Na d cz y n no ś ć k o r y n a d n e r c z y z e s p ó ł Cu s h i n g a Piotr Wilkołek Hiperadrenokortycyzm u psów, określany jako zespół Cushinga, jest powodowany przez zwiększony poziom endogennych lub egzogennych glikokortykosteroidów, charakteryzujący się zespołem objawów obejmujących zwykle: nadmierne pragnienie, wielomocz, nadmierny apetyt, obustronne symetryczne wyłysienia, ścieńczenie skóry oraz słabość i zaniki mięśniowe. W przypadku 80-85% psów dotkniętych chorobą przyczyną jest nadmierne wydzielanie hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) przez przysadkę mózgową, co powoduje obustronny rozrost kory nadnerczy. Taką postać określa się jako przysadkowo-zależny zespół Cushinga. Zwiększone wydzielanie ACTH jest powodowane przez mikro- lub makrogruczolaki części przedniej przysadki mózgowej (Reine i wsp., 2007). Mikrogruczolaki stanowią 85-90% guzów przysadki i mają poniżej 10 mm średnicy. W przypadku guzów przysadki mózgowej nie stwierdza się predyspozycji genetycznych do ich występowania. Ocenia się, że około 90% nowotworów przysadki jest aktywnych hormonalnie, a część z nich może mieć charakter złośliwy (gruczolakoraki). Nie stwierdzono zależności pomiędzy wielkością guzów a nasileniem objawów klinicznych i stopniem rozrostu kory nadnerczy, z wyjątkiem dużych guzów, które powodują objawy neurologiczne. Nadnerczowo-zależny zespół Cushinga występuje u około 15-20% psów. Zazwyczaj gruczolaki lub gruczolakoraki występują obustronnie, rzadziej jednostronnie z predylekcją do prawego nadnercza. W przypadkach jednostronnych nowotworów zwykle dochodzi do zaniku drugiego nadnercza poprzez mechanizm hamowania podwzgórza i przysadki mózgowej zwiększonym stężeniem kortyzolu (Scott i wsp., 2001). Bardzo rzadko u psów stwierdza się ektopowe (pozaprzysadkowe) źródło wytwarzania hormonu adrenokortykotropowego, którym mogą być nowotwory neuroendokrynne trzustki, oskrzeli lub płuc. Stwierdza się wtedy wysoki poziom ACTH 13
Choroby nadnerczy i steroidoterapia u psów w surowicy, brak reakcji w teście hamowania deksametazonem w wysokich dawkach oraz utrzymujący się wysoki poziom ACTH, pomimo resekcji przysadki mózgowej. W takich przypadkach możliwe jest rozpoznanie nowotworu umiejscowionego w narządach wewnętrznych. Ektopową przyczyną rozrostu nadnerczy i uwalniania kortyzolu do krwi może być również żołądkowy peptyd hamujący (GIP), który powoduje wzrost poziomu kortyzolu po posiłkach, niezależnie od wydzielania ACTH przez przysadkę mózgową (Galac i wsp., 2008). Inną przyczyną występowania zespołu Cushinga jest długoterminowe, terapeutyczne podawanie glikokortykosteroidów lub stosowanie ich w postaci długodziałającej (depot). Taki jatrogenny zespół Cushinga cechuje się obniżonym poziomem ACTH i kortyzolu. 2.1. Objawy kliniczne Objawy kliniczne mogą pojawiać się u psów w średnim lub starszym wieku, zwykle pomiędzy 8.