresowe, badania fotostabilności oraz badania dostępności farmaceutycznej (profile uwalniania), a także wykonuje pomiary wielkości ziarna oraz analizy na zlecenie, prowadzi praktyki dla studentów wydziałów farmaceutycznych i chemicznych oraz staże na zasadach wolontariatu dla absolwentów wydziałów farmaceutycznych i chemicznych. W latach 2005-2007 nastąpił dalszy rozwój i postęp w diagnostyce polimorficznej. Polimorfizm jest terminem używanym w biologii, chemii i krystalografii, opisującym zjawisko występowania związków naturalnych i syntetycznych w różnych odmianach krystalograficznych. Polimorfizm jako zjawisko opisujące różnorodność i bogactwo natury znane było już w la- 33

ROZDZIAŁ 2 tach pięćdziesiątych ub. wieku, jednak gwałtowny wzrost zainteresowania polimorfizmem nastąpił po zaobserwowaniu go w substancjach farmaceutycznych. Jedną z najważniejszych konsekwencji występowania form polimorficznych substancji farmaceutycznych jest ich różna biodostępność, co wpływa również na biofarmaceutyczną klasyfikację leków BCS (Biopharmaceutics Classification System). Transformacja jednego polimorfu w drugi jest przejściem fazowym, które może występować podczas przechowywania substancji, procesu przetwarzania lub formulacji leku. Nieoczekiwane pojawianie się lub zanikanie formy polimorficznej może zagrażać rozwojowi tych procesów i prowadzić do poważnych farmaceutycznych konsekwencji. Stąd jakościowa i ilościowa analiza odmian polimorficznych prowadzona musi być na wczesnym etapie badań substancji i formy leku. W Zakładzie, podobnie jak w laboratoriach wiodących firm farmaceutycznych, prowadzone są systematyczne badania mające na celu wykrywanie i projektowanie form polimorficznych substancji aktywnych. Konieczność prowadzenia diagnostyki polimorficznej wymagana jest również w dokumentacji rejestracyjnej leków. Do badania polimorfizmu wykorzystywane są metody rentgenowskiej analizy dyfrakcyjnej (XRPD), spektroskopii IR i FTIR, metody termiczne (różnicowa kalorymetria skaningowa DSC, analiza teromgrawimetryczna TG), pomiary właściwości fizycznych (rozpuszczalność) oraz metody mikroskopowe. W ostatnim okresie w Zakładzie rozpoczęto wstępne prace nad tworzeniem nowej specjalizacji analitycznej wykorzystującej metody termiczne DSC i TG do badania i specyfikowania bezpośrednich materiałów opakowaniowych dla substancji farmaceutycznych oraz badania kompatybilności substancji farmaceutycznych ze składnikami placebo. W ostatnich dwóch latach udało się w znaczącym stopniu zwiększyć poziom nakładów na zakup aparatury analitycznej, co spowodowało unowocześnienie bazy diagnostycznej Zakładu oraz umożliwiło realizację znacznie szerszego zakresu prac analitycznych. Zakład dysponuje wyposażeniem zestawionym w poniższej tabeli. Nazwa urządzenia Wytwórca Chromatografy cieczowe z detektorem: UV, DAD, Shimadzu, Waters elektrochemicznym, kondukto-metrycznym, refraktometrycznym Chromatografy gazowe z detektorem FID Perkin Elmer, Shimadzu Spektrometr mas GC/MS Perkin Elmer Head Space z autosamplerem Perkin Elmer Spektrometr NMR Varian Gemini 200 Spektrometry IR Nicolett, Perkin Elmer 34

