Wielospecjalistyczny Szpital Miejski im. Józefa Strusia; Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Krystyna Zawilska Postępy w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej PSH, 25 marca 2011 r.
International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia (Provan D i wsp. Blood 2010; 115: 168-186) Nowa nazwa angielska: primary immune thrombocytopenia (ITP) Nowa nazwa polska: plamica pierwotna małopłytkowość immunologiczna (ITP).
Pierwotna małopłytkowość immunologiczna (ITP) - definicja Nabyte schorzenie immunologiczne, charakteryzujące się izolowaną małopłytkowością Definicja: ITP jest to choroba przebiegająca z obniżeniem liczby płytek we krwi obwodowej do wartości <100 10 9 /l, przy braku znanych czynników wywołujących małopłytkowość i/lub zaburzeń przebiegających z małopłytkowością K.Zawilska i wsp. Pol. Arch.Med. Wewn. 120 (2010) Suppl.
K. Zawilska, M.Podolak-Dawidziak,K. Chojnowski, J.Windyga, M. Łętowska, A. Mital, A. Klukowska Polskie zalecenia postępowania w pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, opracowane przez Grupę ds. Hemostazy Polskiego Towarzystwa Transfuzjologów i Hematologów Polskie Archiwum Medycyny Wewnętrznej VOL. 120 (2010) Suppl www.chorobykrwi.pl
Klasyfikacja ITP w zależności od czasu trwania choroby Nowo rozpoznana <3 miesiące Utrzymująca się (persistens) 3 12 miesięcy Przewlekła 12miesięcy K.Zawilska i wsp. Pol. Arch.Med Wewn. 120 (2010) Suppl.
Naturalny przebieg immunologicznej plamicy małopłytkowej u dorosłych Zmienny i nieprzewidywalny Samoistne remisje ~10%; częściej u chorych z chorobą o łagodniejszym przebiegu 1 85% pacjentów utrzymuje liczbę płytek >30 x 10 9 /L bez leczenia 2 Ryzyko śmierci 1,3 w stosunku do ogólnej populacji, W grupie chorych z liczbą płytek utrzymującą się stale <30 x 10 9 /L ryzyko śmierci oceniane po 2 latach od rozpoznania wzrasta do 4,2 2 1. Stasi i wsp. Am J Med 1995;98:436 442 2. Portielje i wsp. Blood 2001;97:2549 2554
Powikłania krwotoczne 5-letnie ryzyko krwawień (%) Ryzyko powikłań krwotocznych u dorosłych chorych na immunologiczną plamicę małopłytkową Korelacja pomiędzy liczbą płytek a nasileniem powikłań krwotocznych Wiek jest niezależnym czynnikiem ryzyka ciężkich/śmiertelnych krwawień 4 3 0 = bez krwawień 1 =minimalne krwawienia po urazach 2 = samoistne, niewielkie krwawienia 3 =samoistne, nasilone krwawienia 4 = krwawienia zagrażające życiu 100 90 80 70 60 Zgon z powodu krwawienia Ciężkie krwawienie 2 1 50 40 30 20 10 0 10 20 40 50 60 80 100 Liczba płytek x 10 3 /µl 120 140 0 <40 n=571 40 60 n=240 Grupy wiekowe (lata) >60 n=183 Lacey & Penner. Semin Thromb Hemost 1977;3:160 174 Cohen YC i wsp.. Arch Intern Med 2000;160:1630 1638
Diagnostyka ITP- badania podstawowe Izolowana małopłytkowość (liczba płytek krwi < 100 G/l), zwiększona objętość płytek (MPV), płytki olbrzymie Wykluczenie małopłytkowości rzekomej (niepełne przeciwciała EDTA-zależne) Badanie w kierunki HIV i HCV Test w kierunku obecności Helicobacter pylori K.Zawilska i wsp. Pol. Arch.Med Wewn. 120 (2010) Suppl
ITP - wskazania do badania szpiku kostnego U osób 60 r. ż. (wykluczenie zespołów mielodysplastycznych) Przed splenektomią W nawrocie choroby po splenektomii Przy współistnieniu objawów ogólnych lub pojawieniu się nieprawidłowości w innych liniach komórkowych
ITP - testy o potencjalnej przydatności diagnostycznej Badanie przeciwciał przeciwpłytkowych nie jest zalecane do rutynowej diagnostyki - nie są swoiste dla ITP oraz nie wykrywa się ich u około 40 % chorych na ITP Przeciwciała antyfosfolipidowe - u około 40 % chorych z ITP. Rutynowe oznaczanie tych przeciwciał bez obecności objawów zespołu antyfosfolipidowego nie ma uzasadnienia Oznaczanie TSH i przeciwciała przeciw tyreoglobulinie może być użyteczne (nadczynności tarczycy u około 8-14%)
Trombopoetyna Endogenna cytokina o m.cząst. 64 000 daltonów 1,2 Główny fizjologiczny regulator wytwarzania płytek krwi 1,2 Stymuluje proliferację/dojrzewanie megakariocytów z progenitorowych komórek szpiku 2-4 Wytwarzana niemal wyłącznie w wątrobie 3,5 konstytutywnie, tzn., niezależnie od stężenia we krwi krążącej 3 Stężenie regulowane poprzez receptory c-mpl znajdujące się na powierzchni komórek macierzystych, progenitorowych, megakariocytów i płytek krwi 1. Vadhan-Raj S,i wsp. Curr Hematol Rep. 2005;4:137-144. 2. Kuter DJ, i wsp. Blood. 2002;100:3457-3469. 3. Wolber E-M, i wsp. News Physiol Sci. 2002;17:6-10. 4. Kaushansky K. N Engl J Med. 1998;339:746-754. 5. Peck-Radosavljevic M. Can J Gastroenterol. 2000;14(suppl D):60D-66D.
