Review PAPERS Non-celiac gluten sensitivity Nadwrażliwość na gluten niezwiązana z celiakią Katarzyna Górowska-Kowolik, Jarosław Kwiecień Keywords: gluten sensitivity, nonceliac gluten sensitivity, gluten free diet Słowa kluczowe: nadwrażliwość na gluten, nadwrażliwość na gluten niezwiązana z celiakią, dieta bezglutenowa Department of Pediatrics Medical University of Silesia, Zabrze Katarzyna Górowska-Kowolik, MD (in Residency Program) Jarosław Kwiecień, MD, PhD Assistant Professor CORRESPONDENCE ADDRESS: Lek. Katarzyna Górowska-Kowolik Klinika Pediatrii ŚUM ul. 3 Maja 13-15 41-800 Zabrze k.gkowolik@gmail.com RECEIVED: 24.03.2014 ACCEPTED: 07.04.2014 Abstract: Celiac disease is a well known condition, connected with genetically mediated inflammatory reaction of small intestine to gluten containing diet. However, some individuals with negative serological and histological markers of celiac disease may feel the improvement after exclusion gluten from daily diet. The aim of the article is to present the subject of non-celiac gluten sensitivity as an individual problem as well as the component of other illness. Cases with possible involvement of gluten sensitivity, in which gluten restriction should be considered, have been described. Not only benefits but also possible negative consequences of introducing gluten free diet have been presented. Streszczenie: Nadwrażliwość na gluten związana z celiakią (celiac disease CD) jest powszechnie znanym problemem, związanym z genetycznie uwarunkowaną reakcją zapalną jelita cienkiego na ten składnik pokarmowy. Istnieje jednak grupa pacjentów odczuwających poprawę po wprowadzeniu diety bezglutenowej, którzy nie spełniają kryteriów diagnostycznych dla rozpoznania choroby trzewnej. Celem pracy jest przybliżenie problemu nadwrażliwości na gluten niezwiązanej z celiakią (non-celiac gluten sensitivity NCGS) jako izolowanej jednostki chorobowej z grupy zaburzeń tolerancji glutenu, a także jej możliwego współwystępowania z innymi schorzeniami. Zwrócono uwagę zarówno na korzyści wynikające z zastosowania diety bezglutenowej w wybranych sytuacjach klinicznych, jak i potencjalne, negatywne konsekwencje jej bezpodstawnego stosowania. Wstęp Pieczywo oraz inne produkty mączne stanowią jeden z podstawowych składników naszej codziennej diety i zarazem główne źródło glutenu. Szacowane spożycie pieczywa w Polsce to ok. 70 kg/osobę/rok, a produktów zbożowych ponad 156 kg/osobę/rok, co plasuje nas w czołówce krajów europejskich 1. Jednocześnie, w czasach pogoni za idealnym ciałem, młodym wyglądem i szczupłą sylwetką, w mediach pojawiają się doniesienia o kolejnych cudownych dietach, często polegających na eliminacji z jadłospisu określonego składnika pokarmowego. Wśród nich dużą popularnością w ostatnim czasie cieszy się dieta bezglutenowa (gluten free diet GFD), do której stosowania przyznaje się wiele gwiazd popkultury (Madonna, Anne Hathaway, Gwyneth Paltrow, Kayah, Miley Cyrus, Patrycja Kazadi) oraz sportu (Novak Djoković). Z medycznego punktu widzenia najczęstszą przyczyną eliminacji glutenu pozostają celiakia i alergia pokarmowa na zboża. Rośnie jednak grupa (Probl Med Rodz 2014;1-2(45-46):71 76) osób, u których przestrzeganie zasad takiej diety wiąże się z szybką i znaczącą poprawą w zakresie wielu dolegliwości, zarówno gastrycznych (m.in. bóle brzucha, biegunka, wymioty), jak i ogólnoustrojowych (przewlekłe zmęczenie, bóle głowy, depresja), a u których ujemne pozostają specyficzne dla choroby trzewnej markery serologiczne, brak jest zmian histopatologicznych jelita cienkiego (lub są one niewielkie), a także swoistych przeciwciał przeciw antygenom zbóż 2. Powstaje więc pytanie, czy taka sytuacja wiąże się z występowaniem u tych osób pewnego rodzaju nadwrażliwości na gluten, czy pozostaje jedynie efektem placebo. Definicja Według klasyfikacji, opartej na patogenezie zaburzeń związanych ze spożywaniem glutenu, zostały one podzielone na trzy główne grupy: 1) autoimmunologiczne celiakia, ataksja związana z glutenem, opryszczkowate zapalenie skóry, PROBLEMY MEDYCYNY RODZINNEJ, October 2014, VOL. XVI, No. 1-2 71
