Problemy w leczeniu cukrzycy cz. 1

Diabetologia Problemy w leczeniu cukrzycy cz. 1 Od tabletek do insuliny i od insuliny do tabletek w (mniej więcej) 80 dni jak szybko może się zmieniać leczenie cukrzycy dr n. med. Elektra Szymańska Garbacz, dr hab. n. med. Leszek Czupryniak prof. UM w Łodzi Klinika Chorób Wewnętrznych i Diabetologii, Uniwersytet Medyczny w Łodzi Skróty: anty-gad przeciwciała przeciwko dekarboksylazie kwasu glutaminowego, BMI wskaźnik masy ciała, FT3 trijodotyronina, FT4 tyroksyna, HbA1c hemoglobina glikowana, ICA przeciwciała przeciwwyspowe, TSH hormon tyreotropowy, WHR (waist to hip ratio) wskaźnik talia biodra, WW wymiennik węglowodanowy Spośród ponad 2 milionów osób z rozpoznaną cukrzycą w Polsce 90% to osoby z cukrzycą typu 2. Ich leczenie zazwyczaj przebiega według dobrze znanego algorytmu (ryc. 1 ). Podstawą terapii jest modyfikacja stylu życia i stosowanie metforminy. W miarę trwania choroby i narastania niedoboru insuliny leczenie musi być intensyfikowane. Polega to na kojarzeniu z metforminą kolejnych leków hipoglikemizujących (pochodnych sulfonylomocznika, leków inkretynowych), aż zwykle po około 5 latach niezbędne jest rozpoczęcie insulinoterapii. 2 W praktyce cukrzyca nierzadko wymaga jednak innego podejścia terapeutycznego od opisanego powyżej. U niektórych chorych leczenie cukrzycy typu 2 rozpoczyna się od insulinoterapii, w innych przypadkach przejście od leków doustnych do insuliny trwa tygodnie, a nie lata. Czasami u pacjentów, traktowanych początkowo jako chorzy na cukrzycę typu 2, rozpoznaje się cukrzycę o podłożu autoimmunologicznym, wymagającą leczenia insuliną. W niniejszym artykule przedstawiamy dwoje pacjentów, u których przejście od leczenia doustnego do insulinoterapii lub w przeciwną stronę było znacząco bardziej dynamiczne niż zwykle. Przypadek 1 W styczniu 2012 roku 19 letnia uczennica klasy maturalnej zgłosiła się do diabetologa w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych bilansowych : glikemia 190 mg/dl (10,5 mmol/l), cholesterol całkowity 270 mg/dl (7,02 mmol/l), triglicerydy 178 mg/dl (1,96 mmol/l), cholesterol HDL 35 mg/dl (0,91 mmol/l), cholesterol LDL 198 mg/dl (5,15 mmol/l), TSH 4,72 µiu/ml; powtórzona glikemia na czczo 170 mg/dl (9,4 mmol/l). Pacjentka czuła się dobrze, nie leczyła się dotychczas przewlekle, w wywiadzie rodzinnym bez cukrzycy i bez chorób o podłożu autoimmunologicznym. W badaniu przedmiotowym zwracała uwagę znaczna otyłość brzuszna (tzw. trzewna; BMI 29 kg/m 2, obwód talii 97 cm, stosunek obwodu talii do obwodu bioder [WHR] 0,9) z relacji chorej: problemy z wagą od dziecka, kiedyś nawet hospitalizacja z tego powodu ; poza tym bez odchyleń w badaniu przedmiotowym (m.in. ciśnienie tętnicze 100/75 mm Hg), a glikemia przygodna 130 mg/dl (7,2 mmol/l). Podczas wizyty wykonano gazometrię oraz badanie ogólne moczu i pomiar wskaźnika albumina/kreatynina, i uzyskano wyniki prawidłowe, natomiast odsetek hemoglobiny 78 MEDYCYNA PRAKTYCZNA 12/2013