Rola trombopoetyny w płytkotworzeniu
Trombopoetyna mechanizm działania Trombopoetyna Receptor dla TPO Receptor nieaktywny Receptor aktywny Błona komórkowa P SHC P GRB2 SOS RAS/RAF Cytoplazma STAT P P JAK MAPKK p42/44 Przewodzenie sygnału Kaushansky K. N Engl J Med. 2006;354:2034-45. Zwiększone wytwarzanie płytek
Pierwotna małopłytkowość immunologiczna (ITP): zwiększone niszczenie płytek i suboptymalne wytwarzanie płytek Autoprzeciwciała powodują zwiększone niszczenie płytek Wytwarzanie płytek nie jest maksymalne w ITP dlaczego? Autoprzeciwciała hamują wzrost megakariocytów in vitro i nasilają ich apoptozę, co powoduje upośledzenie trombopoezy Wytwarzanie płytek jest obniżone lub prawidłowe u ⅔ pacjentów Stężenie TPO nie jest zwiększone u 75% pacjentów z ITP z liczbą płytek<30x10 9 /L Cines DB & Blanchette VS. N Engl J Med 2002; 346: 995 1008 McMillan R i wsp. Blood 2004; 103: 1364 1369 Chang M i wsp. Blood 2003; 102: 887 895
Autoprzeciwciała przeciwpłytkowe stymulują apoptozę megakariocytów Ultrastruktura megakariocytów Prawidłowy megakariocyt Megakariocyt chorego na ITP Houwerzijl EJ i wsp. Blood 2004; 103: 500 506
Liczba płytek (x10 9 /L) Względny niedobór trombopoetyny w pierwotnej małopłytkowości immunologicznej (ITP) 400 Liczba płytek (x10 9 /L) Stężenie TPO (pg/ml) 1750 1500 300 200 100 1250 1000 750 500 250 Stężenie TPO (pg/ml) 0 Norma (n=96) Anemia aplastyczna (n=23) ITP (n=170) 0 Nichol JL. Stem Cells 1998;16 (suppl 2):165 175
Patogeneza pierwotnej małopłytkowości immunologicznej W ITP przeciwciała przeciwpłytkowe nasilają niszczenie płytek oraz są przyczyną nieadekwatnej trombopoezy Alternatywnym mechanizmem małopłytkowości może być liza płytek krwi pod wpływem cytotoksycznych limfocytów T ITP charakteryzuje się względnym niedoborem TPO Dawniej stosowane metody leczenia były ukierunkowane wyłącznie na zmniejszenie procesu nadmiernego niszczenia płytek
ITP cel i wskazania do rozpoczęcia leczenia Zabezpieczenie chorego przed niebezpiecznym krwawieniem poprzez uzyskanie hemostatycznie sprawnej liczby płytek krwi Zapewnienie pacjentowi normalnej jakości życia, oraz umożliwienia wykonywania pracy zawodowej i trybu życia zgodnego z jego preferencjami, bez narażenia na niebezpieczne krwawienia Wybór leczenia o jak najmniejszej toksyczności Postępowanie indywidualnie dostosowane do każdego pacjenta Leczenia wymagają zwykle chorzy z liczbą płytek <20-30 x 10 9 /l i/lub objawami skazy krwotocznej
ITP cel i wskazania do rozpoczęcia leczenia Zabezpieczenie chorego przed niebezpiecznym krwawieniem poprzez uzyskanie hemostatycznie sprawnej liczby płytek krwi Zapewnienie pacjentowi normalnej jakości życia, oraz umożliwienia wykonywania pracy zawodowej i trybu życia zgodnego z jego preferencjami, bez narażenia na niebezpieczne krwawienia Wybór leczenia o jak najmniejszej toksyczności Postępowanie indywidualnie dostosowane do każdego pacjenta Leczenia wymagają zwykle chorzy z liczbą płytek <20-30 x 10 9 /l i/lub objawami skazy krwotocznej
ITP lecznie II-ego wyboru (farmakologiczne) Leki immunosupresyjne: azatiopryna, cyklosporyna A, cyklofosfamid, rytuksymab (MabThera), winkrystyna, winblastyna, mykofenolan mofetilu. Stosowane także w razie przeciwwskazań do kortykoterapii lub splenektomii Danazol Leki stymulujące wytwarzanie płytek: agoniści receptora dla trombopoetyny
