Nowiny Lekarskie 2006, 75, 4, 323 327 PATRYCJA GULA, WOJMIR ZIĘTKOWIAK WPŁYW DOPOCHWOWEGO LECZENIA ESTRIOLEM ZMIAN ATROFICZNYCH POCHWY NA GRUBOŚĆ ENDOMETRIUM U KOBIET PO MENOPAUZIE EFFECT OF VAGINAL ESTRIOL THERAPY OF VAGINAL ATROPHY ON THE ENDOMETRIAL THICKNESS IN POSTMENOPAUSAL WOMEN Klinika Ginekologii Operacyjnej Akademii Medycznej im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Kierownik Kliniki: prof. dr hab. Stefan Sajdak Streszczenie Wstęp. W okresie klimakterium dochodzi do spadku stężenia estrogenów, co zapoczątkowuje szereg zmian zanikowych w obrębie narządów moczowo-płciowych. W leczeniu zmian atroficznych pochwy preferuje się dopochwowe preparaty estriolu. Cel pracy. Ocena wpływu leczenia estriolem zmian atroficznych pochwy na grubość endometrium u kobiet po menopauzie. Metodyka. Badaniem objęto 23 kobiety w okresie postmenopauzy z objawami zmian atroficznych pochwy: suchością, swędzeniem, częstymi stanami zapalnymi lub dyspareunią. Pacjentki podzielono na dwie grupy. W grupie 1 (n = 10) pacjentki otrzymywały globulki dopochwowe lub krem zawierające 0,5 mg estriolu, które stosowały przez pierwsze 2 tygodnie leczenia codziennie a następnie 3 razy w tygodniu przez okres 3 miesięcy. Grupa 2 (n = 13) była grupą kontrolną. oceniano ultrasonograficznie z użyciem sondy dopochwowej 5 MHz przed rozpoczęciem leczenia a następnie po 3 miesiącach. Wyniki. Średnia grubość endometrium przed rozpoczęciem terapii wynosiła 2,75 mm a po 3 miesiącach leczenia preparatami estriolu 2,82 mm. Różnica grubości endometrium była nieistotna statystycznie (p > 0,05). W grupie kontrolnej średnia grubość endometrium wynosiła 2,45 mm a po 3 miesiącach 2,32 mm. Zmiany grubości endometrium były również nieistotne statystycznie (p > 0,05). Wnioski 1. Dopochwowe leczenie zmian atroficznych pochwy preparatami estriolu nie prowadzi do istotnych zmian grubości endometrium u kobiet po menopauzie. 2. Nie wykazano istotnej statystycznie różnicy w grubości endometrium u kobiet stosujących dopochwowe preparaty estriolu w porównaniu z kobietami nie stosującymi terapii hormonalnej. SŁOWA KLUCZOWE: estriol, ultrasonografia, menopauza, endometrium, atrofia pochwy. Summary Introduction. During the menopause there is low serous level of estrogens, which starts many lesions of atrophic character in the urogenital tract. In treatment of these changes we prefer vaginal estriol therapy. The aim. Evaluation of the effect of vaginal estriol therapy on the endometrial thickness in postmenopausal women with vaginal atrophy. Methods. Clinical survey comprised 23 postmenopausal women with local vaginal complaints: dryness, itching, recurrent vaginal infections or dyspareunia. We divided our clinical survey into two groups. In the first group (n = 10) patients received intravaginal globules or cream containing 0.5 mg of estriol daily for 2 weeks and after that 3 times a week for a total period of 3 months. The second group (n = 13) was a control group. Thickness of the endometrium was estimated before treatment and after 3 months by ultrasonography using 5 MHz vaginal probe. Results. The average endometrial thickness was 2.75 mm before the treatment and 2.82 mm after 3 months of treatment by vaginal estriol. Changes of endometrial thickness were statistically insignificant (p > 0.05). In the control group the average endometrial thickness was 2.45 mm and 2.32 mm after 3 months. Changes of endometrial thickness were also insignificant (p > 0.05). Conclusions 1. Treatment of vaginal atrophic lesions by vaginal estriol does not lead to statistically significant difference in endometrial thickness in postmenopausal women. 