PRACE POGLĄDOWE Dent. Med. Probl. 2011, 48, 1, 74 79 ISSN 1644-387X Copyright by Wroclaw Medical University and Polish Dental Society Robert Gontek, Elżbieta Mierzwińska-Nastalska Zakażenia grzybicze u pacjentów po przeszczepieniu narządów i tkanek Fungal Infections in Organ and Tissue Transplantation Patients Katedra Protetyki Stomatologicznej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego Streszczenie Transplantacja narządów i tkanek jest często jedyną metodą leczenia w przypadku ciężkich, nieodwracalnych uszkodzeń narządów organizmu. Leczenie to jest związane ze stosowaniem immunosupresji zapobiegającej zjawisku odrzucenia przeszczepianej tkanki. Zmiany w układzie odpornościowym w czasie leczenia wpływają również na rozwój i przebieg zakażeń grzybiczych. W pracy przedstawiono mechanizmy odpowiedzialne za przyjęcie bądź odrzucenie przeszczepianych narządów, opierając się na układzie zgodności tkankowej MHC (major histocompability complex). Podstawą tego układu są antygeny HLA (human leukocyte antygen) kodowane przez geny znajdujące się w obrębie 6. i 15. chromosomu. Zasadniczą rolę w tym układzie odgrywają antygeny HLA klasy I i II biorące udział w reakcji odrzucania przeszczepionej tkanki lub narządu. Omówiono w zarysie rozwój i przebieg zakażeń grzybiczych u pacjentów poddanych zabiegowi transplantacji. Ostatnio obserwuje się znaczne zwiększenie częstości występowania zakażeń grzybiczych. Rozwój oraz przebieg tych zakażeń jest odmienny w przypadku pacjentów poddanych zabiegowi przeszczepienia narządów. Etiologia zakażeń grzybiczych w przypadku zabiegów transplantacyjnych także charakteryzuje się odrębnością i swoistością. Często zakażenia te stanowią poważne zagrożenie dla życia i w znacznym stopniu zagrażają przeszczepianym narządom i tkankom. Przedstawiono również podstawowe metody leczenia zakażeń grzybiczych, klasyczne, a także nowoczesne chemioterapeutyki stosowane w walce z oportunistycznymi zakażeniami grzybiczymi. Właściwe przygotowanie pacjentów do zabiegu transplantacji, profilaktyczne postępowanie przedzabiegowe, postępowanie następcze oraz właściwe i skuteczne leczenie przeciwgrzybicze odgrywają podstawową rolę w zapobieganiu i leczeniu niezwykle groźnych w takich przypadkach zakażeń grzybiczych (Dent. Med. Probl. 2011, 48, 1, 74 79). Słowa kluczowe: transplantacja narządów, układ zgodności tkankowej, zakażenia grzybicze. Abstract In the case of serious, irreversible injuries of body organs, tissue and organ transplantation is often the only method of treatment. This treatment is associated with the use of immunosuppression in order to prevent rejection of the transplanted tissue. Changes in the immunological system during treatment also influence the development and course of fungal infections. In this dissertation, the mechanisms responsible for survival or rejection of the transplanted organs based on the major histocompatibility complex (MHC) are presented. The basis of that complex is HLA antigens (human leukocyte antigens), which are coded by the genes with locus within the 6 and 15 chromosomes. The fundamental role in that complex is played by the class I and II HLA antigens, that participate in the reaction of grafted organ or tissue rejection. The development and course of fungal infections in patients who underwent transplantation has been outlined. Recently, considerably increased frequency of fungal infections has been observed. Both the development and the course of these infections are different in transplant patients. Also the fungal infection etiology in the case of transplantation surgery is characterized by its own identity and specificity. Such infections are very often life-threatening and pose a considerable risk for grafted organs and tissues. In the dissertation, the basic methods of fungal infection treatment have been presented: both classic and modern chemiotherapeutics used in dealing with opportunistic fungal infections. The proper preparation of patients for the transplantation surgery, both pre-surgery prophylactic and post-operative procedures, as well as proper and effective anti-fungal treatment are crucial in the prevention and treatment of fungal infections, which are especially dangerous in such cases (Dent. Med. Probl. 