WPŁYW PARAMETRÓW REOLOGICZNYCH NA DOSTĘPNOŚĆ FARMACEUTYCZNĄ KETOPROFENU Z PRODUKTÓW HYDROśELOWYCH WYTWORZONYCH NA BAZIE CARBOPOLU

Transkrypt

1 WPŁYW PARAMETRÓW REOLOGICZNYCH NA DOSTĘPNOŚĆ FARMACEUTYCZNĄ KETOPROFENU Z PRODUKTÓW HYDROśELOWYCH WYTWORZONYCH NA BAZIE CARBOPOLU Marian Mikołaj Zgoda, Justyna Kołodziejska Zakład Technologii Postaci Leku, Katedra Farmacji Stosowanej Uniwersytet Medyczny w Łodzi Streszczenie Zbadano parametry reologiczne rynkowych produktów hydroŝelowych o działaniu przeciwzapalnym, których receptura została opracowana na bazie Carbopolu. Szybkość utraty lotnych składowych z preparatów farmaceutycznych oszacowano metodą grawimetryczną, zaś ich parametry lepkościowe (lepkość strukturalną, granicę płynięcia, wielkość pola pętli histerezy) wyznaczono przy uŝyciu reometru cyfrowego typu stoŝek-płytka. W warunkach in vitro przeprowadzono badania kinetyki uwalniania zawartego w hydroŝelach środka leczniczego (ketoprofenu) przez standardową membranę typu Viscing do kompartmentu zewnętrznego. Celem pracy było ustalenie związku między parametrami reologicznymi uzaleŝnionymi od receptury badanych hydroŝeli a dostępnością farmaceutyczną ketoprofenu. Preparaty farmaceutyczne o działaniu przeciwzapalnym wytworzone na bazie Carbopolu to płyny nienewtonowskie rozrzedzane ścinaniem. Ze względu na zawartość etanolu w ich recepturze, po aplikacji na skórę, procesowi utraty lotnych składowych z powierzchniowej warstwy preparatów będzie towarzyszyć wzrost lepkości strukturalnej i zmniejszy się dostępność farmaceutyczna ketoprofenu. HydroŜel Ketoprom zawierający w swym składzie glikol propylenowy charakteryzuje się wyŝszymi wartościami lepkości, pola pętli histerezy i granicy płynięcia, niŝ preparat Fastum. Z parametrami reologicznymi badanych hydroŝeli mają związek nieznaczne róŝnice między wyznaczonymi eksperymentalnie w warunkach in vitro wielkościami pól powierzchni pod krzywymi uwalniania ketoprofenu, co przewidziano na podstawie równania Einsteina-Smoluchowskiego. Przenikanie ketoprofenu z badanych produktów farmaceutycznych opracowanych na bazie 1

2 Carbopolu do kompartmentu zewnętrznego przebiega zgodnie z kinetyką 0 rzędu i jest kontrolowane dyfuzyjnie. Słowa kluczowe: Carbopol, ketoprofen, Fastum, Ketoprom, lotne składowe, lepkość, dostępność farmaceutyczna WPROWADZENIE Kwas poliakrylowy (karboksypolimetylen, polimer karboksywinylowy, karbomer), znany pod nazwą handlową Carbopol jest uniwersalną substancją pomocniczą, stosowaną w nowoczesnej preparatyce farmaceutycznej. O kierunkach zastosowania poszczególnych produktów handlowych objętych nazwą Carbopol decydują ich właściwości fizykochemiczne, kształtowane przez średnią masę cząsteczkową uzaleŝnioną od ilości łańcuchów bocznych w strukturze kwasu poliakrylowego [1]. Carbopole wykorzystywane są do zagęszczania roztworów, do stabilizowania zawiesin i emulsji, do produkcji tabletek i kapsułek. Ze względu na właściwości bioadhezyjne mogą mieć zastosowanie w opracowaniu donosowych, podpoliczkowych, domacicznych i doodbytniczych postaci leku [2-4]. W ostatnich latach szczególnie popularnym kierunkiem zastosowania Carbopoli, jest wprowadzanie ich do receptury preparatów farmaceutycznych w formie hydroŝelu o wodnej lub wodno-etanolowej dyspersji [4-6]. Przedmiotem badań w niniejszej pracy jest ocena parametrów reologicznych (lepkość i kinetyka utraty lotnych składowych), rynkowych produktów hydroŝelowych o działaniu przeciwzapalnym, których receptura została opracowana na bazie Karbomeru 940 (Carbopol 940 lub Carbopol 980). Celem pracy było ustalenie związku między właściwościami fizykochemicznymi wynikającymi ze składu recepturowego badanych preparatów, a dostępnością farmaceutyczną środka leczniczego o działaniu przeciwzapalnym (ketoprofenu). 2