2. There are no significant changes in endometrial thickness in women receiving vaginal estriol in comparison with women without hormone therapy. KEYWORDS: estriol, ultrasound, endometrium, vaginal atrophy. Wstęp W okresie klimakterium dochodzi do spadku stężenia endogennych hormonów płciowych pochodzenia jajnikowego, co zapoczątkowuje szereg zmian o charakterze zanikowym zarówno w obrębie narządów płciowych, jak i w dolnym odcinku dróg moczowych [1, 2, 3]. Zmiany atroficzne pojawiają się w obrębie sromu, pochwy, macicy, jajowodów oraz cewki moczowej i pęcherza moczowego [1]. Stopniowo ulega spłaszczeniu wzgórek łonowy, kurczą się i zmniejszają wargi sromowe większe i mniejsze oraz zmniejsza się gęstość owłosienia łonowego. Pochwa staje się węższa, krótsza i mało elastyczna [1]. W związku z ubytkiem estrogenów, w wyniku zmniejszonej produkcji śluzu, dochodzi
324 Patrycja Gula, Wojmir Ziętkowiak do utraty wilgotności pochwy, a w konsekwencji do uczucia nadmiernej suchości i dyspareunii [4]. Następstwem zaburzeń w wydzielaniu śluzu jest podwyższenie ph pochwy, co sprzyja zanikowi fizjologicznej flory bakteryjnej. Pochwa staje się bardziej podatna na infekcje, które spowodowane są głównie bakteriami migrującymi ze skóry sromu i okolicy odbytu. Bliskie sąsiedztwo układu moczowego sprawia, że stanom zapalnym w pochwie mogą towarzyszyć przewlekłe infekcje dolnego odcinka dróg moczowych [1, 2, 5]. Niedobór hormonów płciowych jest również jedną z kilku przyczyn częstszego występowania w okresie pomenopauzalnym nietrzymania moczu, wynikającego m.in. ze zmniejszonej elastyczności cewki moczowej, atrofii jej nabłonka i czynnościowej niewydolności zwieracza cewki moczowej [1, 6]. Można znaleźć doniesienia, których autorzy wskazują, że około 50% zdrowych kobiet powyżej 60. roku życia ma dolegliwości związane ze zmianami zanikowymi w obrębie dróg moczowo-płciowych [7]. Opisane powyżej zmiany reagują na leczenie za pomocą hormonalnej terapii zastępczej. Miejscowe lub ogólne zastosowanie preparatów estriolu lub estradiolu likwiduje a przynajmniej ogranicza te czasem bardzo uciążliwe dla kobiety dolegliwości [1, 6, 8]. Estrogeny pobudzają wzrost nabłonka pochwy, zwiększają przepływ krwi w ścianie pochwy i redukują nadmierną jej suchość przez pobudzenie produkcji śluzu komórkowego. Pod ich wpływem komórki nabłonkowe zaczynają produkować więcej glikogenu, który jest substratem dla pałeczek Lactobaccillus vaginalis. Konsekwencją tego jest wzrost ilości fizjologicznej flory bakteryjnej, obniżenie ph pochwy i jej większa odporność na infekcje [3, 6, 9]. W leczeniu zmian zanikowych układu moczowopłciowego preferuje się miejscowe podawanie estrogenów w postaci krążków dopochwowych, czopków, kremów, maści i globulek [2, 8]. Forma dopochwowa uznawana jest za lepszą, gdyż efekt oddziaływania na błonę śluzową pochwy, podawanych w ten sposób estrogenów, jest cztery razy większy w porównaniu ze stosowanymi doustnie [2]. Estrogeny są dobrze absorbowane ze ścian pochwy. Działają głównie miejscowo, ale również łatwo przenikają do krążenia obwodowego [2, 9]. Przy większych dawkach mogą