2011, 48, 1, 74 79). Key words: organ transplantation, major histocompatibility complex, fungal infections.
Zakażenia grzybicze u pacjentów po przeszczepieniu narządów i tkanek 75 Leczenie pacjentów polegające na przeszczepieniu organów lub tkanek jest często metodą z wyboru w przypadku chorób nieodwracalnie niszczących narządy. Procedura ta ma ograniczenia wynikające z konieczności bardzo skrupulatnego doboru dawcy i biorcy pod względem układu genów zgodności tkankowej HLA. Poszczególne etapy leczenia transplantacyjnego wpływają bezpośrednio na stan odporności organizmu, a co za tym idzie, na zakażenia grzybicze szczepami komensalnymi oraz florą patologiczną występującą w jamie ustnej. Leczenie pacjentów polegające na przeszczepieniu szpiku kostnego jest często postępowaniem z wyboru w przypadku chorób rozrostowych układu krwiotwórczego. Podstawową metodą stosowaną w transplantacji szpiku jest przeszczep allogeniczny oraz przeszczep autogeniczny. Przeszczepy allogeniczne są najczęściej stosowane w białaczkach szpikowych (72%), chłoniakach (12,6%) oraz niedoborach immunologicznych i aplazji szpiku (11,5%). Przeszczepy autogeniczne jako metoda leczenia są stosowane w przypadku chłoniaków nieziarniczych (31,3%), szpiczaku plazmocytowym (26,6%), nowotworach litych (17,7%), białaczkach (13,7%) i w ziarnicy złośliwej (9,8%) [1]. Procedury te są jednak stosowane stosunkowo rzadko ze względu na ograniczenia wynikające ze stałego deficytu dawców szpiku kostnego oraz konieczności bardzo skrupulatnego doboru dawcy i biorcy pod względem układu genów zgodności tkankowej HLA (human leukocyte antygenes). Wśród badaczy zajmujących się przeszczepianiem szpiku kostnego byli polscy naukowcy: Groer i Raszek [2], którzy w 1938 r. prowadzili na uniwersytecie we Lwowie próby przeszczepiania komórek krwiotwórczych do jam szpikowych. Dalsze badania udowodniły jednak skuteczność aplikacji komórek krwiotwórczych dożylnie. Obecnie oprócz klasycznej metody transplantacji komórek szpiku pobieranych metodą aspiracyjną w warunkach operacyjnych (BMT bone marrow transplantation) stosuje się coraz częściej transplantację komórek krwiotwórczych izolowanych z krwi obwodowej metodą leukaferezy (PBSC peripheral blood stem cells transplantation). W Polsce po raz pierwszy transplantacje szpiku z zastosowaniem współcześnie obowiązujących procedur wykonano w 1983 i 1984 r. W 2001 r. istniało 14 ośrodków przeszczepiania szpiku. Mimo stale zwiększającej się liczby wykonywanych w Polsce tego rodzaju zabiegów, wskaźnik liczby transplantacji w przeliczeniu na liczbę mieszkańców jest ok. 2-krotnie niższy niż dla krajów wysoko rozwiniętych [3]. Ograniczenia stosowania metody przeszczepiania szpiku kostnego wynikają głównie z konieczności skrupulatnego doboru dawcy szpiku pod względem głównego układu zgodności tkankowej MHC (major histocompability complex). Pojęcie MHC wprowadził w 1956 r. Snell [4], obserwując aglutynację obcych leukocytów w surowicy u osób po transfuzji krwi i surowice kobiet ciężarnych. Ze względu na ogromną liczbę alleli i niespotykany polimorfizm MHC jest najbardziej złożonym układem genetycznym z dotychczas poznanych. Zmienność