2) alergiczne alergia na zboża, 3) nadwrażliwość na gluten niezwiązana z celiakią (NCGS) o nieustalonej jednoznacznie przyczynie, prawdopodobnie z udziałem mechanizmów nieswoistej odpowiedzi immunologicznej 3. Podczas gdy większość tych schorzeń jest powszechnie znana, NCGS pozostaje jednostką niejasną i budzącą wątpliwości nie tylko natury diagnostycznej, ale i co do faktu swojego istnienia. NCGS jest określana jako stan związany z odczuwaniem objawów w odpowiedzi na spożywanie pokarmów zawierających pszenicę, żyto lub jęczmień i ich ustąpienie po wyeliminowaniu tych produktów z diety, u osób, u których wykluczono CD oraz alergię pokarmową na zboża 3,4. Częstość występowania schorzenia nie jest dokładnie określona i waha się w granicach ok. 3 6% populacji ogólnej 5. Obraz kliniczny Na obraz kliniczny NCGS składają się dwie kategorie objawów: związane z przewodem pokarmowym, w większości podobne do tych występujących w zespole jelita drażliwego, pozajelitowe, głównie o charakterze neuropsychiatrycznym. Dolegliwości te charakteryzują się wczesnym początkiem po ekspozycji na gluten, szybką poprawą po wyeliminowaniu go z diety i prawie natychmiastowym nawrotem choroby po ponownej ekspozycji 2. Najczęściej obserwowane wśród pacjentów z NCGS objawy przedstawia Tabela I. Etiologia Pomimo naturalnie narzucającego się podobieństwa między NCGS a CD, patogeneza obu schorzeń wydaje się różna. Porównując, przy użyciu testu z laktulozą i mannitolem, przepuszczalność ściany jelit u osób z NCGS, dowiedziono, iż w schorzeniu tym nie ulega ona zwiększeniu, co jest charakterystyczne dla celiakii, a nawet jest ona znacząco mniejsza w porównaniu z grupą kontrolną. Pośrednio taki stan rzeczy potwierdza także zwiększona, u osób z NCGS, ekspresja klaudyny 4, odpowiedzialnej za szczelność połączeń międzykomórkowych w błonach komórkowych 7. Odmienności dotyczą także mechanizmów wywołujących reakcje immunologiczne. W przypadku NCGS zaobserwowano zwiększoną ekspresję Toll-like receptor 2 (TLR2), co przemawia za przewagą udziału wrodzonych mechanizmów odpornościowych w patogenezie tego schorzenia, przy zmniejszonej ekspresji interleukin 6 i 21 oraz interferonu gamma, związanych z adaptacyjnymi reakcjami immunologicznymi. Odwrócone zależności obserwowano u chorych z CD, u których przeważa swoista odpowiedź na gluten 7. Argumentem przemawiającym za uznaniem NCGS za proces zapalny, w którym dominującą rolę pełnią mechanizmy nieswoistej odpowiedzi immunologicznej, pozostaje również fakt ujemnych wyników dla przeciwciał IgG przeciw deaminowanym peptydom gliadynowym (DGP-AGA), których synteza jest wynikiem swoistej odpowiedzi na produkty degradacji gliadyny. Kolejną przesłanką jest niska, u tych chorych, aktywność przeciwciał IgA przeciw transglutaminazie tkankowej (IgA ttg) 2. Pojawiają się jednak wątpliwości, czy opisywane u chorych z NCGS reakcje są efektem ekspozycji na gluten, czy ich Tabela I. Objawy nadwrażliwości na gluten niezwiązanej z celiakią 2-4,6 Z przewodu pokarmowego Neurologiczne Psychiatryczne ból brzucha, wzdęcia, biegunka, zaparcie, nudności, wymioty ból głowy, bóle stawowo-mięśniowe, mrowienie/drętwienie kończyn, uczucie przewlekłego zmęczenia, ataksja, neuropatie/encefalopatie, padaczka zmiany zachowania, schizofrenia, halucynacje wzrokowe/słuchowe, depresja, autyzm Dermatologiczne egzema, rumień Inne utrata masy ciała, niedokrwistość 72 PROBLEMY MEDYCYNY RODZINNEJ, October 2014, VOL. XVI, No. 1-2