3 MATERIAŁ I METODY Odczynniki Preparaty będące przedmiotem badań: - preparat Fastum, nr serii 44418, dw , (Fastum-1), - preparat Fastum, nr serii 51007, dw , (Fastum-2), - preparat Fastum, nr serii 51009, dw , (Fastum-3), - preparat Ketoprom, nr serii 4004, dw , (Ketoprom-1), - preparat Ketoprom, nr serii 4005, dw , (Ketoprom-2), - preparat Ketoprom, nr serii 4006, dw , (Ketoprom-3). Aparatura: - reometr cyfrowy typu stoŝek-płytka DV-III-Brookfield, wersja 3,0 wraz z programem komputerowym Rheocalc for Windows ; - termostat łaźniowy PGW E1, prod. Medingen; - spektrofotometr Nicolet Evolution 300, wersja 1,0, prod. Spectro-Lab; - waga techniczna, prod. Zakład Mechaniki Precyzyjnej Radwag. Wyznaczanie parametrów lepkościowych badanych hydroŝeli [7,8] Badania lepkościowe hydroŝeli przeprowadzono w temp. 37 C przy uŝyciu reometru cyfrowego typu stoŝek-płytka firmy Brookfield, DV-III, wersja 3,0 połączonego z termostatem łaźniowym PGW E-1 firmy Medingen. Badanie szybkości utraty lotnych składowych z hydroŝeli zawierających ketoprofen Oznaczenie szybkości utraty lotnych składowych przeprowadzono z powierzchni płytek szklanych (płytki Petriego) o średnicy 55 mm, które pokryto jednolitą warstwą hydroŝeli. Płytki umieszczono w cieplarce o temp. 37±0,1 0 C z grawitacyjnym obiegiem powietrza i co 30 min. oznaczano masę próbki. 3

4 Badanie kinetyki uwalniania środka leczniczego (ketoprofenu) z hydroŝeli przez membranę dializacyjną do modelowego płynu biorczego [9] Szybkość dyfuzji ketoprofenu z hydroŝelowych preparatów badano techniką stosowaną do transdermalnych systemów terapeutycznych (TTS) zgodnie z wymaganiami Farmakopei Europejskiej, USP XXIV i Farmakopei Brytyjskiej [9]. Sposób wykonania oznaczenia Do niszy pojemnika dializacyjnego o objętości V=πr2h=19,625cm 3 (2r=5,0cm, h=1,0cm) i powierzchni wymiany Pw=πr 2 =19,625cm 2, wprowadzono za pomocą dozownika badany preparat tak, aby wypełnić niszę w całej objętości. Następnie powierzchnię preparatu przykryto odpowiednio przygotowaną membraną dializacyjną (Viscing Dialysis Tybing C/150 o grubości ściany 0,1 mm i deklarowanej średnicy porów 25Ǻ). Całość uszczelniono pokrywą przez dokręcenie do wyczuwalnego oporu nakrętek. Tak przygotowany pojemnik dializacyjny wprowadzono do naczynia zawierającego 1000cm 3 wody destylowanej. Roztwór nad pojemnikiem mieszano mieszadłem mechanicznym, o szybkości obrotów nie większej niŝ obrotów na minutę. Szybkość procesu wymiany masy, badano poprzez ilościowe oznaczenie ilości dyfundującego ketoprofenu do płynu biorczego w jednakowych odstępach czasu metodą spektrofotometryczną. Równanie aproksymacyjne przy p=0,05 i r 0,9965: A=0,6411c 4, , którym opisano zaleŝność między absorbancją (A) a stęŝeniem (c) środka leczniczego, przekształcone do postaci: c=a-4, /0,6411 umoŝliwiło oznaczenie ilości dyfundującego ketoprofenu przez granicę faz w funkcji czasu t (min). WYNIKI I ICH OMÓWIENIE Krzywe płynięcia (zaleŝność napręŝenia stycznego od szybkości ścinania) preparatów Fastum i Ketoprom wyznaczone w temp C przedstawiono na rycinie 1. Pomiary lepkościowe wykazały, Ŝe badane hydroŝele zawierające ketoprofen są układami nienewtonowskimi, których krzywe płynięcia nie są liniami prostymi i nie przechodzą przez początek układu współrzędnych (ryc. 1). NapręŜenie styczne 4