-12. rokiem życia. Rasami predysponowanymi do występowania choroby są boksery, pudle, jamniki, yorkshire terriery, chociaż notuje się przypadki choroby i u innych ras oraz mieszańców. Stwierdzono nieznaczną predyspozycję do występowania hormonalnie czynnych guzów nadnerczy u samic. Najczęstszym objawem jest wielomocz, który może być jedynym objawem przez okres 6-12 miesięcy. Występuje również częste oddawanie moczu, wynikające zarówno z wielomoczu, jak i zakażeń w obrębie dalszych odcinków układu moczowego, np. bakteryjnego zapalenia pęcherza moczowego. Nadmierne pragnienie lub zwiększony apetyt są również zazwyczaj łatwo zauważalnymi objawami w tym okresie. Zmiany dotyczące okrywy włosowej pojawiają się w postaci przerzedzeń włosa lub wyłysień postępujących od okolicy brzucha na boki ciała, obejmując coraz wyżej okolice boczne brzucha i klatki piersiowej. W okolicy grzbietu włosy na początku mają prawidłową gęstość i połysk. W przypadkach przewlekłych dochodzi do objęcia wyłysieniem również grzbietu. Włosy są suche, tracą właściwą sobie elastyczność, stają się łamliwe, bez połysku. W przypadkach strzyżenia często odrost włosów jest przedłużony. Czasami wyłysienia mają kształt plackowaty, następnie łączą się, tworząc wyłysienie uogólnione, obejmujące wszystkie okolice, z wyjątkiem głowy i dalszych odcinków kończyn. Bardzo rzadko dochodzi do powstawania wyłysień zlokalizowanych na głowie i kończynach bez zajęcia boków lub brzucha. U psów z czarnym włosem, przed jego wypadnięciem, dochodzi do zmiany barwy na jaśniejszą, często brązową lub rdzawobrązową. Opisane zmiany mogą dotyczyć tylko części dalszej włosów (Scott i wsp., 2001; Reine i wsp., 2007). Kolejnym objawem jest przesuszenie skóry manifestujące się zespołem keratołojotokowym z przewagą komponenty naskórkowej. Widoczne są liczne łuski właściwe lub listeczkowate, 14
czasami nawet płatowate. Skóra staje się cienka, pergaminowa, z tendencją do utraty elastyczności, o nadmiernej rozciągliwości. Często tworzy fałdy lub marszczy się. Powyższe zmiany są wynikiem zaniku fibroblastów oraz, w mniejszym stopniu, zmniejszenia ilości i rozmiarów keratynocytów. W niektórych przypadkach widoczna jest skłonność do tworzenia się wybroczyn. Ścieńczenie skóry powoduje, iż naczynia żylne są lepiej widoczne. Bardzo specyficznym wykwitem są zaskórniki, które pojawiają się w miejscach ubytków włosów, szczególnie dobrze widoczne na brzuchu i w okolicy narządów płciowych. Skóra, oprócz cech przesuszenia, może wykazywać objawy hiperpigmentacji oraz ropnego zapalenia skóry, z tworzeniem krost. Czasami zdarzają się przypadki głębokiego ropnego zapalenia skóry, spowodowanego zwapnieniami. Mineralizację stwierdza się w około 40% przypadków psów z zespołem Cushinga. Zwapnienia mają charakter licznych drobnych płytek wielkości ziarna grochu, które, zlewając się ze sobą, tworzą rozległe, uwypuklone ponad powierzchnię skóry obszary płytek o zabarwieniu żółtopomarańczowoczerwonym. Zwapnienia najczęściej pojawiają się w okolicach łopatek, grzbietu, narządów płciowych, czasami brzucha, a także w jamie ustnej po spodniej stronie języka. Zwapnienia mogą przekształcać się w kostnienie skóry. W przypadkach występowania zespołu keratołojotokowego z przewagą komponenty gruczołowej i nieprzyjemnej woni skóry, z licznymi zaskórnikami i krostami przymieszkowymi, należy podejrzewać współistniejącą nużycę. Taka postać nużycy u dorosłych, starszych psów występuje w ponad 5% przypadków zespołu Cushinga. Jednakże czasami dochodzi do zapalenia mieszków włosowych, rzadziej krostkowego bakteryjnego powierzchownego zapalenia skóry (Reine i wsp., 2007). Dość często w przewlekłej postaci zespołu Cushinga dochodzi do zaburzeń ze strony