niekiedy wywołać podobne objawy do tych, jakie obserwujemy przy doustnym podawaniu leku [2]. Jednym z takich zagrożeń jest wzmożona proliferacja endometrium u kobiet po menopauzie. Wiadomo, że nadmierna niezrównoważona stymulacja estrogenami wywołuje zwiększenie częstości mitoz w endometrium i prowadzi do jego proliferacji [10, 11]. Przy dużym nasileniu zmian może dojść do hiperplazji prostej lub złożonej. Natomiast wystąpienie zmian atypowych (hiperplazja z atypią) jest uznanym czynnikiem ryzyka raka endometrium [9, 10, 11]. Dlatego przy większych dawkach estrogenów należy rozważyć podanie progestagenu, a czasami także wykonanie biopsji endometrium [2, 12]. Już w latach siedemdziesiątych stwierdzono, że dodanie wstawki progestagenu do estrogenowej terapii zastępczej może zmniejszyć ryzyko hiperplazji i raka endometrium [9]. Antyproliferacyjne działanie progestagenu polega na hamowaniu syntezy DNA, zmniejszeniu aktywności mitotycznej, zmniejszeniu liczby receptorów estrogenowych oraz zwiększeniu aktywności enzymów rozkładających estradiol. Przeważają jednak opinie, że przy dopochwowym podawaniu estrogenów nie ma potrzeby dodatkowego stosowania progestagenu, gdyż w dawkach zalecanych nie działają one kancerogennie w stosunku do endometrium [2]. W miejscowym leczeniu zmian zanikowych układu moczowo-płciowego lekiem z wyboru są preparaty estriolu [2]. Jest to najsłabszy z naturalnych estrogenów, który wykazuje silniejsze działanie na pochwę, srom i cewkę moczową, a stosunkowo małe na endometrium czy gruczoł sutkowy [2]. Związane jest to z około 10-krotnie słabszym od estradiolu powinowactwem do receptorów estrogenowych w endometrium a równym mu powinowactwem do receptorów znajdujących się w pochwie i cewce moczowej [7, 13]. Ponadto estriol charakteryzuje się najkrótszym z naturalnych estrogenów czasem wiązania się z receptorem [7, 13]. Konsekwencją tego jest brak wpływu na ciśnienie krwi, masę ciała, funkcję wątroby, hemostazę, gospodarkę lipidową i metabolizm kostny [7, 14]. W porównaniu ze skoniugowanymi estrogenami pochodzenia naturalnego, estriol nie wpływa na poziom E1 i E2 oraz SHBG [14, 15]. Wiele doniesień wskazuje na to, że stosowany dopochwowo jest lekiem skutecznym i bezpiecznym, szczególnie godnym polecenia dla kobiet z dolegliwościami miejscowymi z zakresu układu moczowo-płciowego. W małych dawkach może być również stosowany u pacjentek, u których konwencjonalna terapia systemowa jest przeciwwskazana [9]. Cel Stanowiła ocena wpływu leczenia zmian atroficznych pochwy za pomocą preparatów estriolu stosowanych dopochwowo, na grubość endometrium u kobiet po menopauzie. Materiał Badaniem objęto 23 kobiety w okresie postmenopauzy, które zgłosiły się z objawami zmian atroficznych pochwy: suchością, podrażnieniem, swędzeniem, częstymi stanami zapalnymi lub dyspareunią. U wszystkich badanych ostatnia miesiączka wystąpiła co najmniej przed 2 laty, nie stosowały one wcześniej hormonalnej terapii zastępczej, w tym także hormonalnych leków dopochwowych. Pacjentki podzielono na dwie grupy. Grupę 1 stanowiło 10 kobiet w wieku 56 72 lat (średnia wieku 60,4 lat), u których zastosowano leczenie dopochwowymi preparatami estriolu. Grupa 2 kontrolna, obejmowała 13 zdrowych kobiet w wieku 51 69 lat (średnia wieku 58,5 lat), nie stosujących hormonalnej terapii zastępczej. Metoda Każda pacjentka przed rozpoczęciem leczenia poddana była badaniu ginekologicznemu, ocenie ultrasonograficznej z użyciem sondy dopochwowej 5 MHz. Mierzono grubość endometrium. Z grupy badanej zostały