ZAKŁAD KONTROLI JAKOŚCI I ANALITYKI BADAWCZEJ Różnicowy Kalorymetr Skaningowy (DSC) Termowaga (TG) Rentgenowski Dyfraktometr Proszkowy MiniFlex Elektroforeza kapilarna Polarymetry Spektrofotometry UV-VIS Titratory Kulometr Łaźnie do uwalniania substancji aktywnych Mettler Toledo Mettler Toledo Rigaku Agilent Technologies Perkin Elmer Shimadzu Mettler Toledo, Metrohm Metrohm Erweka W 2006 Pracownicy Zakładu włączyli się w prace związane z organizowaniem we współpracy z Wydziałem Chemii Uniwersytetu Warszawskiego, Laboratorium Badań Strukturalnych. Środki finansowe przyznane przez Ministerstwo Gospodarki, Ministerstwo Pracy oraz Ministerstwo Nauki i Szkolnictwa Wyższego w ramach Sektorowego Programu Operacyjnego Wzrost Konkurencyjności Przedsiębiorstw (SPO WKP) pozyskane były z UE. Prowadzone prace związane były z przygotowaniem specyfikacji technicznych na aparat HPLC/MS/MS i aparat do pomiaru wielkości cząstek, oraz spotkaniami komisji przetargowych, odbiorami instalacyjnymi urządzeń i szkoleniami. W 2007 nastąpiła implementacja standardów systemu zapewnienia jakości do Laboratorium Badań Strukturalnych, co pozwoli Instytutowi wykorzystać nowoczesną aparaturę do rozwiązywania skomplikowanych problemów analitycznych, jakie pojawiają się podczas realizacji projektów zlecanych do IF przez partnerów w UE i USA. Tandemowy spektrometr mas 3200 QTRAP sprzężony z chromatografem cieczowym Shimadzu 20 LC pozwoli na identyfikację i ilościowe oznaczanie zanieczyszczeń w substancjach farmaceutycznych na poziomie śladowym, definiowanie pełnego profilu zanieczyszczeń towarzyszących substancjom farmaceutycznym poddanym badaniom stabilności i testom stresowym. Laserowy analizator wielkości cząstek jest urządzeniem o wysokiej rozdzielczości, co pozwala na badanie substancji czynnych, granulatów, proszków, zawiesin i emulsji. Decyzja Dyrekcji Instytutu o budowie nowego obiektu dla analityki otwiera nowy rozdział w życiu Zakładu. Dla nowej inwestycji przygotowano założenia kadrowe, organizacyjne oraz aparaturowe. Prace projektowe są w trakcie realizacji. Przygotowanie przetargu na wykonanie inwestycji planowane jest na IV kwartał 2007 roku. Zakład zatrudnia 39 osób, w tym 31 pracowników z wyższym wykształceniem (w tym 8 ze stopniem doktora), 7 techników i 1 pracownika administracyjnego. 35

ROZDZIAŁ 2 1 1. Chromatograf Cieczowy f-my Shimadzu 2. Chromatograf Gazowy f-my Shimadzu sprzężony z aparatem Head Space f-my Perkin Elmer 2 36

ZAKŁAD KONTROLI JAKOŚCI I ANALITYKI BADAWCZEJ 3.Titratory f-my Mettler Toledo 4. Różnicowy Kalorymetr Skaningowy (DSC) f-my Mettler Toledo 5. Termowaga (TG) f-my Mettler Toledo 6. Spektrofotometr UV-VIS f-my Shimadzu 7. Rentgenowski Dyfraktometr Proszkowy MiniFlex f-my Rigaku 3 4 5 6 7 37

ROZDZIAŁ 2 Laboratorium Biodostępności Leków Zakładu Farmakologii Kierownik: dr n. farm. Kamila Kobylińska tel.: 0 22 456 38 49 fax: 0 22 456 38 38 e-mail: k.kobylinska@ifarm.waw.pl Laboratorium Biodostępności Leków Zakładu Farmakologii wykonuje badania farmakokinetyczne, badania dostępności i równoważności biologicznej leków. Proces modernizacji Laboratorium i przekształcenie go w nowoczesną jednostkę trwał kilka lat. Po uzyskaniu funduszy na remont (grant Komitetu Badań Naukowych) powstało laboratorium odpowiadające założeniom Dobrej Praktyki Laboratoryjnej (GLP Good Laboratory Practice), co wraz z zakupioną w ostatnich latach aparaturą (tandemowy spektrometr mas Quattro Micro, Micromass; spektrometr mas LCMS-2010, Shimadzu; zestawy HPLC z detektorami UV- -VIS, elektrochemicznym i fluorymetrycznym oraz automat do ekstrakcji 38

LABORATORIUM BIODOSTĘPNOŚCI LEKÓW ZAKŁADU FARMAKOLOGII na fazie stałej Aspec XL, Gilson) pozwoliło na zaliczenie Laboratorium do bardzo nowoczesnych placówek badawczych w Polsce (Fot. 1 i 2). Od 2002 r. Laboratorium było oceniane pod względem opracowania i wdrożenia systemu zapewnienia jakości badań zgodnie z zasadami GLP przez Słowackie Narodowe Centrum Akredytacji SNAS (OECDʼs Working Group on GLP) i 10 stycznia 2003 r. otrzymało Certyfikat Dobrej Praktyki Laboratoryjnej (Statment of GLP Compliance) nr G 019 ważny do 10 stycznia 2006 r. Efektem rutynowej kontroli jednostki badawczej w październiku 2005 r. była ponowna certyfikacja Laboratorium. Dnia 10 stycznia 2006 r. decyzją SNAS Laboratorium otrzymało certyfikat na wykonywanie badań zgodnie z zasadami GLP w zakresie badań dostępności biologicznej i oceny równoważności biologicznej produktów leczniczych. Nadany certyfikat ważny jest przez okres 4 lat (Fot. 3). W Laboratorium pracuje 7 osób z wyższym wykształceniem i 2 osoby z wykształceniem średnim. Zakres prowadzonych prac obejmuje głównie badania równoważności biologicznej preparatów generycznych. W ramach tych prac wykonywane są projekty badań, opracowanie metod oznaczania stężenia leku w materiale biologicznym lub modyfikowanie istniejących metod HPLC, walidacja metod oraz opracowanie raportu analitycznego zgodnego z wymogami GLP, wyznaczanie parametrów farmakokinetycznych oraz statystyczna analiza wyników i opracowanie dokumentacji badania w formacie CTD Moduł 5. W Laboratorium wykonano ponad 60 tego typu badań. Zleceniodawcami były krajowe i zagraniczne firmy farmaceutyczne. Preparaty, których równoważność biologiczną zbadano w Laboratorium są zestawione w tabeli 1. Ważnym kierunkiem działania Laboratorium jest również udział w pracach naukowo badawczych związanych z farmakokinetyką leków oryginalnych. W latach 2002-2007 w Laboratorium Biodostępności Leków Zakładu Farmakologii opracowano 5 oryginalnych metod analitycznych (tabela 2) oraz opublikowano 4 artykuły przeglądowe i 2 rozdziały w dwóch monografiach. Pracownicy brali czynny udział w krajowych i zagranicznych konferencjach i zjazdach naukowych. Podnosili również swoje kwalifikacje uczestnicząc w wielu szkoleniach wewnętrznych i zewnętrznych. 39

