Parametry reologiczne hydrożeli a dostępność farmaceutyczna substancji leczniczych na przykładzie modelowej postaci leku o działaniu przeciwzapalnym Justyna Kołodziejska Zakład Technologii Postaci Leku Katedra Farmacji Stosowanej Uniwersytet Medyczny w Łodzi
Właściwości fizykochemiczne żelu a efekt kliniczny ODPOWIEDNIO DOBRANE WŁAŚCIWOŚCI FIZYKOCHEMICZNE ŻELU WYNIKAJĄCE ZE SKŁADU WYSOKA DOSTĘPNOŚĆ FARMACEUTYCZNA (UWALNIANIE) SUBSTANCJI LECZNICZEJ Dostępność farmaceutyczna to ilość substancji leczniczej, która ulega dyfuzji z postaci leku do otoczenia zewnętrznego czyli do miejsca aplikacji WYSOKA DOSTĘPNOŚĆ FARMACEUTYCZNA (UWALNIANIE) SUBSTANCJI LECZNICZEJ OPTYMALNY EFEKT KLINICZNY
RECEPTURA HYDROŻELI Ibuprofen sodowy (INa) 2,0 Glikolowy ekstrakt z tymianku.10,0 Ksylitol 5,0 Carbopol...2,0 Trietanoloamina.3,0 Hydroksybenzoesan metylu.0,1 Hydroksybenzoesan propylu 0,1 Woda destylowana do 100,0 Przygotowano trzy hydrożele różniące się rodzajem zastosowanego Carbopolu: 974P NF, 971P NF lub AA1.
Cel pracy Zbadanie podstawowych parametrów lepkościowych modelowych form hydrożeli w zależności od rodzaju zastosowanego Carbopolu. Ocena dostępności farmaceutycznej substancji leczniczych z wytworzonych form hydrożeli w warunkach in vitro. Ustalenie zależności między lepkością hydrożeli a dostępnością farmaceutyczną substancji leczniczych
Część I Badania lepkościowe
Najważniejszym parametrem fizykochemicznym uwzględnianym w badaniach żeli jest lepkość. Badania żeli przeprowadza się w temperaturze ciała ludzkiego 37 C Aparatura do pomiarów lepkości reometr termostat
Isaac Newton 1642-1727 PRAWO LEPKOŚCI NEWTONA: σ = µ γ µ -lepkość Wszystkie płyny, dla których krzywa płynięcia w danej temperaturze i pod danym ciśnieniem jest linią prostą to PŁYNY NEWTONOWSKIE.
PODZIAŁ REOLOGICZNY PREPARATÓW FARMACEUTYCZNYCH 25 Płyn Newtronowski Płyn rozrzedzany ścinaniem (pseudoplastyczny) naprężenie styczn (N/m 2 ) 20 15 10 5 krzywa płynięcia naprężenie styczne (N/m 2 ) 25 20 15 10 5 krzywa płynięcia 0 0 5 10 15 szybkość ścinania (1/s) 0 0 5 10 15 szybkość ścinania (1/s) Płyn zagęszczany ścinaniem (dilatantny) naprężenie stycz (N/m 2 ) 25 20 15 10 5 0 0 5 10 15 krzywa płynięcia PREPARATY BEZ GRANICY PŁYNIĘCIA szybkość ścinania (1/s)
PODZIAŁ REOLOGICZNY PREPARATÓW FARMACEUTYCZNYCH Płyn Binghama Płyn rozrzedzany ścinaniem naprężenie styczne (N/m 2 ) 30 25 20 15 10 5 0 0 5 10 15 szybkość ścinania (1/s) krzywa płynięcia naprężenie styczne (N/m 2 ) 30 25 20 15 10 5 0 0 5 10 15 szybkość ścinania (1/s) krzywa płynięcia Płyn zagęszczany ścinaniem naprężenie styczne (N/m 2 ) 30 25 20 15 10 5 krzywa płynięcia PREPARATY Z GRANICĄ PŁYNIĘCIA 0 0 5 10 15 szybkość ścinania (1/s)
Krzywe płynięcia hydrożeli z różnymi Carbopolami 250 naprężenie styczne (N/m 2 ) 200 150 100 50 974P NF 971P NF AA1 0 0 1 2 3 4 szybkość ścinania (1/s)
PARAMETRY LEPKOŚCIOWE HYDROŻELI -WYNIKI BADANIA LEPKOŚCI STRUKTURALNEJ Nazwa parametru Nazwa hydrożelu 971P NF 974P NF AA1 Lepkość strukturalna przy szybkości ścinania 0,8 1/s 21868 mpa s 163762 mpa s 121268 mpa s Lepkość strukturalna przy szybkości ścinania 2,4 1/s 11762 mpa s 80514 mpa s 55333 mpa s
Z równania Einsteina-Smoluchowskiego przedstawionego w postaci: kt D = 6 πrη Albert Einstein 1879-1955 D współczynnik dyfuzji, k stała Boltzmana, T temperatura w stopniach Kelwina, r promień cząsteczki substancji leczniczej, η lepkość, wynika, że im niższa lepkość żelu, tym wyższa dostępność farmaceutyczna (uwalnianie) substancji leczniczej
Pętla histerezy ważny parametr lepkościowy Warunkiem wysokiej dostępności farmaceutycznej substancji leczniczej jest nie tylko niska lepkość żelu, ale także niewielkie pole powierzchni pętli histerezy. 140 naprężenie styczne (N/m 2 ) 120 100 80 60 40 20 pętla w stępująca pętla zstępująca 0 0 0,5 1 1,5 2 2,5 szybkość ś cinania (1/s)
Pętla histerezy hydrożelu z Carbomerem AA1 naprężenie styczne (N/m 2 ) 140 120 100 80 60 40 20 0 krzyw a w stępująca krzyw a zstępująca 0 0,5 1 1,5 2 2,5 szybkość ścinania (1/s)
PARAMETRY LEPKOŚCIOWE HYDROŻELI -WIELKOŚĆ POLA PĘTLI HISTEREZY Nazwa parametru Nazwa hydrożelu 971P NF 974P NF AA1 Pole pętli histerezy 0,51 j.u 20,25 j.u. 6,49 j.u.