glikowanej (HbA1c) wyniósł 10,4%, co świadczyło o długotrwałym niewłaściwym wyrównaniu metabolicznym cukrzycy. Całość obrazu klinicznego wieloletnia otyłość brzuszna, prawidłowe (poza glikemią, HbA1c i lipidogramem) wyniki badań laboratoryjnych oraz niewystępowanie cech kwasicy i ketonurii wskazywała na znaczną insulinooporność u tej pacjentki i istotne prawdopodobieństwo występowania u niej cukrzycy typu 2, jednak ze względu na młody wiek chorej skierowano ją na badania immunologiczne oznaczenie stężeń przeciwciał przeciwwyspowych (ICA) i przeciwko dekarboksylazie kwasu glutaminowego (anty GAD). Zalecono: samokontrolę glikemii, dietę cukrzycową redukcyjną (pacjentkę skierowano na konsultację dietetyczną), glarginę 6 j. s.c. przed snem oraz metforminę 500 mg p.o. 3 dz. Podjęto decyzję o wdrożeniu insulinoterapii z dwóch powodów: 1) ze względu na duży odsetek HbA1c i towarzyszące złemu wyrównaniu metabolicznemu cukrzycy zjawisko glukotoksyczności (insulinoterapia w niedawno rozpoznanej cukrzycy typu 2, z późniejszą możliwością terapii doustnej) oraz 2) w związku z niejasną (do czasu uzyskania wyników badań immunologicznych) etiologią cukrzycy u tej chorej (w przypadku cukrzycy autoimmunologicznej insulinoterapia jest bezwzględnie wymagana 5 ). Cztery tygodnie później pacjentka ponownie zgłosiła się do poradni, wraz z kartą informacyjną z hospitalizacji w czerwcu 2006 roku (wtedy rozpoznano: otyłość II stopnia, nieprawidłową tolerancję glukozy oraz utajoną niedoczynność tarczycy). Pacjentka czuła się dobrze, nie chorowała. W konsultacji endokrynologicznej (po wykonaniu badań hormonalnych i USG tarczycy) rozpoznano niedoczynność tarczycy i zalecono stosowanie L tyroksyny w dawce 50 µg/d. W badaniu przedmiotowym bez nowych nieprawidłowości. Wartości glikemii w samokontroli: 99 190 mg/dl (5,5 10,5 mmol/l). Stężenie przeciwciał ICA wynosiło 40 j. JDF (jednostki Juvenile Diabetes Foundation; wartości prawidłowe: 0 j. JDF), a anty GAD 8,5 U/ml (wartości prawidłowe <10 U/ml) wskazywały jednoznacznie na rozpoznanie cukrzycy o podłożu immunologicznym (z towarzysząca otyłością, nazywaną czasem cukrzycą typu 1 ½ ), a nie cukrzycy typu 2. 6 Ze względu jednak na występowa etap 1 etap 2 etap 3 (insulinoterapia prosta) etap 4 (insulinoterapia złożona) zmiany stylu życia (dieta i wysiłek fizyczny) metformina, a gdy przeciwwskazana: pochodna sulfonylomocznika lub inhibitor DPP-4 (preferowany u osób z otyłością) pochodna sulfonylomocznika lek inkretynowy (agonista GLP-1 lub inhibitor DPP-4) pochodna sulfonylomocznika lek inkretynowy albo pochodna sulfonylomocznika akarboza albo lek inkretynowy akarboza insulina podstawowa (1 dz.) insulina 2 dz. (podstawowa lub mieszanka) intensywna insulinoterapia Uwaga: HbA1c należy oznaczać co 3 mies., a po osiągnięciu wartości docelowych co 3 6 mies. Ryc. Algorytm leczenia chorych na cukrzycę typu 2 (na podstawie wytycznych PTD 2013, zmodyfikowane) Diabetologia 79

W lipcu 2004 roku 54 letni mężczyzna, z wykształcenia inżynier mechanik, pracujący jako producent mebli, dotychczas nieleczony z powodu chorób przewlekłych, bez istotnego wywiadu chorobowego i rodzinnego, niepalący papierosów, o prawidłowej masie ciała (BMI 24,7 kg/m 2 ) zgłosił się do lekarza rodzinnego z powodu bardzo złego samopoczucia, gorączki, bólu brzucha, objawów dyzurycznych, wzmożonego pragnienia i wymiotów; ustalono także, że pacjent w ostatnim półroczu schudł minie otyłości utrzymano dotychczasowe zalecenia (kontynuacja terapii metforminą). 