5 tych układów rośnie wolniej niŝ liniowo, wraz ze zwiększaniem się szybkości ścinania (płyny rozrzedzane ścinaniem) [10,11]. Wszystkie badane preparaty to płyny plastycznolepkie, posiadające wyznaczoną eksperymentalnie granicę płynięcia. Wykazują one tendencję do płynięcia po przekroczeniu pewnego granicznego napręŝenia ścinającego, a przy napręŝeniach niŝszych zachowują się jak spręŝyste ciała stałe. Granicę płynięcia wyznaczono przez opisanie zaleŝności napręŝenia stycznego od szybkości ścinania w postaci krzywej płynięcia matematycznym modelem Cassona (przy uŝyciu programu komputerowego Rheocalc for Windows). Jest to model reologiczny, zalecany do opisu krzywych płynięcia nieliniowych płynów plastycznolepkich [12]. Model Cassona opisany jest przez następujący wzór: gdzie: τ = τ 0 ηγ, τ napręŝenie styczne, τ 0 -granica płynięcia, η lepkość plastyczna, γ szybkość ścinania. Parametry tego modelu dla hydroŝeli Fastum zestawiono w tabeli 2, zaś dla hydroŝeli Ketoprom - w tabeli 3. W przypadku hydroŝeli Ketoprom wartość granicznego napręŝenia ścinającego, przy którym preparat zaczyna płynąć, są nieznacznie wyŝsze (62,4-63,9 N/m), niŝ dla hydroŝeli Fastum (50,2-61,3 N/m). Świadczy to o sztywniejszej strukturze Ketopromu, co wiąŝe się z zawartością glikolu propylenowego w jego recepturze (poprzeczne usieciowanie hydroŝelowych struktur Carbopolu). Z drugiej jednak strony niŝsze wartości granicy płynięcia hydroŝeli Fastum, ułatwiają rozpływanie się preparatu na zmienionej chorobowo tkance. śel nie utrzymuje się długo na powierzchni jego aplikacji i uŝycie niewielkiej siły ścinania powoduje przekroczenie wartości granicznej i płynięcie preparatu [8,12]. Interpretacja parametrów lepkościowych w temp.37 C, prowadzi do przewidywania dostępności farmaceutycznej środka leczniczego (ketoprofenu) z badanych postaci hydroŝeli. DuŜą dostępność farmaceutyczną środka leczniczego tłumaczy się w pewnym stopniu niską lepkością układów w temp. 37 C, z zachowaniem pętli histerezy o niewielkim polu powierzchni [13,14]. 5

6 Na podstawie pomiarów lepkościowych przeprowadzonych w temp. 37 C, wyliczono teoretyczną wartość współczynnika dyfuzji ketoprofenu z badanych Ŝeli do kompartmentu zewnętrznego. Wykorzystano do tego celu równanie Einsteina- Smoluchowskiego przedstawione w postaci: kt D =, 6 πrη gdzie: D współczynnik dyfuzji, k stała Boltzmana, T temperatura w stopniach Kelwina, r promień obserwowany cząsteczki ketoprofenu, η lepkość [15]. Lepkość wyznaczoną przy trzech dowolnie wybranych szybkościach ścinania oraz wyliczone wartości współczynników dyfuzji ketoprofenu dla Ŝeli Fastum, zestawiono w tabeli 4, zaś dla Ŝeli Ketoprom - w tabeli 5. Przy szybkości ścinania 0,4 1/s lepkość hydroŝeli Fastum mieści się w granicach mpa s i jest niŝsza, niŝ lepkość hydroŝeli Ketoprom: mpa s. W związku z tym, wyliczone teoretycznie współczynniki dyfuzji ketoprofenu z hydroŝeli Fastum są wyŝsze, niŝ z hydroŝeli Ketoprom. Przy szybkości ścinania 0,4 1/s dla Fastum wynoszą one: 6,1580 7, m 2 /s, zaś dla Ketopromu: 5,3954-6, m 2 /s. Podobne zaleŝności zaobserwowano takŝe przy innych szybkościach ścinania. Przy bardzo podobnych składach recepturowych badanych hydroŝeli, co wiąŝe się szczególnie z zastosowaniem Carbopoli o zbliŝonych parametrach fizykochemicznych; niewielkie róŝnice w wartościach lepkości spowodowane są prawdopodobnie zastosowaniem w glikolu propylenowego w recepturze Ketopromu. PowyŜsze znajduje równieŝ potwierdzenie w wynikach badania lepkościowego, określanego jako test pętli histerezy. Jest to tradycyjny test jakościowy na występowanie tiksotropii [14]. Przeprowadza się go stale zwiększając szybkość ścinania do pewnej wartości maksymalnej i natychmiast ją zmniejszając. Z powodu niszczenia struktury preparatu, które następuje w trakcie eksperymentu, uzyskuje się specyficzne krzywe płynięcia z tradycyjną pętlą histerezy. Przykładową pętlę histerezy uzyskaną dla preparatu Ketoprom -1 przedstawiono na rycinie 2. Dla wszystkich badanych hydroŝeli odnotowano tiksotropię dodatnią. W warunkach izotermicznego przepływu płynu, który uprzednio znajdował się dłuŝszy 6