ta jest konieczna do rozpoznawania niezwykle dużej liczby antygenów, z jakimi spotyka się organizm w czasie życia osobniczego. Prawdopodobieństwo znalezienia dwóch osób niespokrewnionych ze sobą o identycznych genach układu HLA jest bardzo małe. Zadaniem genów układu MHC jest produkcja swoistych białek obecnych na błonach komórkowych wszystkich komórek. Ich rola polega na prezentacji antygenów własnym limfocytom T, które mogą dany antygen rozpoznać jako obcy jedynie w przypadku związania go przez białka MHC. Rozpoznanie i prezentacja antygenu jest podstawową cechą układu odpornościowego. Każdy obcy antygen białkowy po wniknięciu do organizmu jest modyfikowany do peptydów przez komórki prezentujące antygen (APC antigen presenting cells). W zależności od długości łańcucha peptydy te są wiązane przez cząsteczkę HLA klasy I lub II i wraz z nią prezentowane komórkom biorącym udział w odpowiedzi immunologicznej [5]. Antygeny zgodności tkankowej HLA klasy I są kodowane przez geny z locus A, B i C ramienia krótkiego chromosomu 6 (z wyjątkiem łańcucha lekkiego glikoproteinowego ß-2mikroglobuliny, kodowanego w obrębię ramienia długiego chromosomu 15). Są to geny kodujące łańcuchy ciężkie cząsteczek HLA. W tym samym regionie znajdują się inne geny ulegające ekspresji (HLA-E, HLA-F i HLA-G), których produkty są określane jako cząsteczki nieklasyczne. W regionie tym są kodowane też geny HLA-H i HLA-J, zwane pseudogenami, znajdujące się blisko regionu loci A. Antygeny HLA klasy I znajdują się na powierzchni błon komórkowych większości komórek z wyjątkiem plemników, niektórych komórek nerwowych i trofoblastu, w niewielkiej liczbie na erytrocytach i powierzchni płytek krwi. Zadaniem cząsteczek antygenów HLA klasy I jest wiązanie peptydów składających się z 8 9 aminokwasów będących wynikiem trawienia białek endogennych w obrębie siateczki śródplazmatycznej przed ich transportem na powierzchnię komórki. Jest to podstawowy mechanizm walki organizmu z wirusami, których antygeny są wytwarzane wewnątrz komórek gospodarza. Obecność cząsteczek HLA klasy I we wszystkich komórkach jądrowych umożliwia uruchomienie odpornościowych reakcji przeciwwirusowych w dowolnym miejscu w organizmie [1, 5].
76 R. Gontek, E. Mierzwińska-Nastalska Antygeny HLA klasy II są kodowane na ramieniu krótkim, bliżej centromeru w regionie D chromosomu 6, w podregionach DQ, DR i DP. Występują one głównie na limfocytach B, aktywnych limfocytach T, komórkach dendrytycznych prezentujących antygen, komórkach nabłonkowych, makrofagach, komórkach Langerhansa i komórkach nabłonkowych grasicy. Konstytucyjnie cząsteczki HLA klasy II występują na komórkach śródbłonka naczyń serca i nerki. W warunkach zapalnych mogą pojawić się na wielu innych komórkach, takich jak: pobudzone limfocyty T, komórki nabłonka oskrzeli i jelit, fibroblasty, keratynocyty. Cząsteczki HLA klasy II wiążą peptydy o łańcuchu większym niż 12 aminokwasów, prezentując powstałą strukturę limfocytom T CD4+, indukując swoistą odpowiedź immunologiczną. W prezentacji obcych antygenów biorą głównie udział limfocyty B, makrofagi i komórki dendrytyczne, przy czym jedna komórka jest zdolna rozpoznawać wiele antygenów jednocześnie. Prezentacja antygenów w połączeniu z cząsteczkami HLA klasy II występuje również w reakcji odrzucania przeszczepu, gdzie liczba cząsteczek HLA klasy II w połączeniu z autoantygenami zwiększa się na powierzchni przeszczepionego narządu. Ograniczone do określonych typów komórek występowanie HLA klasy II jest związane z ich funkcją regulatorową podczas odpowiedzi immunologicznej i tym, że to one przede wszystkim prezentują antygeny limfocytom T pomocniczym [1, 5]. W ostatnich latach obserwuje się znaczne zwięk