Wartość granicy płynięcia hydrożeli Granica płynięcia -wartość naprężenia stycznego, przy którym preparat zaczyna płynąć. Preparaty z granicą płynięcia wykazują tendencję do płynięcia po przekroczeniu pewnego granicznego naprężenia ścinającego, a przy naprężeniach niższych zachowują się jak sprężyste ciała stałe. Granica płynięcia to wartość siły, jaką należy zadziałać na żel, aby uległ upłynnieniu. Żel z niską granicą płynięcia łatwo rozsmarować na chorej tkance.
Krzywe płynięcia hydrożeli z różnymi Carbopolami 250 naprężenie styczne (N/m 2 ) 200 150 100 50 974P NF 971P NF AA1 0 0 1 2 3 4 szybkość ścinania (1/s)
PARAMETRY LEPKOŚCIOWE HYDROŻELI -WYNIKI BADANIA GRANICY PŁYNIĘCIA Nazwa parametru Nazwa hydrożelu 971P NF 974P NF AA1 Granica płynięcia 6,51 N/m 2 38,7 N/m 2 39,0 N/m 2
Część II Badania dostępności farmaceutycznej
BADANIE DOSTĘPNOŚCI FARMACEUTYCZNEJ SUBSTANCJI LECZNICZYCH Aparatura do badania dostępności farmaceutycznej
BADANIE DOSTĘPNOŚCI FARMACEUTYCZNEJ ŚRODKÓW LECZNICZYCH Aparatura do badania dostępności farmaceutycznej (szczegóły) Aparat wg Mutimer i wsp.
Kinetyka uwalniania ibuprofenu sodowego z hydrożeli z różnymi Carbopolami 2 ilość uwolnionego INa (mg/cm 2 ) 1,6 1,2 0,8 0,4 974P NF 971P NF AA1 0 0 50 100 150 200 250 300 350 czas (m in.)
Równania regresji opisujące szybkość uwalniania ibuprofenu sodowego z hydrożeli do płynu biorczego Nazwa hydrożelu Typ równania regresji Współczynniki równania regresji Współczynnik korelacji r Pole powierzchni (j.u) a b 971P NF y=ax+b lg(y)=a lg(x)+b 6,2965 10-3 0,8542 0,2409-1,7754 0,9902 0,9999 626,06 974P NF y=ax+b lg(y)=a lg(x)+b 3,5362 10-3 0,9099 0,1023-2,1729 0,9886 0,9935 342,70 AA1 y=ax+b lg(y)=a lg(x)+b 5,5507 10-3 0,9240 0,1023-2,0349 0,9936 0,9972 522,19
Ilość składników aktywnych ekstraktu z tymianku uwolnionych z hydrożeli z różnymi Carbopolami ilość substancji aktywnych (mg/cm 2 ) 6 5 4 3 2 1 0 5,2729 4,2721 3,7829 4,6043 3,4976 2,8678 974P NF 971P NF AA1 nazw a Carbopolu po 3 godzinach po 6 godzinach
WNIOSKI Zastosowanie Carbopolu 971P w recepturze wytworzonego hydrożelu warunkuje najkorzystniejsze aplikacyjnie parametry reologiczne, takie jak: niska wartość lepkości strukturalnej, pola pętli histerezy oraz granicy płynięcia. Substancje lecznicze (ibuprofen sodowy oraz składowe ekstraktu glikolowego z tymianku) najefektywniej dyfundują z hydrożelu, którego podłoże opracowano na bazie Carbopolu 971P NF charakteryzującego się najkorzystniejszymi parametrami reologicznymi.
Dziękuję za uwagę