Wpływ dopochwowego leczenia estriolem zmian atroficznych pochwy na grubość endometrium u kobiet po menopauzie 325 wyłączone kobiety, u których w obrazie ultrasonograficznym przed rozpoczęciem terapii uwidoczniono jednorodne endometrium o grubości powyżej 5 mm. Pacjentki leczone były globulkami dopochwowymi lub kremem zawierającym 0,5 mg estriolu/dawkę. Dobór postaci leku odbywał się na podstawie preferencji pacjentki. Przez pierwsze 2 tygodnie leczenia aplikacji dokonywano codziennie przed snem, następnie 3 razy w tygodniu. Badanie ginekologiczne wraz z badaniem ultrasonograficznym uwzględniającym pomiary endometrium wykonano przed rozpoczęciem leczenia, a następnie po 3 miesiącach. Do analizy statystycznej uzyskanych wyników wykorzystano test t studenta dla zmiennych powiązanych, test Wilcoxona oraz test Manna-Whitneya, przyjmując za brak istotności statystycznej p > 0,05. Wyniki Uzyskane wyniki zestawiono w postaci dwóch tabel. Tabela 1. ilustruje zmianę grubości endometrium u pacjentek przed oraz po 3-miesięcznym stosowaniu dopochwowych preparatów estriolu. Z badań wynika, że grubość endometrium przed rozpoczęciem leczenia mieściła się w granicach od 1,2 do 5,3 mm średnio 2,75 mm. Różnica grubości endometrium po 3 miesiącach terapii wzrosła do średniej 2,82 mm (przedział od 1,0 do 4,0 mm), jednakże była nieistotna statystycznie (p > 0,05). Tabela 2. przedstawia wyniki uzyskane w grupie kontrolnej, gdzie grubość endometrium przed leczeniem mieściła się w przedziale od 1,1 do 5,3 mm (średnio 2,45 mm), w czasie badania kontrolnego po 3 miesiącach obniżyła się do średniej 2,32 mm (przedział od 1,2 do 4,0 mm). Zmiany grubości endometrium w grupie kontrolnej były nieistotne statystycznie (p > 0,05). Również przyrost grubości endometrium po 3 miesiącach u kobiet leczonych w stosunku do grupy kontrolnej, mimo że wzrósł średnio o 0,5 mm nie był istotny statystycznie (p > 0,05). Dyskusja Uzyskane wyniki dotyczące wpływu dopochwowego leczenia estriolem zmian atroficznych pochwy na zmianę grubości endometrium u kobiet po menopauzie są zgodne z wynikami wielu autorów. Estriol stosowany miejscowo w znacznym stopniu likwiduje dolegliwości związane ze zmianami zanikowymi w obrębie dróg moczowo-płciowych, nie powodując przy tym nadmiernej proliferacji endometrium u kobiet po menopauzie. Wielu autorów spostrzegło, że nie wywołuje hiperplazji endometrium, nawet stosowany w dawce 8 mg/dobę [2]. Basta przedstawia rezultaty badania, które objęło 69 kobiet w wieku 49 60 lat. Oceniał ultrasonograficznie grubość endometrium przed i po 6-miesięcznym stosowaniu preparatu Ortho-Gynest (3,5 mg/dawkę), Ovestin (0,5 mg/dawkę) lub placebo. Wykazał, że zmiany grubości endometrium podczas dopochwowej terapii estriolem są statystycznie niezamienne [8]. Podobne wyniki uzyskał Ustun, dokonując pomiaru endometrium u 24 pacjentek w wieku pomenopauzal- Tab. 1. u kobiet po 3 miesiącach leczenia estriolem Wiek [lata] przed leczeniem [mm] po 3 miesiącach leczenia [mm] Zmiana grubości endometrium [mm] 1. 58 3,5 4,0 0,5 2. 60 1,2 1,0 0,2 3. 63 2,5 2,5 0,0 4. 62 2,4 2,8 0,4 5. 62 3,5 3,6 0,1 6. 56 5,3 4,0 1,3 7. 58 2,6 2,7 0,1 8. 56 2,5 2,8 0,3 9. 72 2,5 3,0 0,5 10. 57 1,5 1,8 0,3 Tab. 2. w grupie kontrolnej Wiek [lata] przed [mm] po 3 miesiącach [mm] Zmiana grubości endometrium [mm] 1. 56 1,2 1,5 0,3 2. 63 1,3 1,5 0,2 3. 60 1,9 1,5 0,4 4. 59 5,3 4,0 1,3 5. 60 1,1 1,2 0,1 6. 60 1,2 1,4 0,2 7. 59 1,3 1,6 0,3 8. 55 3,5 3,0 0,5 9. 53 3,3 3,0 0,3 10. 51 2,5 2,0 0,5 11. 69 1,5 1,5 0,0 12. 57 4,3 4,0 0,3 13. 59 3,5 4,0 0,5