szenie częstości występowania zakażeń grzy biczych. Etiopatogeneza chorób wywołanych u człowieka przez grzyby jest związana z zaangażowaniem różnorodnych mechanizmów. Rozwój zakażenia może nastąpić w wyniku wtargnięcia mikroorganizmu do tkanek gospodarza (grzyby egzogenne) drogą wziewną, pokarmową, płciową oraz przez uszkodzoną powierzchnię skóry i błon śluzowych, jak również prowokowania reakcji alergicznych. Do drobnoustrojów wywołujących zakażenia egzogenne są zaliczane drożdżaki z rodzaju Cryptococcus, głównie C. neoformans, grzyby pleśniowe: Aspergillus spp., Fusarium spp., Alternaria spp. oraz dermatofity: Trichophyton spp., Microsporium spp [6]. Szczepy naturalnie bytujące w organizmie człowieka (grzyby endogenne), m.in. z rodzaju Candida kolonizują błonę śluzową jamy ustnej i przewodu pokarmowego, drożdżaki z rodzaju Malassezia natomiast skórę bogatą w gruczoły łojowe. W przypadkach zaburzenia homeostazy gospodarza może dochodzić do gwałtownego namnażania szczepów egzogennych lub endogennych, prowadzącego do rozwoju grzybicy miejscowej, a w przypadku nieskutecznego leczenia i znacznego osłabienia mechanizmów odpornościowych do zakażeń nawracających, a nawet uogólnionych [7, 8]. Klinicznie wyróżnia się grzybice powierzchowne, podskórne oraz układowe. Rozwojowi tych zakażeń sprzyja możliwość niezależnego funkcjonowania grzybów w środowisku dzięki wydzielanym enzymom peptydowym rozkładającym białka, hydrolazom rozkładającym wielocukry oraz enzymom lipolitycznym mającym zdolność magazynowania lipidów w komórkach grzybów. Zakażenia grzybicze rozwijają się głównie u pacjentów ze znacznie upośledzoną czynnością układu odpornościowego, w przebiegu chorób nowotworowych, białaczek, AIDS, a także chorób metabolicznych, takich jak cukrzyca lub endokrynopatie. Duże znaczenie w powstawaniu tych zakażeń mają zabiegi chirurgiczne, między innymi transplantacja narządów, implantacja syntetycznych protez, operacje kardiochirurgiczne, jak również chemio- i radioterapia. Nie bez znaczenia pozostają inwazyjne zabiegi diagnostyczne i terapeutyczne, takie jak dializy i żywienie pozaustrojowe, a także prowadzenie leczenia immunosupresyjnego oraz przewlekłej, często nieracjonalnej antybiotykoterapii. Nadużywanie antybiotyków, w szczególności o szerokim spektrum działania, wpływa na zaburzenie równowagi biologicznej wśród mikroorganizmów na korzyść grzybów oraz jest przyczyną efektu immunosupresyjnego, polegającego na hamowaniu aktywności komórek fagocytujących i aktywności limfocytów. Leczenie immunosupresyjne i antybiotykoterapia również mają duży wpływ na powstawanie szczepów opornych i udział poszczególnych gatunków grzybów w patogenezie zakażeń. Pierwotne lub wtórne osłabienie układu odpornościowego często objawia się oporną w leczeniu kandydozą skórno-śluzówkową, doprowadzając niekiedy do groźnych dla życia uogólnionych zakażeń grzybiczych. Liczba oraz intensywność tych infekcji u pacjentów z upośledzoną zdolnością do odpowiedzi immunologicznej w ostatnim czasie wyraźnie zwiększyła się, co znajduje odzwierciedlenie w doniesieniach klinicznych [9 14]. Najczęstszym czynnikiem etiologicznym zakażeń grzybiczych są grzyby oportunistyczne z rodzaju Candida i Aspergillus. Grzyby drożdżopodobne z rodzaju Candida stanowią najczęstsze endogenne źródło zakażeń dla chorych z upośledzeniem układu odpornościowego. Nawet niewielkie zaburzenia odporności miejscowej lub ogólnej mogą sprzyjać powstawaniu grzybic powierzchownych skóry, błon śluzowych i układu oddechowego. U chorych leczonych immunosupresyjnie zakażenia grzybicze często przybierają formę ciężkich zakażeń układowych szerzących