7 czas w spoczynku, przy stałej szybkości ścinania napręŝenie styczne maleje dla tych układów odwracalnie z upływem czasu. Krzywą wstępującą i zstępującą pętli histerezy opisano równaniami korelacyjnymi i metodą całkowania obliczono pola powierzchni pod tymi krzywymi oraz pole powierzchni zakreślone przez pętlę histerezy wyraŝone w jednostkach umownych [j.u.]. Wyniki uzyskane dla preparatów Fastum wszystkich badanych serii zestawiono w tabeli 6, zaś dla preparatów Ketoprom wszystkich badanych serii w tabeli 7. Pętle histerezy wyznaczone w temp. 37 o C dla preparatów Fastum charakteryzują się mniejszymi polami powierzchni, niŝ pętle histerezy uzyskane dla preparatów Ketoprom. Wartości pól powierzchni zakreślonych przez pętle histerezy preparatów Fastum mieszczą się granicach: 2,1412 4,6510 j.u., zaś preparatów Ketoprom w przedziale: 4,3213 7,2896 j.u. Kinetykę szybkości utraty lotnych składowych przez hydroŝele Fastum przedstawiono na rycinie 3, zaś przez hydroŝele Ketoprom na rycinie 4. Przebieg powyŝszych zaleŝności opisano równaniami korelacyjnymi, które umoŝliwiły wykorzystanie metody całkowania do wyliczenia wyraŝonych w jednostkach umownych (j.u.) pól powierzchni pod krzywymi szybkości utraty lotnych składowych przez badane hydroŝele. Rezultaty obliczeń zestawiono w tabelach 8 i 9. Z powyŝszego zestawienia wynika, Ŝe hydroŝele Fastum i Ketoprom w trakcie ekspozycji efektywnie tracą lotne składowe (P(j.u.)/m 0 =13,38-19,66), co związane jest z zawartością etanolu w recepturze [15]. Po podaniu na skórę, procesowi utraty lotnych składowych z powierzchniowej warstwy aplikowanego preparatu, będzie towarzyszyć wzrost lepkości strukturalnej hydroŝelu (D=kT/6πrη). Tym samym w czasie ekspozycji zmniejszy się szybkość dyfuzji (przenikania) ketoprofenu do kompartmentu zewnętrznego, czyli obniŝy się dostępność farmaceutyczna środka leczniczego. Wyniki przeprowadzonych w warunkach in vitro badań szybkości uwalniania środka leczniczego z badanych hydroŝeli do płynu biorczego przedstawiono na rycinie 5, jako zaleŝność pomiędzy ilością uwolnionego ketoprofenu (mg) a czasem uwalniania (min.) oraz na rycinie 6, jako zaleŝność pomiędzy ilością uwolnionego ketoprofenu (mg), a pierwiastkiem kwadratowym czasu uwalniania t 1/2 (min. 1/2 ). 7