II generacja trombopoetyn Romiplostym (NPlate) (AMGEN) Eltrombopag (Revolade) (GSK) Nie wykazują strukturalnego podobieństwa do natywnej trombopoetyny Wiążą się i aktywują receptor dla trombopoetyny c-mpl znajdujący się na powierzchni komórek macierzystych, progenitorowych, megakariocytów i płytek krwi Zarejestrowane do leczenia ITP u dorosłych chorych po splenektomii, albo z przeciwwskazaniami do tego zabiegu
Eltrombopag 25 75 mg/dobę p.o. Eltrombopag doustny, nie-peptydowy agonista receptora dla trombopoetyny Oddziałuje na przezbłonową domenę ludzkiego receptora dla trombopoetyny i inicjuje kaskady sygnałowe podobne, lecz nie identyczne, do kaskad wyzwalanych przez endogenną trombopoetynę, indukując proliferację i różnicowanie megakariocytów z komórek progenitorowych w szpiku kostnym. Powoduje zależne od dawki zwiększenie liczby prawidłowych płytek krwi
Eltrombopag mechanizm działania Receptor dla TPO Eltrombopag Receptor nieaktywny Receptor aktywny Błona komórkowa P SHC P GRB2 SOS RAS/RAF Cytoplazma STAT P P JAK MAPKK p42/44 Przewodzenie sygnału Zwiększone wytwarzanie płytek Erickson-Miller C, et al. Blood. 2004;104:Abstract 2912; Luengo JI et al. Blood. 2004;104:Abstract 2912; Erhardt J et al. Haematologica/The Hematology Journal. 2006;91(suppl 1): Abstract 1024.
Badanie EXTEND - średnia liczba płytek krwi w czasie do 2 lat # patients 299 271 241 161 118 97 76 47 31 22 17 17 16 Tygodnie Średni czas leczenia 204 dni (2-861) Zaznaczono 25. i 75. percentyl Saleh MN i wsp. Blood 2009; 114: abstr. 682
Eltrombopag w ITP wnioski z badań klinicznych RAISE, REPEAT i EXTEND Leczenie przewlekłej ITP eltrombopagiem powoduje utrzymujący się wzrost liczby płytek krwi podczas leczenia trwającego do 2 lat u 82% chorych po splenektomii i 89% chorych z zachowaną śledzioną trwale zmniejsza częstość krwawień umożliwia redukcję lub zaprzestanie stosowania uzupełniającego leczenia zwiększającego liczbę płytek krwi Eltrombopag wykazuje podobną skuteczność (~80% odpowiedzi), niezależnie od istnienia oporności na inne metody leczenia ITP (kortykosteroidy, IVIg, surowica anty-d i rytuksymab) Eltrombopag wykazuje dobry profil tolerancji
Romiplostym Cząsteczka z dwiema domenami: domena wiążąca się z receptorem TPO przeciwciało przeciw fragmentowi Fc IgG, które przedłuża T ½ leku we krwi Nie wykazuje homologii z endogenną trombopoetyną
Pacjenci z pozytywną odpowiedzią (%) Romiplostym - pozytywna odpowiedź w badaniach III fazy Placebo Romiplostym 100 p<0.0001 p<0.0001 p<0.0001 80 79 88 83 60 40 20 14 7 0 0 Po splenektomii Bez splenektomii Cała grupa Pozytywna odpowiedź: 4 tygodni z liczbą płytek 50 x 10 9 /L w czasie leczenia, (wykluczeni na 8 tygodni chorzy, u których zastosowano leczenie ratunkowe Kuter i wsp. Lancet 2008; 371: 395 403
Średnia (SE) dawka (μg/kg) Średnia (SE) liczba płytek krwi (10 9 /l) Romiplostym vs leczenie standardowe w ITP - średnia liczba płytek krwi a dawka romiplostymu 250 200 150 100 Liczba płytek Romiplostym ST 50 0 Romiplostym n = ST n = Tydzień badania 1 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 153 150 148 148 141 132 137 135 132 135 126 127 130 122 72 68 62 59 57 54 53 54 51 51 49 51 46 38 5 Dawka romiplostymu 4 3 2 1 Tydzień badania 0 1 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Romiplostym n = 152 150 150 147 139 138 138 136 135 131 131 129 126 x Kuter DJ i wsp. N Engl J Med. 2010;363:1889 1899