7 Trzy miesiące później, w maju 2012 roku, już po zdanej maturze, chora zgłosiła się na wizytę kontrolną. Nie miała żadnych dolegliwości. Nadal przyjmowała metforminę 500 mg 3 dz. i glarginę 6 j. przed snem. Wartości glikemii w samokontroli w warunkach na czczo wynosiły 106 134 mg/dl (5,9 7,4 mmol/l), a po posiłku 119 160 mg/dl (6,6 8,9 mmol/l). Odsetek HbA1c wynosił 6,9%, stwierdzono również poprawę lipidogramu: stężenie we krwi cholesterolu całkowitego wynosiło 172 mg/dl (4,47 mmol/l), triglicerydów 171 mg/dl (1,88 mmol/l), cholesterolu HDL 42 mg/dl (1,09 mmol/l), a LDL 96 mg/dl (2,5 mmol/l). W trakcie kolejnej wizyty, we wrześniu 2012 roku, chora nadal nie zgłaszała żadnych dolegliwości. Przyznała, że nie przestrzegała zaleconej diety i nie udało się jej schudnąć (BMI nadal wynosił 29 kg/m 2 ). Przyjmowała leki regularnie, zaniepokoiło ją jednak pogorszenie kontroli glikemii mimo zwiększenia dawki glarginy do 10 j. przed snem: wartości glikemii w profilu dobowym wynosiły 180 250 mg/dl (10 13,9 mmol/l). Do stosowanego leczenia dołączono glulizynę w dawce 4 j. 3 dz. s.c. przed głównymi posiłkami. Jednocześnie pacjentkę skierowano na konsultację dietetyczną w celu przypomnienia dotychczasowych zaleceń oraz wprowadzenia pojęcia wymiennika węglowodanowego (WW). W październiku 2012 roku pacjentka zgłosiła się na wizytę kontrolną, przygotowana do wdrożenia terapii z zastosowaniem wielokrotnych wstrzyknięć insuliny i z samodzielnym ustalaniem dawki insuliny posiłkowej. Dotychczas przyjmowała glulizynę 4 5 j. s.c. przed głównymi posiłkami, glarginę 10 j. s.c. przed snem i metforminę 500 mg 3 dz. Wartości glikemii mierzonej samodzielnie przez chorą wynosiły 114 301 mg/ dl (6,3 16,7 mmol/l). Zalecono glulizynę do posiłków w dawce 0,4 j./ww (wymiennik węglowodanowy, czyli 10 g węglowodanów przyswajalnych w porcji produktu) oraz jako korektę hiperglikemii (oszacowano, że 1 j. obniża glikemię o 70 mg/dl [3,9 mmol/l]), jeśli glikemia przed posiłkiem przekracza 110 mg/dl (6,1 mmol/l) lub 2 godziny po posiłku przekracza 140 mg/dl (7,8 mmol/l), stoso wanie glarginy i metforminy kontynuowano w dotychczasowych dawkach. W grudniu tego samego roku przeprowadzono konsultację endokrynologiczną (TSH 5,64 uiu/ ml, trijodotyronina [FT3] 14,76 pg/ml, tyroksyna [FT4] 4,86 ng/dl) zwiększono nieznacznie dawkę L tyroksyny do około 62,5 µg/dz. (zalecając pół tabl. 125 µg rano). W badaniu przedmiotowym stwierdzono przyrost masy ciała o 3 kg (BMI 31,2 kg/m 2 ). Wartości glikemii w samokontroli wynosiły 103 159 mg/dl (5,7 8,8 mmol/l), a odsetek HbA1c 6,8%. Chora przyjmowała glulizynę średnio 2 6 j. do głównych posiłków, glarginę 10 j. przed snem i metforminę 500 mg 3 dz. Większe wartości glikemii poposiłkowych chora wiązała z nieregularnym trybem życia i nieprzyjmowaniem insuliny do przekąsek. Pacjentkę zakwalifikowano do terapii przy użyciu osobistej pompy insulinowej. Komentarz Częstość występowania cukrzycy typu 2 u dzieci i młodzieży rośnie w związku z coraz częstszym występowaniem w tej grupie wiekowej nadwagi i otyłości. U tej chorej na związane z otyłością (i insulinoopornością) zaburzenia metaboliczne (rozpoznana 6 lat przed wykryciem cukrzycy towarzysząca otyłości II stopnia nieprawidłowa tolerancja glukozy) nałożył się proces autoimmunologiczny niszczący komórki β trzustki. Chora w krótkim czasie wymagała intensywnej funkcjonalnej insulinoterapii (tak jak w cukrzycy typu 1) oraz prowadzenia dodatkowo leczenia insulinooporności (tak jak w cukrzycy typu 2). Przypadek 2 Diabetologia 81