przyczyną są inne składniki zbóż. Zwrócono uwagę na fakt, iż m.in. lektyny i inhibitory α-amylazy/trypsyny zawarte w ziarnach również mają zdolność aktywacji nieswoistej odpowiedzi immunologicznej 8. Diagnostyka Dotychczas nie określono specyficznych dla NCGS markerów. Część autorów wskazuje na obecność w surowicy chorych podwyższonego miana przeciwciał antygliadynowych (AGA), zwłaszcza w klasie IgG 3,4. W badaniu przeprowadzonym przez Volta i wsp. u 78 osób ze zdiagnozowaną NCGS i 80 pacjentów z CD oznaczano stężenie przeciwciał: w klasie IgA przeciw transglutaminazie tkankowej (ttga), endomysium (EmA) oraz antygliadynowych (AGA) w klasie IgG i IgA. Najczęściej stwierdzanym odchyleniem, dotyczącym aż 56,4% chorych z NCGS, było podwyższone stężenie immunoglobulin IgG AGA, a ich miano ponad trzykrotnie przekraczało przyjętą normę, przy czym w klasie IgA były one dodatnie jedynie u 7,7% badanych. U wszystkich pacjentów z NCGS stężenie przeciwciał IgA ttga oraz EmA nie przekraczało przyjętej normy. Dla porównania w grupie chorych z celiakią dodatnim mianom IgG AGA (81,2%) towarzyszyły pozytywne wyniki również w zakresie pozostałych przeciwciał (IgA AGA u 75%, DGP-AGA u 88,7%, IgA TtGA u 98,7%, IgA EmA u 95% badanych) 2. W odróżnieniu od CD, gdzie pomimo przestrzegania GFD przeciwciała IgG AGA były obecne u około połowy chorych, w NCGS odnotowano ich zanik u większości pacjentów po 6 miesiącach GFD 9. Obecne u wszystkich chorych z rozpoznaną celiakią antygeny zgodności tkankowej HLA DQ8/HLA DQ2 występują u ok. 40 50% cierpiących na NCGS 2,3. Jest to odsetek wyższy niż w populacji ogólnej, gdzie częstość występowania tego haplotypu szacuje się na ok. 30% 5,10. Wobec braku charakterystycznych dla NCGS odchyleń w badaniach dodatkowych, najbardziej obiektywną metodą diagnostyczną wydaje się podwójnie ślepa próba prowokacji glutenem. Znacząca poprawa po wprowadzeniu GFD, Tabela II. Porównanie wybranych zagadnień u chorych z GS, celiakią i alergią na zboża Celiakia Nadwrażliwość na gluten Alergia na pszenicę Objawy związane ze spożywaniem produktów zbożowych i ustępujące po wyeliminowaniu ich z diety Możliwe choroby współwystępujące osteoporoza hipoplazja szkliwa niedobór masy ciała/wzrostu cukrzyca t. 1 choroba Hashimoto ch. Duhringa ataksja, padaczka, migrena, depresja anemia parestezje neuropatie niedobór masy ciała schizofrenia autyzm zespół jelita drażliwego egzema ataksja, padaczka migrena, depresja anemia astma pokrzywka zapalenie zatok w wywiadzie wstrząs anafilaktyczny atopowe zapalenie skóry inne alergie pokarmowe Wywiad rodzinny celiakia celiakia w pierwszym stopniu pokrewieństwa u ok. 12% chorych choroby alergiczne (szczególnie alergie pokarmowe) Czas od spożycia pokarmu do wystąpienia objawów tygodnie/lata godziny/dni minuty/godziny Wyniki badań dodatkowych dodatni wynik: IgA ttga IgA Ema IgA AGA DGP-AGA obecne antygeny HLA DQ8/ HLA DQ2 biopsja j. cienkiego 3 lub wyższy stopień w skali Marsha ujemne miano: IgA ttga IgA Ema IgA AGA DGP-AGA podwyższone stężenie IgG AGA haplotyp HLA DQ8/HLA DQ2 u 40 50% chorych biopsja j. cienkiego stopień 0 lub 1 w skali Marsha dodatnie miano swoistych alergenowo przeciwciał w klasie IgE dodatnie testy skórne/płatkowe PROBLEMY MEDYCYNY RODZINNEJ, October 2014, VOL. XVI, No. 1-2 73