układu ruchu. Zaniki mięśniowe, skutkujące spadkiem aktywności ruchowej, zwykle dotyczą mięśni głowy, okolic ramiennych, udowych oraz mięśni miednicy. Bardzo często atrofia dotyczy mięśni brzucha, co prowadzi do osłabienia tonusu mięśni powłok brzusznych i pojawienia się tzw. obwisłego brzucha podczas palpacji brak jest zwykle stwierdzanego napinania mięśni brzucha, a brzuch sprawia wrażenie miękkiego. Powyższe objawy mogą być mylone z wodobrzuszem. W wyniku uszkodzeń więzadeł krzyżowych rzepki może dochodzić do jej przemieszczeń. W zespole Cushinga występują również zaburzenia dotyczące cyklu płciowego. Do najczęstszych należy przedłużająca się faza spoczynkowa cyklu (anestrus) lub w ogóle brak objawów rujowych i cieczki. Powiększenie łechtaczki obserwuje się w naturalnie występującym zespole Cushinga, a wynika z nadprodukcji nadnerczowych androgenów. U samców dość często dochodzi do zaniku jąder (Peterson i wsp., 2007). Innym objawem jest duszność, pojawiająca się w wyniku mineralizacji układu oddechowego, zapalenia oskrzeli oraz zakrzepów płucnych. Rzadziej występują- 15
Choroby nadnerczy i steroidoterapia u psów Ryc. 1. Pudel w wieku 8 lat z przewlekłą postacią zespołu Cushinga. Widoczne uogólnione przerzedzenia włosów, postępujące od okolicy środkowej brzucha w kierunku okolic bocznych brzucha i klatki piersiowej. U psa występował zespół wielomoczu i nadmiernego pragnienia oraz nadmierny apetyt. Widoczny także obwisły brzuch, spowodowany zanikiem mięśni Ryc. 2. Jamnik w wieku 12 lat z postępującym łysieniem brzucha. U psa występował zespół objawów typowy dla nadczynności kory nadnerczy: wielomocz, nadmierne pragnienie, zaniki mięśni okolic brzucha, grzbietu i kończyn, osłabienie elastyczności skóry Ryc. 3. Pies z ryc. 2. Widoczna nadmierna rozciągliwość i osłabienie elastyczności skóry powstałe w wyniku zaniku włókien kolagenowych w skórze właściwej cymi objawami są zaburzenia nerwowe i behawioralne. Najczęściej u zwierząt stwierdza się stany letargiczne, posmutnienie lub agresję. Niezborności ruchowe, parcie głową na przeszkody, ślepota, zespół Hornera, asymetryczne rozszerzenie źrenic, krążenie bezcelowe czy utrata świadomości są wynikiem wpływu guza przysadki mózgowej na otaczające struktury mózgu (efekt masy) lub powstają w wyniku przerzutów nowotworowych z nadnerczy. Obserwuje się również obrzęk i trudno gojące się owrzodzenia rogówki. Zaburzenia przepływu krwi w obrębie gałek ocznych prowadzą często do ślepoty (Blatter i wsp., 2012). Zawsze w przypadkach przewlekłych dochodzi do znacznego powiększenia wątroby. Często wątroba wyczuwalna jest w badaniu palpacyjnym. U psów dość często stwierdza się przypadki współistniejącej cukrzycy. Szacuje się, że okresowa hiperglikemia występuje u 40-60% psów z zespołem Cushinga, cukrzyca zaś w około 15% przypadków. Innymi komplikacjami występującymi u psów z hiperadrenokortycyzmem są: zapalenie dróg moczowych, powstawanie kamieni moczowych, nadciśnienie tętnicze oraz ostre zapalenie trzustki. Nadciśnienie tętnicze, które jak wskazują dane literatury, występuje w około 86% przypadków zespołu Cushinga, prowadzić może do zakrzepicy naczyń (żyła główna doogonowa, aorta brzuszna), uszkodzenia kłębuszków nerkowych, przerostu lewego przedsionka, zaburzeń czynności serca oraz uszkodzeń siatkówki (Scott i wsp., 2001). 16