8 Prostoliniowa zaleŝność pomiędzy ilością uwolnionej substancji (M) a pierwiastkiem kwadratowym czasu uwalniania (t 1/2 ), wynikająca z równania Higuchi: M = K tświadczy o tym, Ŝe uwalnianie ketoprofenu z badanych hydroŝeli jest kontrolowane dyfuzyjnie [16]. Proste przedstawione na rycinie 6 przecinają oś pierwiastka kwadratowego czasu w pewnej odległości od początku układu współrzędnych, co wskazuje na istnienie czasu opóźnionego uwalniania t 0 uzaleŝnionego od składników recepturowych i właściwości fizykochemicznych badanych hydroŝeli [17]. Przebieg zaleŝności pomiędzy ilością uwolnionego ketoprofenu (mg), a czasem uwalniania t (min.) oraz między ilością uwolnionego ketoprofenu (mg), a pierwiastkiem kwadratowym czasu uwalniania t 1/2 (min 1/2 ) opisano równaniami korelacyjnymi, które umoŝliwiły wykorzystanie metody całkowania do wyliczenia wyraŝonych w jednostkach umownych (j.u.) pól powierzchni pod krzywymi uwalniania. Rezultaty obliczeń zestawiono w tabeli 10. Z zestawionych w tabeli 10 równań aproksymacyjnych wynika, Ŝe proces przenikania ketoprofenu z badanych produktów farmaceutycznych (Fastum, Ketoprom) przez standardową membranę typu Viscing do kompartmentu zewnętrznego, przebiega zgodnie z kinetyką 0 rzędu. O powyŝszym przesądzają wysokie współczynniki korelacji r uzyskane dla równania typu: y=axb przy p= 0,05. Wyliczone wartości pól powierzchni pod krzywymi uwalniania ketoprofenu (j.u.), wskazują na niewielkie róŝnice w jego dostępności farmaceutycznej z badanych hydroŝeli. Pole powierzchni pod krzywą uwalniania ketoprofenu z preparatu Fastum (zaleŝność w funkcji czasu uwalniania) wynosi 6544,86 j.u. i nieznacznie przewyŝsza wartość uzyskaną dla hydroŝelu Ketoprom ( 6291,76 j.u.), charakteryzującego się wyŝszą lepkością. WNIOSKI 1. Badane preparaty farmaceutyczne o działaniu przeciwzapalnym wytworzone na bazie Carbopolu, to płyny nienewtonowskie rozrzedzane ścinaniem, dla których napręŝenie styczne rośnie wolniej niŝ liniowo wraz ze zwiększaniem się szybkości ścinania. HydroŜel Ketoprom charakteryzuje się wyŝszymi wartościami lepkości, pola pętli histerezy i granicy płynięcia, niŝ preparat 8

9 Fastum, co wynika z zawartości glikolu propylenowego w recepturze Ketopromu. 2. Badane hydroŝele w trakcie ekspozycji efektywnie tracą lotne składowe (P(j.u.)/m 0 =13,38-19,66), co związane jest z zawartością etanolu w ich recepturze. Po podaniu na skórę, procesowi utraty lotnych składowych z powierzchniowej warstwy aplikowanego preparatu będzie towarzyszyć wzrost lepkości strukturalnej hydroŝelu (D=kT/6πrη) i zmniejszy się dostępność farmaceutyczna ketoprofenu. 3. Przenikanie ketoprofenu z badanych produktów farmaceutycznych (Fastum, Ketoprom) przez standardową membranę typu Viscing do kompartmentu zewnętrznego, przebiega zgodnie z kinetyką 0 rzędu. Przebieg zaleŝności między ilością uwolnionego ketoprofenu, a pierwiastkiem kwadratowym czasu uwalniania (ryc.6), wskazuje na dyfuzyjne kontrolowanie procesu. 4. Wyliczone przy wykorzystaniu równania Einsteina-Smoluchowskiego teoretyczne współczynniki dyfuzji ketoprofenu, znalazły potwierdzenie w przeprowadzonych w warunkach in vitro badaniach kinetyki przenikania środka leczniczego przez membranę typu Viscing do kompartmentu zewnętrznego. Nieznaczne róŝnice między wyznaczonymi eksperymentalnie wielkościami pól powierzchni pod krzywymi uwalniania ketoprofenu z preparatów Fastum i Ketoprom, mają związek z parametrami reologicznymi badanych hydroŝeli (lepkość strukturalna, granica płynięcia, pole pętli histerezy, szybkość utraty lotnych składowych). LITERATURA [1] Rybacki E., StoŜek T.: Substancje pomocnicze w technologii postaci leku. PZWL Warszawa (1980), [2] Bremecker K. D., Seidel K., Böhner A.: Polyacrylatgele-Einsatz neuartiger Basen in der Rezeptur. Deutche Apotheker Zeitung, (1990), 8, [3] Musiał W., Kubis A.A.: Wybrane interakcje naturalnych i syntetycznych polimerów anionowych z substancjami leczniczymi. Polimery w Medycynie (2005), 1, [4] Samczewska G., Zgoda M. M: Wpływ parametrów reologicznych modelowych preparatów stosowanych w opiece paliatywnej na szybkość dyfuzji chlorowodorku 9