z regresją zgłaszanych objawów, oraz ich nawrót po prowokacji glutenem stanowią podstawę rozpoznania 11. Kluczowa jest również odpowiednia diagnostyka różnicowa, pozwalająca wykluczyć inne zaburzenia wywołane glutenem. Dyskusja Gluten cichy winowajca? Na bazie przekonania o toksyczności glutenu, rozpatrywany jest jego możliwy wpływ na patogenezę wielu chorób, również tych niezwiązanych z przewodem pokarmowym i typowymi objawami gastrycznymi. U około 5 7% osób spełniających kryteria rozpoznania zespołu jelita drażliwego (ZJD) stwierdza się przeciwciała typowe dla celiakii 12,13. Choroba ta dotyczy ich znacznie częściej niż populacji ogólnej (ok. 1%) 14. ZJD jest czynnościowym zaburzeniem układu pokarmowego, definiowanym jako bóle brzucha skojarzone z zaburzeniami rytmu wypróżnień, które nie mogą być uzasadnione występowaniem zmian organicznych lub biochemicznych 15. Wśród przyczyn wymieniane są czynniki genetyczne, psychosocjalne, infekcyjne, zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego oraz przekaźnictwa serotoninergicznego 16. Z uwagi na podobieństwo wielu objawów w ZJD z symptomami opisywanymi w NCGS rozważany jest związek nietolerancji glutenu z tym zespołem. NCGS bywa nawet klasyfikowane jako podtyp ZJD 2. W badaniu przeprowadzonym przez Biesiekierskiego i wsp. 17 grupę osób z objawami ZJD, spełniających kryteria rzymskie III i podających znaczącą poprawę stanu klinicznego po eliminacji glutenu z diety, poddano randomizowanej podwójnie ślepej próbie prowokacji z placebo. U osób tych na podstawie oceny histopatologicznej bioptatu jelita cienkiego lub badania genotypowego wykluczono celiakię jako przyczynę dolegliwości. W czasie badania chorzy dokonywali samooceny nasilenia poszczególnych objawów (ogólne samopoczucie, wzdęcia, ból brzucha, konsystencja stolca, nudności, uczucie zmęczenia) na podstawie standaryzowanego kwestionariusza wizualnej skali analogowej (visual analogue scale VAS). Zaostrzenie objawów (już w pierwszym tygodniu badania) stwierdzono u 68% osób na diecie zawierającej gluten i 40% spożywających placebo, jednak w tej drugiej grupie narastało ono wolniej i osiągało mniejsze nasilenie. Znaczący wzrost dolegliwości u osób spożywających gluten dotyczył ogólnego samopoczucia, nasilenia bólu, wzdęć, poczucia zmęczenia oraz satysfakcji z konsystencji stolca, ale nie odnotowano związku takiej diety z nudnościami i produkcją gazów jelitowych. Autorzy cytowanej pracy sugerują, że gluten może mieć potencjalny udział w mechanizmach ZJD, a część chorych może odnieść korzyści z włączenia diety bezglutenowej, jako elementu terapii pozwalającego skuteczniej kontrolować wiele, choć nie wszystkie najczęstsze objawy. Coraz powszechniej znanym zjawiskiem jest również negatywny wpływ glutenu na układ nerwowy. Patogenezy upatruje się nie tylko w procesach związanych z odkładaniem kompleksów immunologicznych czy krzyżowych reakcji przeciwciał, ale także w bezpośrednim toksycznym wpływie glutenu na sieci neuronalne. U osób z nietolerancją glutenu może dochodzić do produkcji przeciwciał przeciw transglutaminazie neuronalnej TG-6, odkładających się w tkance mózgowej. Ma to prowadzić do aktywacji reakcji zapalnej i w konsekwencji destrukcji neuronów 18. U 64% osób z CD i współistniejącą neuropatią stwierdzono obecność przeciwciał antygangliozydowych, odpowiedzialnych bezpośrednio za uszkodzenie neuronów. Zjawisko neurotoksyczności glutenu dotyczy jednak nie tylko osób z CD, ale również tych z NCGS. Niezwiązana z celiakią nadwrażliwość na gluten może mieć udział w takich chorobach jak m.in. neuropatie, padaczka, hipotonia, migrena, encefalopatie, depresja, zaburzenia lękowe czy autyzm 19. Najczęściej opisywanym schorzeniem z kręgu glutenozależnych zaburzeń neurologicznych jest ataksja glutenowa. Dowiedziono, że stosowanie GFD wpływa na regresję