326 Patrycja Gula, Wojmir Ziętkowiak nym, które stosowały przez 3 tygodnie (wieczorem 2 razy w ciągu tygodnia) 0,5 mg estriolu. Średnia grubość endometrium przed zastosowaniem dopochwowych preparatów estriolu wynosiła 1,88 mm, po 3 tygodniach zwiększyła się do 1,90 mm i w trakcie leczenia podtrzymującego wynosiła nadal 1,90 mm. Przyrost grubości endometrium był nieistotny statystycznie [16]. Iosif przedstawia wyniki badania 48 kobiet otrzymujących 0,5 mg estriolu przez okres od 8 do 10 lat. U 7 kobiet po zakończeniu terapii, stwierdził nieznaczną proliferację endometrium. U żadnej z pacjentek nie wykazał w obrębie endometrium hiperplazji ani atypii [17]. Badania kliniczne, w których przeprowadzono biopsję błony śluzowej macicy również potwierdzają brak wpływu terapii estriolem dopochwowym na stan endometrium [7, 14, 18, 19, 20, 21]. Vooijs dokonał przeglądu literatury z lat 1958 1994 w celu oceny, czy dopochwowe preparaty estriolu zapewniają skuteczną ochronę przed rozwojem hiperplazji endometrium i przed wystąpieniem raka endometrium. Przedstawił wyniki metaanalizy 19 badań dotyczących wpływu estriolu na grubość endometrium, trwających co najmniej 6 miesięcy i obejmujących łącznie 337 pacjentek. 12 badań spełniało wszystkie kryteria jakościowe. Stwierdzono, że terapia kobiet dopochwowymi preparatami estriolu, nie wpływa w sposób istotny na grubość endometrium, które po zastosowanym leczeniu pozostaje nadal nieaktywne (zanikowe) [7]. Do podobnych wniosków doszedł Gerbaldo, który oceniał wpływ 12-miesięcznej terapii estriolem na histologię endometrium. Nie stwierdził żadnego przypadku hiperplazji i u wszystkich kobiet uzyskał dobrą odpowiedź endometrium [19]. W populacyjnym badaniu Weiderpass zbadał 789 przypadków raka endometrium i 3368 kobiet w grupie kontrolnej. Wszystkie kobiety były po menopauzie, w przedziale wieku 50 74 lat. Stwierdzono, że zarówno niskodawkowa terapia samymi estrogenami, jak i stosowanie słabych estrogenów, do których należy estriol, nie zwiększa ryzyka wystąpienia hiperplazji z atypią ani raka endometrium. Autorzy zwracają również uwagę, że dopochwowa estrogenoterapia nie wymaga dodatkowego stosowania progestagenów [12]. Znaleziono również nieliczne doniesienia, których autorzy wskazują, że stosowanie preparatów estriolu zwiększa ryzyko wystąpienia hiperplazji endometrium. Montoneri wykazał hiperplazję endometrium u 70,8% pacjentek stosujących preparaty estriolu a brak odpowiedzi endometrium po zastosowanej terapii uzyskał tylko u 29,2% kobiet [22]. Są to jednak badania przeprowadzone w latach 80-tych a najnowsze doniesienia ich nie potwierdzają. Wnioski 1. Dopochwowe leczenie zmian atroficznych pochwy preparatami zawierającymi 0,5 mg estriolu stosowanymi przez pierwsze 2 tygodnie leczenia codziennie a następnie 3 razy w tygodniu przez okres 3 miesięcy nie prowadzi do istotnych zmian grubości endometrium u kobiet po menopauzie. 