10 morfiny w warunkach in vitro do kompartmentu zewnętrznego. Farmacja Polska (2004), 10, [5] Ramirez A., Fresno J., Jimenez M.M, Selles E.: Rheological study of Carbopol Ultrez TM 10 hydroalcoholic gels, II: Thermal and mechanical properties as a function of ph and polymer concentration. Pharmazie (1999), 54, 7, [6] Paulsson M., Edsman K.: Controlled drug release from gels using surfactant aggregates: I. Effect of lipophilic interactions for a series of uncharged substances. Journal of Pharmaceutical Sciences (2001), 9, [7] Kołodziejska J.: Parametry reologiczne past do zębów a dostępność farmaceutyczna jonu fluorkowego. Bromat. Chem. Toksykol., (2004), 1, [8] Kołodziejska J.: MoŜliwości zastosowania niejonowych surfaktantów naleŝących do klas Rofamów, Rokopoli i Rokanoli w recepturze stomatologicznych Ŝeli przeciwzapalnych. Polimery w Medycynie, (2005), 3, [9] Zgoda M. M., Ogiński M.: Przydatność wybranych membran dializacyjnych do oceny w warunkach in vitro procesu wymiany masy na granicy faz z preparatu typu hydroŝel. Polish Journal of Cosmetology, (1999), 3, [10] Górecki M., Zalewska A.: Reologia farmaceutyczna w analizowaniu układów nienewtonowskich. Farmacja Polska, (2001), 9, [11] Górecki M., Zalewska A.: Reometryczna analiza farmaceutycznych układów rozproszonych. Farmacja Polska, 15, (2000) [12] Milao D., Knorst M.T., Richter W., Gutteres S. S.: Hydrophilic gel containing nanocapsules of diclofenac: development, stability study and physico-chemical characterization. Pharmazie (2003), 5, 58, [13] Kodym A., Pyka U.: Badania porównawcze przydatności podłoŝa polietylenowego polietylenowego glikolowego do maści z indometacyną. Cz. II. Trwałość oraz dostępność farmaceutyczna indometacyny z maści - badania reologiczne. Farmacja Polska (1985), 9, [14] Dolz M., Herraez M., Gonzalez F., Diez O., Delegido J., Hernandez M.J.: Flow behaviour of Carbopol- 940 hydrogels. The influence of concentration and agitation time. Pharmazie (1998), 53 (2), [15] Zgoda M. M.: Wpływ równowagi kwasowo-zasadowej (ph, a H ) śliny spoczynkowej na hydrotropową solubilizację i dostępność biologiczną wybranych niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Polish Journal of Cosmetology (2003), 1,

11 [16] Bodek K. H.: Badania porównawcze kinetyki uwalniania diklofenaku z hydroŝelu mikrokrystalicznego chitozanu i hydrofilowej maści farmakopealnej. Farmacja Polska, (2000), 15, [17] Czarnecki W., Wiktorowicz M.: Wpływ właściwości reologicznych maści na uwalnianie chloramfenikolu. Farmacja Polska, (1994), 10, Adres autorów: Katedra Farmacji Stosowanej Uniwersytet Medyczny w Łodzi ul. Muszyńskiego 1, Łódź tel./fax (0-42) mmzgoda@pharm.am.lodz.pl 11

12 Tabela 1. Skład recepturowy badanych preparatów farmaceutycznych Table 1. Prescription composition of the tested pharmaceutical preparations Środek leczniczy i substancje pomocnicze Therapeutic agent and adjuvant substances Fastum Ketoprom Ketoprofen Karbopol 940 Karbopol 980, 980 NF Glikol propylenowy (PEG) Trójetanoloamina (TEA) Etanol Olejek lawendowy Lavender oil Olejek z kwiatu pomarańczy gorzkiej Bitter orange flower oil Woda destylowana Distilled water Tabela 2. Parametry modelu Cassona wyznaczone w temp C dla hydroŝeli Fastum Table 2. Casson`s model parameters determined at 37 0 C hydrogels Fastum Nazwa hydroŝelu Name of hydrogel Lepkość plastyczna Plastic viscosity (mpa s) Granica płynięcia Yield stress (N/m 2 ) Poziom ufności dopasowania Confidence of fit (%) Fastum-1 952,9 50,2 98,8 Fastum ,3 97,9 Fastum ,7 99,0 12