choroby. Przeprowadzono obserwację, w której spośród 43 chorych dwadzieścia sześć osób poddano rocznemu leczeniu dietetycznemu. Po tym okresie porównano nasilenie choroby w tej grupie, uzyskując znaczącą poprawę u pacjentów niespożywających glutenu, w stosunku do chorych pozostających na diecie go zawierającej. Co istotne, pozytywną odpowiedź na GFD stwierdzano niezależnie od obecności lub braku enteropatii, prezentowane objawy nie mogły więc być konsekwencją niedoborów pokarmowych spowodowanych zaburzeniami wchłaniania 20. Inną dolegliwością o potwierdzonym badaniami związku z CD i NCGS jest padaczka. Wyodrębniono nawet charakterystyczną dla glutenozależnego podłoża tej choroby triadę objawów, do której zalicza się: drgawki, CD/NCGS i obustronne zwapnienia korowe. Udowodniono zmniejszenie częstości napadów oraz redukcję hipodensyjnych obszarów wokół zwapnień po zastosowaniu GFD u tych chorych 21. Korzyści z eliminacji glutenu z pożywienia obserwowano także dla chorych z depresją, której występowanie u osób w wieku podeszłym z NCGS jest ponad dwukrotnie częstsze niż w populacji ogólnej 21. Prowadzone są również badania nad udziałem glutenu w reakcjach immunologicznych towarzyszących kłębuszkowym zapaleniom nerek. Jedna z hipotez zakłada związek nadprodukcji krążących kompleksów immunologicznych 74 PROBLEMY MEDYCYNY RODZINNEJ, October 2014, VOL. XVI, No. 1-2
ze stymulacją antygenową w obrębie błony śluzowej jelit, skutkującą zwiększoną produkcją immunoglobulin IgA 22. Uważa się, że substancją wywołującą taką reakcję może być gluten. Smerud i wsp. obserwowali wydzielanie czynników zapalnych przez błonę śluzową odbytnicy osób ze zdiagnozowaną nefropatią IgA w odpowiedzi na stymulację glutenem. U blisko 1/3 badanych stwierdzono związaną z ekspozycją, zwiększoną produkcję tlenku azotu i mieloperoksydazy. Jednocześnie u osób tych za pomocą badań serologicznych wykluczono celiakię 23. Może to przemawiać za udziałem glutenu w stymulacji układu odpornościowego. DIETA BEZGLUTENOWA CZY DLA KAŻDEGO? Podstawą terapii w NCGS jest przestrzeganie diety bezglutenowej. Pojawiają się jednak doniesienia podważające rolę glutenu w patogenezie najczęściej podawanych objawów. Niektórzy autorzy wskazują na spożywanie fermentowalnych oligosacharydów, disacharydów i polioli (fermentable oligosaccharides, disaccharides, monosaccharides and polyols FODMAPs) jako prawdopodobną przyczynę dolegliwości 24. Uważa się, że ze względu na ich słabe wchłanianie zalegają one w jelicie cienkim, co wywołuje efekt osmotyczny i może być przyczyną biegunki. Z kolei procesy fermentacji, którym podlegają, przyczyniają się do nadmiernej produkcji gazów jelitowych, powodując uczucie wzdęcia i bóle brzucha 25. Wykazano, że ograniczenie spożycia FODMAPs prowadzi do znacznej redukcji objawów u osób z objawami ZJD, które deklarowały poprawę na diecie bezglutenowej, niezależnie od ilości spożywanego przez nie glutenu 24. Tak więc u wielu osób uczucie ulgi po włączeniu diety ubogiej w gluten może być paradoksalnie niezwiązane z jego redukcją, a mimowolną redukcją podaży cukrów prostych. Powstaje również pytanie, czy osoby samowolnie przechodzące na GFD faktycznie cierpią na NCGS i czy mogą one odnieść oczekiwane korzyści z takiego sposobu odżywiania. W celu określenia częstości występowania NCGS wśród osób stosujących GFD bez medycznych wskazań do takiej terapii, pacjentów tych poddano podwójnie ślepej próbie prowokacji glutenem. W trakcie badania stosowano, na zmianę, dietę suplementowaną mąką zawierającą gluten i bezglutenową. Spośród 26 badanych, tylko 7 osób, na podstawie odczuwanych dolegliwości, w sposób właściwy określiło fazę diety