Rozpoznanie cukrzycy w obrazie ostrego zakażenia nie jest wydarzeniem szczególnym. Cukrzyca typu 2 często przebiega przez wiele miesięcy w sposób bezobjawowy, a jeżeli nawet objawy hiperglikemii w końcu się rozwiną (np. utrata masy ciała u opisywanego pacjenta), także nie są przez chorych traktowane jako powód do wizyty u lekarza. Ostre zakażenie zazwyczaj wymaga podania insuliny (optymalnie i.v.) ze względu na znacznie zwiększoną glikemię i konieczność szybkiego opanowania zaburzeń metabolicznych. Fakt rozpoczęcia leczenia cukrzycy insuliną znacząco utrudnił ustalenie jej typu, zwłaszcza że pacjent w chwili rozpoznania miał prawidłową masę ciała. Niemniej przed utratą 6 kg w przebiegu nierozpoznanej cukrzycy miał nadwagę (BMI 26,5 kg/m 2 ). Nie ulega wątpliwości, że u chorego występuje cukrzyca typu 2 jest ona przez wiele lat skutecznie leczona preparatami doustnymi, skuteczne jest też leczenie niefarmakologiczne. Opisany przypadek jest także dowodem na nieprawdziwość potocznego twierdzenia raz insulina, zawsze insulina. Wszelkie stany ostre (zawał serca, udar mózgu, ciężki uraz czy zakażenie o ostrym przebiegu) wymagają u chorych na cukrzycę stosowania insulinoterapii, ale częmowolnie około 6 kg. W badaniu przedmiotowym zwracała uwagę żywa bolesność brzucha oraz dodatni objaw objaw Goldflama po stronie prawej. Chory został skierowany do szpitala w celu przeprowadzenia szybkiej diagnostyki i rozpoczęcia leczenia. Na podstawie obrazu klinicznego oraz wykonanych w izbie przyjęć badań pomocniczych w badaniu ogólnym moczu ropomocz, znaczna glukozuria, w osadzie bardzo liczne bakterie, w morfologii krwi leukocytoza 16 850/ml, stężenie kreatyniny w surowicy 1,46 mg/dl (129 mmol/l), glikemia przygodna 423 mg/dl (23,5 mmol/l), bez kwasicy i zaburzeń elektrolitowych, RTG klatki piersiowej i USG jamy brzusznej bez istotnych odchyleń rozpoznano cukrzycę oraz bakteryjne zapalenie układu moczowego. Chory został przyjęty na oddział szpitalny, gdzie otrzymał dożylnie roztwór soli fizjologicznej oraz cyprofloksacynę i insulinę; kontrolowano stężenie potasu w surowicy. Po 3 dniach zmieniono drogę podawania insuliny na podskórną w modelu intensywnej insulinoterapii (w 4 wstrzyknięciach na dobę), a następnie zastosowano mieszankę insulinową (w 2 wstrzyknięciach na dobę). Po 5 dniach terapii chory został wypisany ze szpitala, kontynuując leczenie insuliną (mieszanką 30/70) w dawce dobowej 46 j. (28 j. rano i 18 j. wieczorem); nie stosowano doustnych leków przeciwcukrzycowych. Objawy kliniczne zakażenia ustąpiły, wyniki badań laboratoryjnych uległy znacznej poprawie, wartości glikemii w profilu dobowym wynosiły 95 154 mg/dl (5,3 8,5 mmol/l), a oznaczony w trakcie hospitalizacji odsetek HbA1c 11,8%, co świadczyło o długim, wielomiesięcznym wcześniejszym utrzymywaniu się hiperglikemii. Chory w ciągu 2 tygodni od opuszczenia szpitala zgłosił się na planową wizytę do poradni diabetologicznej. Ze względu na małe wartości glikemii (maks. w ciągu dnia 104 mg/dl [5,8 mmol/l]) chory samodzielnie zmniejszył dobową dawkę insuliny do 36 j., w poradni zalecono dalszą redukcję do 28 j. W ciągu kolejnego miesiąca zmieniono preparat insuliny na insulinę NPH podawaną raz na dobę przed snem w dawce 14 j. W ciągu kolejnych 3 tygodni zakończono leczenie insuliną, gdyż glikemia w ciągu doby nie przekraczała 107 mg/dl (5,9 mmol/l), masa ciała chorego w sto sunku do wartości sprzed hospitalizacji wzrosła o 3,5 kg. Chory otrzymał metforminę w dawce 850 mg 2 dz. oraz gliklazyd MR 60 mg 1 dz. Ze względu na utrzymującą się nadal bardzo