13 Tabela 3. Parametry modelu Cassona wyznaczone w temp C dla hydroŝeli Ketoprom Table 3. Casson`s model parameters determined at 37 0 C hydrogels Ketoprom Nazwa hydroŝelu Name of hydrogel Lepkość plastyczna Plastic viscosity (mpa s) Granica płynięcia Yield stress (N/m 2 ) Poziom ufności dopasowania Confidence of fit (%) Ketoprom ,4 96,0 Ketoprom ,9 95,9 Ketoprom ,4 98,5 Tabela 4. Parametry lepkościowe wyznaczone przy szybkościach ścinania 0,4 oraz 0,6 1/s oraz wyliczone wartości współczynników dyfuzji ketoprofenu dla hydroŝeli Fastum Table 4. Viscosity parameters determined at shear rates 0,4 and 0,6 l/s and the values of ketoprofen diffusion coefficients calculated for Fastum hydrogels Nazwa hydroŝelu Name of Szybkość ścinania Shear rate 0,4 1/s Szybkość ścinania Shear rate 0,6 1/s hydrogel Lepkość Viscosity (mpa s) Współczynnik dyfuzji ketoprofenu x (m 2 /s) Diffussion coefficient Lepkość Viscosity (mpa s) Współczynnik dyfuzji ketoprofenu x (m 2 /s) Diffusion coefficient of ketoprofen of ketoprofen Fastum , ,1378 Fastum , ,7915 Fastum , ,

14 Tabela 5. Parametry lepkościowe wyznaczone przy szybkościach ścinania 0,4, 0,6, 0,8 1/s oraz wyliczone wartości współczynników dyfuzji ketoprofenu dla hydroŝeli Ketoprom Table 5. Viscosity parameters determined at shear rates 0,4 and 0,6 l/s and the values of ketoprofen diffusion coefficients calculated for ketoprom hydrogels Nazwa Szybkość ścinania 0,4 1/s Szybkość ścinania 0,6 1/s hydroŝelu Name of hydrogel Lepkość Viscosity (mpa s) Współczynnik dyfuzji ketoprofenu x (m 2 /s) Diffusion coefficient of Lepkość Viscosity (mpa s) Współczynnik dyfuzji ketoprofenu x (m 2 /s) Diffusion coefficient of ketoprofen ketoprofen Ketoprom , ,8191 Ketoprom , ,6296 Ketoprom , ,5527 Tabela 6. Pola powierzchni zakreślone przez pętle histerezy preparatów Fastum Table 6. The areas drawn by hysteresis loop of Fastum hydrogels Nazwa hydroŝelu Name of hydrogel Pole powierzchni pod krzywą wstępującą Area under ascending Pole powierzchni pod krzywą zstępującą Area under descending Pole pętli histerezy Hysteresis pool area (j.u.) curve (j.u.) curve (j.u.) Fastum-1 133,43 136,55 3,12 Fastum-2 150,96 155,61 4,65 Fastum-3 152,35 154,49 2,14 14

15 Tabela 7. Pola powierzchni zakreślone przez pętle histerezy preparatów Ketoprom Table 7. The areas drawn by hysteresis loop of Ketoprom hydrogels Nazwa hydroŝelu Name of hydrogel Pole powierzchni pod krzywą wstępującą Area under ascending curve (j.u.) Pole powierzchni pod krzywą zstępującą Area under descending curve (j.u.) Pole pętli histerezy Hysteresis pool area (j.u.) Ketoprom-1 191,20 198,49 7,29 Ketoprom-2 180,29 184,61 4,32 Ketoprom-3 169,79 174,71 4,92 Tabela 8. Równania korelacyjne typu y = ax b opisujące przebieg zaleŝności między utratą lotnych składowych z preparatów Fastum a czasem ekspozycji Table 8. Correlation equation of the type y=ax b describing the course of the dependence between Fastum volatile components loss and the time of exposure Nazwa hydroŝelu Name of hydrogel OdwaŜka (g) Weightet amount (g) Współczynniki równania korelacyjnego Correlation equation coefficient Współczynnik korelacji Correlation P(j.u.) P(j.u.)/m 0 P śr (j.u.)/m 0 m 0 coefficient a b r Fastum-1 5,863 0,0247 2, , ,47 18,84 Fastum-2 6,341 0,0343 2, , ,62 15,71 15,98 Fastum-3 6,920 0,0224 1, , ,62 13,38 15