Romiplostym w ITP 1 10 µg/kg s.c. 1 x/tydz. Powoduje znaczący wzrost liczby płytek krwi - u ~ 90% chorych bez splenektomii - u ~ 80% chorych po splenektomii Umożliwia ograniczenie stosowania procedur ratujących życie Umożliwia redukcję lub zaprzestanie stosowania innych leków zwiększających liczbę płytek krwi U większości chorych w długoterminowym badaniu uzyskany wzrost liczby płytek utrzymywał się
Agoniści receptora trombopoetyny - podsumowanie Wiążą się i aktywują receptory dla trombopoetyny (Mpl) Nie zawierają sekwencji homologicznych z trombopoetyną Stymulują wytwarzanie płytek Leki te są skuteczne także u chorych po splenektomii Większość działań ubocznych łagodna lub umiarkowana Częstość powikłań zakrzepowo-zatorowych i nowotworów podobna jak w grupie kontrolnej Ryzyko stosowania agonistów trombopoetyny to: - nawrót małopłytkowości po zakończeniu leczenia - możliwość wzrostu ilości retykuliny w szpiku Odległe działania uboczne są jeszcze nieznane
ITP lecznie II-ego wyboru (chirurgiczne - splenektomia) Wskazania: pierwotna oporna oporność na stosowane przez co najmniej 4-6 tyg. GKS, konieczność podawania >10 mg/d prednizonu w celu utrzymania bezpiecznej liczby płytek krwi (wskazania ustala się indywidualnie) W większości przypadków wykonanie splenektomii odracza się o 6 miesięcy (samoistne remisje nawet po upływie ponad ½ roku od chwili rozpoznania) Przy utrzymywaniu się objawowej, ciężkiej małopłytkowości (<10 x 10 9 /l) u chorego otrzymującego GKS w odpowiedniej dawce przez >2 tyg. uzasadniona splenektomia przed upływem 6 miesięcy od rozpoznania
ITP lecznie II-ego wyboru (chirurgiczne - splenektomia) Przygotowanie do zabiegu 2-4 tyg. przed splenektomią albo do 2 tyg. po splenektomii szczepienie przeciw Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis i Haemophilus influenzae Sugerowana minimalna liczba płytek krwi przed zabiegiem 30-50 x 10 9 /l. Leczenie: GKS i/lub IVIG 1 g/kg/d przez 2 dni Jeśli w trakcie splenektomii zajdzie konieczność transfuzji płytek krwi - toczenie KKP po nałożeniu zacisku na tętnicę śledzionową Najczęstsze powikłania: zakażenia, zakrzepica żylna
ITP leczenie w stanach naglących Metyloprednizolon i.v. (SoluMedrol) 1 g/d przez 3 dni i/lub IVIG 1 g/kg/d przez 2 dni W stanach zagrażających życiu KKP lub rekombinowany czynnik VIIa i.v. (NovoSeven, użycie pozarejestracyjne) 90 µg/kg co 2 h aż do poprawy hemostazy lub uznania leczenia za nieskuteczne
ITP leczenie u kobiet w ciąży Płytki <10 x 10 9 /l - IVIG Płytki 10-30 x 10 9 /l początkowo prednizon p.o. 1 mg/kg/d, po wzroście liczby płytek >50 x 10 9 /l stopniowa redukcja do najmniejszej skutecznej dawki U ciężarnych opornych na prednizon i IVIG w leczeniu drugiego wyboru metylprednizolon i.v 30 mg/kg/d przez 3-7 dni, ewentualnie z IVIG lub azatiopryna, cyklosporyna A Splenektomię, jeśli konieczna, najbezpieczniej wykonać w II trymestrze
ITP leczenie u kobiet w ciąży (2) Zaleca się poród drogami natury(wskazana liczba płytek 50 x 10 9 /l), a cięcie cesarskie wyłącznie ze wskazań ginekologicznych Wymagana liczba płytek krwi do znieczulenia podpajęczynówkowego lub zewnątrzoponowego - 75 x 10 9 /l, w przypadku cięcia cesarskiego 50 x 10 9 /l
e.mail: k.zawilska@interia.pl