Zakażenia grzybicze u pacjentów po przeszczepieniu narządów i tkanek 77 się drogą naczyń krwionośnych z tworzeniem się przerzutowych ognisk infekcji, powodując w konsekwencji rozległe zakażenia narządów i tkanek. Jama ustna jako normalne miejsce bytowania różnego rodzaju drobnoustrojów charakteryzuje się również występowaniem grzybów drożdżopodobnych. Dominującym gatunkiem jest Candida albicans, występują też rzadziej spotykane gatunki grzybów, takie jak: Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Candida stellatoidea oraz Torulopsis glabrata [15 18]. W badaniu mikroskopowym śliny u około 40% zdrowej populacji można zaobserwować obecność różnych form grzybów drożdżopodobnych. Koncentracja komórek grzybiczych wynosi średnio ok. 800 w przeliczeniu na ml śliny. U pacjentów ze stwierdzoną różnego rodzaju kandydozą jamy ustnej liczba obserwowanych form grzybów drożdżopodobnych znacząco zwiększa się, przekraczając w niektórych stanach chorobowych 20 000 komórek na ml śliny [19]. Pierwszą klasyfikację postaci klinicznych stomatopatii protetycznych podał w 1962 r. Newton, dzieląc je na trzy stadia w zależności od obrazu morfologicznego zmian grzybiczych na błonie śluzowej jamy ustnej [20]. Klasyfikacja ta została rozszerzona przez Spiechowicza o stadium 0 opisujące subiektywne dolegliwości kliniczne bez zmian morfologicznych [21]. Inne klasyfikacje stanowiące rozwinięcie prac Newtona zostały zaproponowane w 1970 r. przez Budtz-Jörgensena i Bertrama [22] oraz Bergendala i Isacssona w 1983 r. [23]. Kliniczne kryteria diagnostyczne podał po raz pierwszy Lehner w 1967 r. [24], a następnie rozwinął Holmstrup i Besserman w 1983 r. [25]. W etiopatogenezie wczesnych zakażeń grzybiczych u chorych leczonych za pomoca transplantacji narządów główną rolę odgrywają grzyby z rodzaju Candida i Aspergillus, rzadziej Pneumocystis carini i różne gatunki Cryptococcus. Candida i Aspergillus powodują najczęściej nadkażenia grzybicze powikłanych zakażeń bakteryjnych w 1. i 2. miesiącu po przeszczepieniu narządu. O ile rozpoznanie zakażeń bakteryjnych bywa stosunkowo proste, o tyle rozpoznanie powikłań w postaci nadkażeń grzybiczych często jest utrudnione, ponieważ nawet w inwazyjnych postaciach choroby wyniki posiewu mogą być ujemne. Dlatego konieczne jest w takich przypadkach rozszerzenie diagnostyki o badania serologiczne zmierzające do wykrycia antygenów i przeciwciał, jak również oznaczenie DNA w badaniu PCR (Polimerase Chain Reaction). Pierwotne zakażenie grzybicze stosunkowo rzadko występuje w odległym czasie po zabiegu przeszczepienia narządu. U chorych otrzymujących leczenie immunosupresyjne choroba może mieć przebieg przewlekły z okresami remisji i zaostrzeń. Zakażenia pojawiające się już w 1. miesiącu po przeszczepie mają charakter mieszany z udziałem bakterii i przyjmują postać zakażeń wewnątrzbrzusznych, zapalenia płuc i posocznicy. Częstość występowania tych infekcji jest uzależniona od rodzaju przeszczepionego narządu i waha się między 20 40% w przypadku przeszczepienia wątroby ze śmiertelnością dochodzącą do 70% [26]. W przypadku przeszczepu trzustki zakażenie grzybami z rodzaju Candida sięga ponad 35% przypadków [26]. Powikłane zakażenia bakteryjne występujące w okresie późniejszym, po ok. 2 miesiącach po przeszczepie, są wywoływane często przez grzyby z rodzaju Aspergillus. Najczęściej jest to postać płucna po przeszczepieniu serca, gdzie w przypadku ognisk przerzutowych do mózgu śmiertelność jest bardzo duża, dochodzi nawet do 100%. W przypadku przeszczepienia nerki i trzustki infekcje, głównie w postaci brzusznej, występują rzadziej ok. 14% przypadków [27], u biorców wątroby wielkość ta kształtuje się na poziomie poniżej 5% [28]. Późne zakażenia grzybicze, niezwiązane bezpośrednio z zabiegiem chirurgicznym, ale w istotny