16 Tabela 9. Równania korelacyjne typu y=axb opisujące przebieg zaleŝności między utratą lotnych składowych z preparatów Ketoprom a czasem ekspozycji Table 9. Correlation equation of the type y = ax b describing the course of the dependence between Ketoprom volatile components loss and the time of exposure Nazwa hydroŝelu Name of hydrogel OdwaŜka (g) Weighted amount (g) Współczynniki równania korelacyjnego Correlation equation coefficient Współczynnik korelacji Correlation P(j.u.) P(j.u.)/m 0 P śr (j.u.)/m 0 m 0 coefficient a b r Ketoprom-1 5,401 0,0456 1, , ,96 18,69 Ketoprom-2 5,230 0,0343 2, ,82 19,66 18,73 Ketoprom-3 5,322 0,0052 2, , ,99 17,84 16

17 Tabela. 10. Równania korelacyjne opisujące proces wymiany masy na granicy faz wraz z wyliczonymi polami pod krzywymi uwalniania ketoprofenu do płynu biorczego P (j.u.) Table 10. Correlation equations describing the process of mass exchange on phases boundary together with calculated areas under ketoprofen release curves to dialysis fluid P (c. u.) ZaleŜność Typ równania Współczynniki funkcji korelacyjnego równania Współczynnik Nazwa Dependence The type of korelacyjnego korelacji hydroŝelu of the correlation Correlation equation Correlation P (j.u..) Name of function equation coefficient coefficient hydrogel r a b c t =f(t) y=axb 0, ,1371 0, ,86 log y=axb 0,0021 1,1679 0,9448 Fastum c t =f(t 1/2 ) y=axb 2,5317 2,0087 0, ,11 log y=axb 0,0442 0,9668 0,9850 c t =f(t) y=axb 0, ,6379 0, ,76 log y=axb 0,0023 1,1296 0,9238 Ketoprom c t =f(t 1/2 ) y=axb 2,3701 2,1842 0, ,97 log y=axb 0,0474 0,9150 0,

18 Ryc. 1. Krzywe płynięcia preparatów farmaceutycznych zawierających ketoprofen Fig. 1. Flow curves of pharmaceutical preparation containing ketoprofen 140 napręŝenie styczne (N/m 2 ) shear stress (N/m 2 ) ,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 szybkość ścinania (1/s) shear rate (1/s) Fastum-1 Fastum-2 Fastum-3 Ketoprom-1 Ketoprom-2 Ketoprom-3 Ryc. 2. Pętla histerezy uzyskana w temp 37 0 C dla preparatu Ketoprom-1 Fig. 2. Hysteresis loop obtained at 37 0 C for Ketoprom-1 preparation 140 napręŝenie styczne (N/m 2 ) shear stress (N/m 2 ) krzywa wstępująca ascending curve krzywa zstępująca descending curve 0 0 0,5 1 1,5 2 2,5 szybkość ścinania (1/s) shear rate (1/s) 18

19 Ryc. 3. Szybkość utraty lotnych składowych przez hydroŝele Fastum Fig. 3. The rate of volatile components loss by Fastum hygrogels. m 0 -m t /m 0 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0, t (min.) Fastum-1 Fastum-2 Fastum-3 0,7 0,6 0,5 Ryc.4. Szybkość utraty lotnych składowych przez hydroŝele Ketoprom Fig. 4. The rate of volatile components loss by Ketoprom hygrogels. m 0 -m t /m 0 0,4 0,3 0,2 0, t (min.) Ketoprom-1 Ketoprom-2 Ketoprom-3 19

20 ilość uwolnionego ketoprofenu c t (mg) quantity of the released ketoprofen ct (mg) Ryc. 5. Szybkość procesu uwalniania ketoprofenu z hydroŝelowych produktów farmaceutycznych* Fig. 5. The rate of ketoprofen release process from pharmaceutical hygrogel products* t (min.) Fastum Ketoprom *uśrednione wyniki z trzech pomiarów *mean values from three measurements Ryc. 6. Ilość uwolnionego ketoprofenu z hydroŝelowych produktów farmaceutycznych w funkcji t 1/2 * Fig. 6. The rate of ketoprofen release process from pharmaceutical hydrogel products in function t 1/2 * ilość uwolnionego ketoprofenu c t (mg) quantity of the released ketoprofen c t (mg) Fastum Ketoprom t 1/2 (min. 1/2 ) *uśrednione wyniki z trzech pomiarów *mean values from three measurements 20

21 21