glutenowej. Nasilenie poszczególnych objawów było natomiast podobne u wszystkich badanych 26. Podobne opinie o wpływie GFD na spadek masy ciała czy jej prewencyjnej roli w rozwoju cukrzycy nie znajdują uzasadnienia w literaturze 27,28. U osób restrykcyjnie przestrzegających GFD obserwuje się za to tendencję do nadmiernej podaży tłuszczy i białka, kosztem redukcji spożywanych węglowodanów, a także zmniejszone spożycie błonnika, żelaza i wapnia 29. Dieta ta może również prowadzić do niedoboru witamin i związanych z tym istotnych konsekwencji zdrowotnych. Istnieją doniesienia o obniżonym stężeniu witamin B6, B12 i kwasu foliowego u osób z celiakią, długotrwale stosujących dietę bezglutenową i pozostających w remisji choroby 30. Niedobór tych składników pokarmowych jest jedną z przyczyn anemii, ale może wywoływać także zmiany w układzie nerwowym, pokarmowym czy zapalenie skóry. Pośrednim markerem takiej hipowitaminemii jest również stwierdzony u tych osób podwyższony poziom homocysteiny, uważanej za niezależny czynnik ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych 30. Wnioski Nadwrażliwość na gluten niezwiązana z celiakią jest odrębną jednostką chorobową. Winna być ona wzięta pod uwagę u wszystkich pacjentów z podejrzeniem glutenozależnego podłoża zgłaszanych dolegliwości, u których wykluczono inne przyczyny tych objawów. Brak specyficznych markerów choroby w znacznym stopniu utrudnia jej diagnostykę. Właściwe wydaje się więc oparcie rozpoznania na wyniku podwójnie ślepej próby prowokacji pokarmowej. Wprowadzenie GFD może również przynieść korzyści w innych opisanych schorzeniach. Brak jednak uzasadnienia dla profilaktycznego stosowania tej diety u osób, u których nie potwierdzono związku zgłaszanych objawów z ekspozycją na gluten. Autorzy oświadczają, że nie występuje konflikt interesów. PROBLEMY MEDYCYNY RODZINNEJ, October 2014, VOL. XVI, No. 1-2 75
References: 1. Goryńska-Goldmann E. Tendencje zmian w konsumpcji pieczywa w Polsce. Acta Sciantarium Polonorum Oeconomia 2010;9(1):73 86. 2. Volta U, Tovoli F, Cicola R i wsp. Serological tests in gluten sensitivity (nonceliac gluten intolerance). J Clin Gastroenterol 2012;46(8):680 685. 3. Sapone A, Bai J, Ciacci C i wsp. Spectrum of glutenrelated disorders: consensus on new nomenclature and classification. http://www.biomedcentral.com/1741-7015/10/13 (9.03.2014). 4. Lundin K, Alaedini A. Non-celiac gluten sensitivity. Gastrointest Endoscopy Clin N Am 2012;22:723 734. 5. Leonard M, Vasagar B. US perspective on gluten-related diseases. Clin Exp Gastroenterol 2014;7:25 37. 6. Genuis S, Lobo R. Gluten Sensitivity Presenting as a Neuropsychiatric Disorder. http://dx.doi. org/10.1155/2014/293206 (28.02.2014). 7. Sapone A, Lammers K, Casolaro V i wsp. Divergence of gut permeability and mucosal immune gene expression in two gluten-associated conditions: celiac disease and gluten sensitivity. www.biomedcentral. com/1741-7015/9/23 (5.03.2014). 8. Nijeboer P, Bontkes H, Mulder Ch, Bouma G. Non-celiac gluten sensitivity. Is it in the gluten or the grain? J Gastrointestin Liver Dis 2013;22(4):435 440. 9. Volta U, De Giorgio R. New understanding of gluten sensitivity. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2012;9:295 299. 10. Megiorni F, Mora B, Bonamic M, Barbato M, Nenna R, Maiella G, Lulli P, Mazzilli M. HLA-DQ and risk gradient for celiac disease. Human Immunology 2009;70:55 59. 11. Volta U, Caio G, Tovoli F, De Giorgio R. Non-coeliac gluten sensitivity: an emerging syndrome with many unsettled issues. http://dx.doi.org/10.4081/ itjm.2013.461 12. Sanders DS, Carter MJ, Hurlstone DP et al. Association of adult coeliac disease with irritable bowel syndrome: a case control study in patients fulfilling ROME II criteria referred to secondary care. Lancet 2001;358:1504 1508. 