dobrą kontrolę glikemii w ciągu kolejnych 3 miesięcy przerwano stosowanie pochodnych sulfonylomocznika, kontynuowano jedynie podawanie metforminy, a chory starannie przestrzegał zaleceń dotyczących modyfikacji stylu życia. Przez następnych prawie 9 lat terapia ta była kontynuowana bez istotnych modyfikacji, zwiększono jedynie dawkę dobową metforminy do 2250 mg, odsetek HbA1c wahał się między 6,3% a 6,8%. W lutym 2011 roku ze względu na utrzymywanie się HbA1c ponad 7,0% (2 pomiary w odstępie 5 miesięcy 7,1 i 7,4%) powrócono do stosowania gliklazydu MR, obecnie chory przyjmuje go w dawce 120 mg 1 dz., ostatni wynik oznaczenia HbA1c 6,8%. Komentarz 82 MEDYCYNA PRAKTYCZNA 12/2013

ZAPAMIĘTAJ sto, po opanowaniu sytuacji nagłej, można wrócić do leków doustnych. Konieczność stosowania insuliny nie zawsze jest pomocnym kryterium w określeniu typu cukrzycy. Ponadto warto zauważyć, że do ustalenia rozpoznania i do podejmowania decyzji terapeutycznych u opisanego chorego nie było konieczne wykonywanie zaawansowanych badań laboratoryjnych, na przykład oznaczenia stężeń przeciwciał przeciwko antygenom wysp trzustkowych lub peptydu C. Terapię można trafnie dobierać i w miarę potrzeby intensyfikować, kierując się pomiarami glikemii wykonywanymi przez samego chorego, a w przypadku chorych leczonych jedynie doustnie zwykle wystarcza regularne oznaczanie odsetka HbA1c. Dobór terapii w cukrzycy powinien wynikać zarówno z patofizjologii cukrzycy u danego chorego, jak i z oceny możliwości osiągania wyznaczonych celów leczenia. Sztywne trzymanie się schematów (np. cukrzyca typu 1 szczupłe dziecko, tylko insulinoterapia; cukrzyca typu 2 starsza otyła osoba, wymagająca leczenia insuliną dopiero po wielu latach) znacznie ogranicza możliwości trafnego doboru terapii. Szybkie ustalenie właściwego leczenia u danego chorego na cukrzycę wymaga otwartego podejścia do wszystkich obecnie dostępnych opcji terapeutycznych. Podejmując decyzję o leczeniu, należy się kierować obowiązującą obecnie zasadą: cukrzycę leczyć intensywnie już od chwili rozpoznania, aby uniknąć rozwinięcia się przewlekłych powikłań choroby. 3,4 Piśmiennictwo 1. Polskie Towarzystwo Diabetologiczne: Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2013. Diabetol. Klin., 2013; 2 (supl. A): A17 2. Szymańska Garbacz E., Nieznaj M., Saryusz Wolska M. i wsp.: Czynniki determinujące przyrost masy ciała związany z rozpoczęciem insulinoterapii w cukrzycy typu 2 wyniki 5 letniego badania obserwacyjnego. Diabetol. Prakt., 2011; 12 (supl. B): B18 B19 3. Inzucchi S.E., Bergenstal R.M., Buse J.B. i wsp.: Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a patient centered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia, 2012; 55: 1577 1596 4. Polskie Towarzystwo Diabetologiczne: Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2013. Diabetol. Klin., 2013; 2 (supl. A): A7 5. Polskie Towarzystwo Diabetologiczne: Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2013. Diabetol. Klin., 2013; 2 (supl. A): A14 6. Pozzilli P., Guglielmi C., Caprio S. i wsp.: Obesity, autoimmunity, and double diabetes in youth. Diabetes Care, 2011; 34 (supl. 2): S166 S170 7. Moon R.J., Bascombe L.A., Holt R.I.: The addition of metformin in type 1 diabetes improves insulin sensitivity, diabetic control, body composition and patient well being. Diabetes Obes. Metab., 2007; 9: 143 145 84 MEDYCYNA PRAKTYCZNA 12/2013