Ryc. 4. Wyłysienie w okolicy brzucha z widocznym ścieńczeniem skóry u 10-letniego jamnika. Doskonale uwidocznione naczynia krwionośne są spowodowane zanikiem skóry Ryc. 6. 14-letni bokser z przewlekłą postacią zespołu Cushinga. Dość często w takich przypadkach dochodzi do ropnego obustronnego zapalenia spojówek. Widoczne również nadmierne zrogowacenie płytki nosowej Ryc. 5. Charakterystyczne powiększenie obrysu powłok brzusznych i obwisły brzuch u 10-letniego psa z hiperadrenokortycyzmem. Widoczne wyłysienie brzucha i klatki piersiowej, przebarwienie skóry w okolicy mostka oraz uwidocznione naczynia krwionośne Ryc. 7. Pies z ryc. 6. Lordoza, z obwisłym brzuchem, spowodowana zanikiem mięśni kręgosłupa. U psa stwierdzono posmutnienie, nadmierne pragnienie, wielomocz, zmienny apetyt, znacznie powiększoną wątrobę Ryc. 8. Zespół Cushinga u 9-letniego jamnika, charakteryzujący się powstawaniem licznych zaskórników w miejscach wyłysień. U psa występowała wtórna nużyca uogólniona 17
Choroby nadnerczy i steroidoterapia u psów Ryc. 9. Pies z ryc. 8. Nieregularne wyłysienia i zliszajowacenie na głowie powstałe w wyniku nużycy wtórnej do nadczynności kory nadnerczy Ryc. 10. Wyłysienia niezapalne z przebarwieniem skóry w okolicach pach, brzucha, pachwin i kończyn miednicznych u 12-letniego mieszańca. U psa występował wielomocz bardzo znacznego stopnia, który był pierwszym zaobserwowanym objawem nadczynności kory nadnerczy. Zmiany dotyczące skóry pojawiły się później. Pomimo długotrwałego procesu chorobowego, pies był w bardzo dobrej kondycji Ryc. 11. Zwapnienia skóry brzucha i pachwin u dalmatyńczyka z przewlekłą postacią zespołu Cushinga. Zwapnienia mają barwę żółtopomarańczową, są wyniosłe ponad powierzchnię skóry i tworzą płytki Ryc. 12. Pies z ryc. 11. Zwapnienia skóry są objawem patognomonicznym dla nadczynności kory nadnerczy u psów. Mogą występować w postaci pojedynczych, drobnych guzków lub tworzyć rozległe płytki w skórze Ryc. 13. Pies z ryc. 11. Zwapnienia skóry w okolicy pach Ryc. 14. Pies z ryc. 11. Zwapnienia występujące na dobrzusznej stronie języka (zdjęcia dzięki uprzejmości lek. wet. Wojciecha Toczka) 18
Ryc. 15. Liniowo przebiegające wzdłuż kręgosłupa ropne głębokie zapalenie skóry u 9-letniego boksera z zespołem Cushinga. Zmiany spowodowane mineralizacją skóry solami wapnia. Ryc. 16. Pies z ryc. 15. Żółtopomarańczowe złogi soli wapnia w skórze Ryc. 17. 16-letni mieszaniec z przewlekłą postacią nadczynności kory nadnerczy. Widoczne wyłysienie, zaskórniki oraz 4 drobne ogniska zwapnień kształtu ziaren pszenicy. U psa widoczny również zanik jąder Ryc. 18. Zwapnienie i tworzenie torbieli łojowych w okolicy łokcia u psa z zespołem Cushinga 2.2. Rozpoznanie W rozpoznaniu różnicowym, ze względu na zespół objawów poliuria/polidipsja, należy wziąć pod uwagę choroby nerek, choroby wątroby, cukrzycę, moczówkę prostą, nadczynność tarczycy, hiperkalcemię i psychogenne nadmierne pragnienie. U psów z widocznymi symetrycznymi wyłysieniami w pierwszej kolejności należy wykluczyć niedoczynność tarczycy, zaburzenia dotyczące hormonów płciowych (hiperestrogenizację). Ostatecznie rozpoznanie oparte jest na danych z wywiadu, objawach klinicznych, wynikach badania morfologicznego krwi, biochemicznego surowicy, ba- 19