13. Zwolińska-Wcisło M, Galicka-Latała D, Rozpondek P, Rudnicka-Sosin L, Mach T. Ocena częstości współwystępowania celiakii u chorych z zespołem jelita nadwrażliwego i jej wpływu na przebieg tego zespołu. Przegląd Lekarski 2009;66(3):126 129. 14. Bai JC, Fried M, Corazza GR i wsp. World Gastroenterology Organisation Global Guidelines on Celiac Disease. J Clin Gastroenterol 2013;47(2):121 126. 15. Drossman DA. The functional gastrointestinal disorders and the Rome III process. Gastroenterology 2006;130:1377 1390. 16. Camilleri M. Etiology and pathophysiology of irritable bowel syndrome and chronic constipation. Advanced Studies in Medicine 2005;5(10B): 955-964. 17. Biesiekierski J, Newnham E, Irving P i wsp. Gluten causes gastrointestinal symptoms in subjects without celiac disease: a double-blind randomized placebocontrolled trial. Am J Gastroenterol 2011;106:508 514. 18. Źródlak M. Od jelit do mózgu neurologiczne i psychiatryczne objawy nietolerancji glutenu. Bez glutenu magazyn wydawany przez Polskie Stowarzyszenie Osób z Celiakią i na Diecie Bezglutenowej 2013;5:7 12. 19. Ford RPK. The gluten syndrome: A neurological disease. Med. Hypotheses (2009), doi:10.1016/j. mehy.2009.03.037 20. Hadjivassiliou M, Davies-Jones GAB, Sanders DS, Grunewald RA. Dietary treatment of gluten ataxia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003;74:1221 1224. 21. Jackson J, Eaton W, Cascella J, Fasano A, Kelly D. Neurologic and psychiatric manifestations of celiac disease and gluten sensitivity. Psychiatr Q 2012;83(1):91 102. 22. Almroth G, Axelsson T, Mussener E, Grodzinsky E, Midhagen G, Olien P. Increased prevalence of anti-gliadin IgA-antibodies with aberrant duodenal histopathological findings in patients with Ig-Anephropathy and related disorders. Upsala J Med Sci 2006;111(3):339 352. 23. Smerud H, Fellstróm B, Hallgeu R, Osagie S, Venge P, Gudjón K. Gluten sensitivity in patients with IgA nephropathy. Nephrol Dial Transplant 2009;24:2476 2481. 24. Biesiekierski J, Peters S, Newnham E, Rosella O, Muir J, Gibson P. No effects of gluten in patients with selfreported non-celiac gluten sensitivity after dietary reduction of fermentable, poorly absorbed, short-chain carbohydrates. Gastroenterology 2013;145:320 328. 25. Barrett JS, Gibson PR. Fermentable oligosaccharides, disaccharides, monosaccharides and polyols (FODMAPs) and nonallergic food intolerance: FOD- MAPs or food chemicals? Ther Adv Gastroenterol 2012;5(4):261 268. 26. Zanini B, Basche R, Ferraresi A, Ricci Ch, Lanzarotto F, Lanzini A. Sa1279 Non Celiac Gluten Sensitivity (NCGS) Is Uncommon in Patients Spontaneously Adhering to Gluten Free Diet (GFD) Without Medical Necessity. Gastroenterology 2013;144.5:S-250. 27. Hummel M, Bonifacio E. Elimination of dietary gluten does not reduce titers of type1 diabetes-associated autoantibodies in high-risk subjects. Diabetes Care 2002;25(7):1111 1116. 28. Dickey W, Kearney N. Overweight in celiac disease: prevalence, clinical characteristics and effect of a gluten-free diet. Am J Gastroenterol 2006;1(1):2356 2359. 29. Mariani P, Viti MG, Montuori M, et al. The glutenfree diet: a nutritional risk factor for adolescents with celiac disease? J Pediatr Gastroenterol Nutr 1998;27:519 523. 30. Hallert C, Grant C, Grehn S, Granno C, Hulten S, Midhagens G, Strom M, Svensson H, Valdimarsson T. Evidence of poor vitamin status in coeliac patients on a gluten-free diet for 10 years. Aliment Pharmacol Ther 2002;16: 333 1339. 76 PROBLEMY MEDYCYNY RODZINNEJ, October 2014, VOL. XVI, No. 1-2