sposób zależne od stosowanej w późniejszym okresie immunosupresji, to zakażenia wywołane przez Pneumocystis carini i Cryptococcus neoformans. Pneumocystis carini w przypadku pacjentów poddawanych immunosupresji powoduje powstanie zapalenia płuc w około 5 10% przypadków [29] i zależy bezpośrednio od występowania naturalnych ognisk zakażenia w różnych obszarach. Po zabiegu przeszczepienia pierwotnie latentne zakażenia na skutek immunosupresji rozwijają się w postacie inwazyjne zapalenia płuc. Zakażenie Pneumocystis carini jest zaliczane do typowych, późnych zakażeń rozwijających się po upływie 2 miesięcy od przeszczepienia. Zakażenie tym patogenem przed upływem 2 miesięcy od przeszczepienia występuje u pacjentów przygotowywanych do zabiegu przeszczepienia szpiku kostnego poddawanych wstępnej wysoko dawkowej chemioterapii i steroidoterapii. Obserwacje kliniczne 620 biorców serca wykonane w Uniwersytecie Stanforda wykazały wystąpienie zapalenia płuc spowodowane przez Pneumocystis carini w 7% przypadków, z czego najwcześniejsze zachorowanie wystąpiło po 59 dniach od przeszczepienia, a najpóźniej obserwowane zachorowanie po 7 latach [30]. Częstość występowania zakażeń grzybiczych w obrębie jamy ustnej u pacjentów po przeszczepie serca bardzo zależy od jednoczesnego podawania leków immunosupresyjnych oraz intensywnej kortykosteroidoterapii. O ile częstość infekcji grzybiczej jamy ustnej w przypadku stosowania tylko leków immunosupresyjnych u tych chorych oscyluje w granicach 27%, o tyle wdrożenie równolegle leczenia dużymi dawkami
78 R. Gontek, E. Mierzwińska-Nastalska steroidów powoduje zwiększone występowania zakażeń grzybiczych jamy ustnej sięgający 100% badanych [31]. W przypadku tak nasilonej częstości kandydozy jamy ustnej znacznie zwiększa się również ryzyko rozwoju zagrażających życiu pacjentów grzybic wewnątrznarządowych [32 35]. Odlegle zakażenia grzybicze zwykle są związane z zakażeniem Cryptococcus neoformans i objawiają się w postaci zapalenia opon mózgowo- -rdzeniowych z ogniskami zmian w mózgu oraz w postaci zapalenia płuc, z czego w około 40% postać mózgowa współistnieje z postacią płucną. Początki choroby przebiegają w sposób mało charakterystyczny, podostry, z bólami głowy, zaburzeniami świadomości i niewielką gorączką. Rozstrzygające jest badanie płynu mózgowo- -rdzeniowego wykonywane nawet wówczas, gdy nie zaobserwowano objawów oponowych. Postacie uogólnione kryptokokozy z ogniskami przerzutowymi w tkankach miękkich i innych narządach występują stosunkowo rzadko. Oprócz częstych oportunistycznych zakażeń spowodowanych przez dobrze poznane organizmy, takie jak Candida albicans lub Aspergillus fumigatus, zwiększa sie liczba grzybic wywołanych przez patogeny niejednokrotnie lekooporne oraz szczepy wcześniej rzadko będące czynnikiem etiologicznym zakażeń, m.in. C. glabrata, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. krusei, C. inconspicua, C. ketir, Trichosporon spp., Geotrichum candidum i Geotrichum capitatum. Leczenie zakażeń grzybiczych polega na wyborze leku podyktowanym aktywnością i skutecznością kliniczną, toksycznością, jak również często w praktyce jego kosztem. Lekiem z wyboru w przypadku Candida albicans jest flukonazol. Jest on jednak nieskuteczny w przypadku zakażenia Candida krusei i Candida glabrata, nie działa również na Aspergillus sp. W przebiegu ostrego zakażenia u pacjentów poddanych immunosupresji skuteczność tego leku może być ograniczona. Intrakonazol wykazuje większą skuteczność wobec szczepów opornych na flukonazol, jest aktywny wobec Aspergillus. Lekiem najbardziej skutecznym wobec Candida, Aspergillus oraz innych rzadko izolowanych gatunków grzybów jest amfoterycyna B. Lek ten występuje w 4 