2. Nie wykazano istotnej statystycznie różnicy w grubości endometrium u kobiet stosujących dopochwowe preparaty estriolu w porównaniu z kobietami nie stosującymi terapii hormonalnej. Piśmiennictwo 1. Stachowiak G., Jędrzejczyk S., Połać I. i wsp.: Atrofia narządów moczowo-płciowych u kobiet po menopauzie. Prz. menopauzal., 2003, 5, 48 51. 2. Spaczyński M.: Dopochwowa estrogenoterapia. Ginek. Prakt., 1998, 6, 2, 18 19. 3. Lindsay R.: Estrogens and antiestrogens: basic and clinical aspects. Philadelphia; New York: Lippincott-Raven 1997. 243 253 4. Szymankiewicz-Warenik A.: Dlaczego warto stosować hormonalną terapię zastępczą? Post. Nauk Med., 2000, 2, 15-19. 5. Postawski K.: Menopauza a zmiany w układzie moczowopłciowym. Wyd. BiFolium. Lublin 2001, 35-47. 6. Raz R.; Stamm WE.: A controlled trial of intravaginal estriol In postmenopausal woman with recurrent urinary tract infections. New Engl. J. Med., 1993, 329, 753-6. 7. Vooijs G.P., Geurts T.: Review of endometrial safety during intravaginal treatment with estriol. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol., 1995, 62, 1, 101 6. 8. Basta A., Skucińska D., Kolawa W.: Dopochwowe stosowanie Estriolu u kobiet w okresie pomenopauzalnym. Prz. Lek., 1996/53/Supl. 4, 157 161. 9. Skałba P.: Hormonalna terapia zastępcza. Wyd. Lek. PZWL. Warszawa 2002. 10. Bińkowska M.: HTZ zagrożenia. Prz. Menopauzal., 2002, 1, 7 10. 11. Opala T., Rabiega D.: HTZ a nowotwory trzonu macicy. Przegląd menopauzalny, 2003, 1, 23-26. 12. Weiderpass E.; Baron J.A.; Adami H.O. et al.: Low-potency oestrogen and risk of endometrial cancer: case-control study. Lancet, 1999, 353, 9167, 1824 8. 13. Bergink E.W., Kloosterboer H.K.: Oestrogen binding proteins in the female genital tract. J. Steroid Biochem., 1984, 20, 1057 60. 14. Kicovic P.M.; Cortes-Prieto J.; Milojevic S. et al.: The treatment of postmenopausal vaginal atrophy with Ovestin vaginal cream or suppositories: clinical, endocrinological and safety aspects. Maturitas, 1980, 2, 4, 275 82. 15. Luisi M., Franchi F., Kicovic P.M.: A group comparative study of effects of Ovestin cream versus Premarin cream in post-menopausal women with vaginal atrophy. Maturitas, 1980, 2, 4, 311 9. 16. Ustun M.; Ince L.; Solak N. et al.: Treatment of urogenital symptoms by estriol vaginal suppositories in postmenopausal women. Jinekol. Obstet. Derg., 1994, 8, 1, 32 36. 17. Iosif C.S.: Effect of protracted administration of estriol on lower genito-urinary tract in postmenopausal women. Arch. Gynecol. Obstet., 1992, 251, 3, 115 20. 18. Foidart J.M.; Vervliet J.; Buytaert P.: Efficacy of sustained release vaginal oestriol in alleviating urogenital and systemic climacteric complains. Maturitas. 1991 Jun, 13(2), 99 107. 19. Gerbaldo D.; Ferraido A.; Croce S. et al.: Endometrial morphology after 12 months of vaginal oestriol therapy in postmenopausal women. Maturitas, 1991, 13, 4, 269 74.
Wpływ dopochwowego leczenia estriolem zmian atroficznych pochwy na grubość endometrium u kobiet po menopauzie 327 20. Trevoux R., van-der-velden W., Popovic D.: Ovestin vaginal cream and suppositories for the treatment of menopausal vaginal atrophy. Reproduction, 1982, 6, 2, 101 6. 21. Dugal R., Hesla K., Sordal T. et al.: Comparison of usefulness of estradiol vaginal tablets and estriol vagitories for treatment of vaginal atrophy. Acta Obstet. Gynecol. Scand., 2000, 79, 293 297. 22. Montoneri C., Farbo G., Garofalo A.: Effects of estriol administration on human postmenopausal endometrium. Clin. Exp. Obstet. Gynecol., 1987, 14, 2 3, 178 81.