ROZDZIAŁ 2 Tabela 1. Preparaty, których równoważność biologiczną zbadano w Laboratorium Biodostępności Leków Zakładu Farmakologii Lp. Substancja czynna Lp. Substancja czynna Lp. Substancja czynna 1. Acebutolol 22. Flutamide 43. Olanzapine 2. Alprazolam 23. Fluoxetine 44. Ondansetron 3. Ambroxol 24. Fluvoxamine 45. Paracetamol 4. Amlodypine 25. Genisteine 46. Paroxetine 5. 5-Aminosalicylic 26. Glicliazide 47. Pefloksacine 6. Anastrazole 27. Glipizide 48. Pioglitazone 7. Azithromycin 28. Ibuprofen 49. Piroxicam 8. Caffeine 29. Indobufen 50. Qinapril 9. Captopril 30. Itraconazole 51. Ranitidine 10. Carvedilol 31. Ketoconazole 52. Salbutamol 11. Cisapride 32. Ketoprofen 53. Selegiline 12. Clopidogrel 33. Letrozole 54. Sertraline 13. Clozapine 34. Loratadine 55. Simvastatin 14. Clarithromycin 35. Megestrol 56. Sulpiride 15. Cyprofloxacin 36. Meloxicam 57. Tamoxifen 16. Diazepam 37. Mianserin 58. Tamsulosin 17. Domperidone 38. Midazolam 59. Triamterene 18. Naftidrofuryl 39. Miconazole 60. Troxerutin 19. Etilefrine 40. Moclobemide 61. Verapamil 20. Fenofibric 41. Nabumeton 62. Zaleplon 21. Finasteride 42. Nefopam 63. Zolpidem 40

LABORATORIUM BIODOSTĘPNOŚCI LEKÓW ZAKŁADU FARMAKOLOGII Tabela 2. Opracowane metody analityczne Nazwa metody Oznaczanie stężenia nabumetonu w osoczu. Oznaczanie stężenia czterech nowych analogów genisteiny o potencjalnym działaniu leczniczym w materiale biologicznym (osocze i hodowle komórkowe). Oznaczanie stężenia metabolitu klopidogrelu (SR26334) w osoczu krwi ludzkiej. Oznaczanie stężenia midazolamu i α-hydroksymetabolitu w osoczu krwi ludzkiej. Oznaczanie stężenia tamsulozyny w osoczu. Krótka charakterystyka Zastosowano wysokosprawną chromatografię cieczową z detekcją fluorymetryczną i ekstrakcją ciecz-ciecz. Metodę wykorzystano w badaniach farmakokinetycznych u ludzi, a uzyskana czułość i precyzja metody umożliwiła wyznaczenie po raz pierwszy całkowitego profilu stężenia nabumetonu w osoczu krwi. Metody obejmują przygotowanie próbek do analizy HPLC z wykorzystaniem techniki ekstrakcji ciecz-ciecz oraz dobranie warunków chromatograficznego rozdziału składników próbek na kolumnach pracujących w systemie faz odwróconych. Opracowane metody wykorzystano do oznaczenia stężenia badanych związków w materiale biologicznym przygotowanym w trakcie prowadzenia badań nad aktywnością przeciwnowotworową tych substancji. Metoda obejmuje ekstrakcję ciecz-ciecz na fazie stałej (kolumienki ChemElut) oraz technikę LC-MS. Metoda została wykorzystana do oznaczania stężenia metabolitu klopidogrelu w osoczu zdrowych ochotników. Zastosowano technikę LC-MS/APCI oraz automatyczną ekstrakcję na kolumienkach SPE. Metoda została wykorzystana w badaniach równoważności biologicznej preparatu midazolam. Zastosowano technikę LC-MS i ekstrakcję ciecz-ciecz. Metoda została wykorzystana w porównawczych badaniach dostępności biologicznej preaparatów tamsulozyny. 41