postaciach: postaci konwencjonalnej z kwasem dezoksycholowym (Fungizone ), zawiesinie koloidalnej (Amphocil ), zawiesinie w lipidach (Abelcet ) i postaci liposomalnej (AmBisome ). Ograniczeniem w stosowaniu amfoterycyny B jest jej duża toksyczność. Najczęściej toksyczne działanie tego leku objawia się wysoką gorączką z dreszczami. Konieczne jest wtedy zastosowanie steroidu przed każdym podaniem lub odstawienie amfoterycyny B. Inne działania niepożądane leku to: opisywane przypadki neurotoksyczności z niewydolnością nerek, z koniecznością w niektórych przypadkach dializowania chorych, hepatotoksyczność, neurotoksyczność, kardiotoksyczność z występującymi zaburzeniami rytmu oraz zaburzenia elektrolitowe. Najbardziej toksyczne działanie wykazuje konwencjonalna postać leku Fungizon. Najmniej toksyczna jest postać liposomalna AmBisome, lecz koszt tego leku jest kilkunastokrotnie większy niż postaci konwencjonalnej. Z innych leków przeciwgrzybiczych stosuje się flucytozynę działającą na Candida i Aspergillus, lecz skuteczność tego leku jest ograniczona działaniem supresyjnym na szpik kostny. Nie powinien być również stosowany u pacjentów poddanych leczeniu immunosupresyjnemu. Nowym lekiem wykazującym dużą skuteczność i małą toksyczność jest kaspofungina, co może w przyszłości skutkować zastąpieniem amfoterycyny B [36]. Zakażenia grzybicze często biorące swój początek w obrębie jamy ustnej stanowią nadal duży problem kliniczny w przypadku przeszczepianego narządu lub tkanki, ale są też realnym i poważnym zagrożeniem życia w grupie pacjentów z wtórnie zachwianą odpowiedzią immunologiczną organiz mu na antygeny grzybicze z powodu stosowanego leczenia immunosupresyjnego. Właściwe postępowanie przygotowawcze, profilaktyka przedzabiegowa, a także postępowanie następcze mają podstawowe znaczenie w zapobieganiu i leczeniu niezwykle groźnych w takich przypadkach zakażeń grzybiczych. Piśmiennictwo [1] Rowiński W., Wałaszewski J., Pączek L.: Transplantologia kliniczna. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2004. [2] Raszek J., Groer F.: Ann. Pediatr. Basel 1949, 173, 90 102. [3] Hołowiecki J.: Współczesne wskazania do transplantacji szpiku. 2001, 5, 201 209. [4] Snell G.D.: Histocompability genes of the mouse. I. Demonstration of weak histocompatibility differences by immuninization and controlled tumor dosage. J. Natl. Cancer Inst. 1958, 20, 787 824. [5] Gołąb J., Jakóbisiak M., Lasek W., Stokłosa T.: Immunologia. Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa 2010. [6] Podsiadło B.: Morfologia i systematyka grzybów oraz ich udział w zakażeniach u ludzi. Terapia 1998, 10, 18 22. [7] Groll A.H.: Invasive opportunistic mycoses: clinical trials review, 2007 2008. Curr. Infect. Dis. Rep. 2008, 10, 451 453.
Zakażenia grzybicze u pacjentów po przeszczepieniu narządów i tkanek 79 [8] Budtz-Jorgensen E., Mojon P., Rentsch A., Deslauriers N.: Effects of an oral health program on the occurrence of oral candidosis in a long-term care facility. Commun. Dent. Oral Epidemiol. 2000, 28, 141 149. [9] Budtz-Jórgensen E., Mojon P., Banon-Clement J.M., Baehni P.: Oral candidosis in long-term hospital care: comparison of edentulous and dentate subjects. Oral Dis. 1996, 2, 285 290. [10] Hedderwick S., Kauffman C.A.: Opportunistic fungal infection: Superficial and systemic candidiasis. Geriatrics 1997, 52, 50 59. [11] Slavin M.A., Heath C.H., Thursky K.A., Morrissey C.O., Szer J., Ling L.M., Milliken S.T., Grigg A.P.: Antifungal prophylaxis in adult stem cells transplantation and haematological malignancy. Intern. Med. J. 2008, 38, 468 476. [12] Webb B.C., Thomas C.J., Willcox M.D., Harty D.W., Knox K.W.: Candida-associated denture stomatitis. Aetiology and management: a review. Part 1. Factors influencing distribution of Candida species in the oral cavity. Aust. Dent. J. 1998, 43, 45 50. [13] Webb B.C., Thomas C.J., Willcox M.D., Harty D.W., Knox K.W.: Candida-associated denture stomatitis. Aetiology and management: a review. Part 2. Oral diseases caused by Candida species. Aust. Dent. J. 1998, 43,160 166. [14] Webb B.C., Thomas C.J., Willcox M.D., Harty D.W., Knox K.W.: Candida-associated denture stomatitis. Aetiology and management: a review. Part 3. Treatment of oral candidosis. Aust. Dent. J. 1998, 43, 244 249. [15] Callacombe S., Samaranyake L.P., MacFarlane T.W.: Oral candidiasis. Guildford: Butterworth 1990, 104, 23. [16] Budtz-Jórgensen E.: Etiology, pathogenesis, therapy, and prophylaxis of oral yeast infections. Acta Odontol. Scand. 1990, 48, 61 69. [17] Zegarelli D.J.: Fungal infections of the oral cavity. Otolaryngol. Clin. North Am. 1993, 26, 1069 1089. [18] Stenderup A.: Oral mycology. Acta Odont. Scand. 1990, 48, 3 10. [19] Callacombe S.J.: Immunologie aspects of oral candidiasis. Oral Surgery Oral Med. Oral Pathol. 1994, 78, 2 14. [20] Newton A.V.: Denture sore mouth: a possible aetiology. Br. Dent. J. 1962 112, 357 360. [21] Spiechowicz E.: Protetyka stomatologiczna. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2008. [22] Budtz-Jórgensen E., Bertram U.: Denture stomatitis. The etiology in relation to trauma and infection. Acta Odont. Scand. 1970, 28, 61 69. [23] Bergendal T., Jsacsson G.A.: A combined clinical mycological and histological study of denture stomatitis. Acta Odontol. Scand. 1983, 41, 33 44. [24] Lehner T.: Oral candidosis. Dent. Pract. 1967, 91, 209 216. [25] Holmstrup P., Besserman M.: Clinical, therapeutic and pathogenic aspects of chronic oral multifocal candidiasis. Oral Surg. 1983, 56, 388 395. [26] Dumer J.S., Ho M.: Infections in solid organ transplant recipients. Princ. Pract. Inf. Dis. Churchill, Livingstone, NY 2000, 3148 3148. [27] Czerwiński J.: Powikłania septyczne po jednoczasowym przeszczepieniu trzustki i nerki. Pol. Przeg. Chir. 1996, 68, 139. [28] Castaldo P., Stratta R., Wood P.: Clinical spectrum of fungal infection complicating liver transplantation. Arch. Surg. 1991, 126, 149 155. [29] Fishman J.A.: Prevention of infection caused by Pneumocystis carini in transplant recipients. CID 2001, 33, 1397 1402. [30] Montoya Y.G.: Infectious complications among 620 consecutive heart transplant patients at Stanford University Medical Center. CID 2001, 629. [31] Wasser M.: Infectious complication in 100 consecutive heart transplant recipients. Eur. J. Clin. Microb. Infect. Dis. 1994, 13, 12. [32] Girard B. Jr, Landry R.G, Giasson L.: Denture stomatitis: etiology and clinical considerations. J. Can. Dent. Assoc. 1996, 62, 808 812. [33] Lacopino A.M., Wathen W.F.: Oral candidal infection and denture stomatitis: a comprehensive review. J. Am. Dent. Assoc. 1992, 123, 46 51. [34] Staber P., Langner S., Dornbusch H.J., Neumeister P.: Antifungal management in cancer patients. Wien Med. Wochenschr. 2007, 157, 503 510. [35] Pindycka-Piaszczyńska M., Gębska E., Wojarski J., Bendkowski W., Zembala M.: Oral candidiasis in heart transplant recipiens. Pol. J. Immunol. 1995, 20, 109 115. [36] Hryniewicz W., Mẻszảros J.: Antybiotyki w profilaktyce i leczeniu zakażeń. Wyd. Lek. PZWL, Warszawa 2001, 378 417. Adres do korespondencji: Robert Gontek Katedra Protetyki Stomatologicznej WUM ul. Nowogrodzka 59 paw. Xla 02-005 Warszawa tel.: 22 502 18 86 faks: 22 502 21 45 e-mail: katedraprotetyki@wum.edu.pl Praca wpłynęła do Redakcji: 13.12.2010 r. Po recenzji: 28.12.2010 r. Zaakceptowano do druku: 28.03.2011 r. Received: 13.12.2010 Revised: 28.12.2010 Accepted: 28.03.2011