prace oryginalne Jakub WYROBA Agnieszka RAJTAR-CIOSEK Olga KACALSKA-JANSSEN Dorota BABCZYK Andrzej ZMACZYŃSKI Joanna FIGUŁA Tomasz MILEWICZ Katarzyna DOROSZEWSKA Robert JACH Ocena skuteczności zachowawczego leczenia metotreksatem ciąż ektopowych w Klinice Endokrynologii Ginekologicznej Szpitala Uniwersyteckiego Estimation of ectopic pregnancy conservative treatment with Metotrexate in the Clinic of Gynecological Endocrynology University Hospital Oddział Kliniczny Kliniki Endokrynologii Ginekologicznej UJCM w Krakowie ul. Kopernika 23 Kierownik: Prof. dr hab. n. med. Robert Jach Dodatkowe słowa kluczowe: ciąża pozamaciczna metotreksat płodność leczenie zachowawcze Additional key words: ectopic pregnancy methotrexate fertility conservative treatment Adres do korespondencji: Jakub Wyroba ul. Kopernika 23, 30-501 Kraków tel. 604 637 696 email: kuba4u@gmail.com Wstęp: Od kilku lat obserwuje się gwałtowny wzrost częstości występowania ciąż pozamacicznych. Wczesna diagnostyka ciąż pozamacicznych opiera się na połączonej ocenie ultrasonograficznej z wartościami stężeń β-hcg w surowicy krwi. Wyróżnia się dwie metody leczenia ciąż pozamacicznych: operacyjne oraz farmakologiczne. Postępowanie farmakologiczne w przypadku ciąży ektopowej polega na podawaniu antagonisty kwasu foliowego- metotreksatu (MTX). Celem badania była ocena skuteczności terapii pacjentek ze zdiagnozowaną ciążą pozamaciczną leczonych zachowawczo. Materiał i Metodyka: Badaniem objęto 126 pacjentek z rozpoznaną ciążą pozamaciczną. Do zachowawczego leczenia, metodą pojedynczej dawki MTX, ciąży ektopowej zostało zakwalifikowanych 97 pacjentek. W przypadku braku satysfakcjonującego obniżenia stężeń β-hcg w surowicy krwi podawano kolejne dawki, aż jego uzyskania lub wystąpienia objawów niepożądanych. U 25 pacjentek zastosowano z wyboru leczenie operacyjne. 4 pacjentki zostały objęte postępowaniem wyczekującym bez wdrożenia terapii metotreksatem, ze względu na naturalny szybki spadek β-hcg. Za sukces terapeutyczny uznawano spadek wartości β-hcg<0,2 miu/ ml po włączeniu terapii zachowawczej bez konieczności wykonywania zabiegów operacyjnych. Wyniki: Pacjentki przydzielone do obu grup badawczych tj z i bez zastosowania metotreksatu (MTX+ i MTX-) charakteryzowały się podobnymi cechami demograficznymi. Stwierdzono istotne statystycznie różnice odnośnie przebytego leczenia operacyjnego (p=0,013)-w grupie MTX(-) 63% vs w grupie z MTX(+) 34% pacjentek przebyło wcześniejsze operacje z otwarciem jamy brzusznej. Introduction: For several years there has been a rapid increase in the prevalence of ectopic pregnancies. Early diagnosis of ectopic pregnancy is based on a combined assessment of transvaginal ultrasound examination with serum β-hcg concentrations. There are two methods of treatment ectopic pregnancies: surgical and conservative. Conservative treatment of ectopic pregnancy involves the application-folic acid antagonistmethotrexate (MTX). The aim of the study was to evaluate the efficiency and effectiveness of the treatment of patients with a diagnosis of ectopic pregnancy treated conservatively. Material and Methods: The study included 126 patients diagnosed with ectopic pregnancy. 97 patients were qalified for conservative single dose MTX treatment. Consecutive doses were applied until a satisfactory reduction of blood serum β-hcg concentrations or side effects occurrence. In 25 cases the surgical treatment of choice was used. 4 patients were treated conservatively without MTX application, due to rapid decline of β-hcg. Decrease of β-hcg<0.2 miu/ml after conservative therapy, without using surgical procedure, was considered as a therapeutical success. Results: Patients classified to two study groups: with and without methotrexate (MTX + and MTX-) had similar demographic characteristics. Statistically significant differences in the case of earlier abdominal cavity surgery (p=0.013) - group MTX (-) 63% in the group of MTX (+) 34%. 88 patients (90,72%) of treated with methotrexate MTX (+) were effectively cured without the need of surgery. Among 11 patients (9,28%) of MTX (+) accured complictions which require surgical treatment. We observed significant higher difference between β-hcg serum concentration from the 204 J. Wyroba i wsp.
88 pacjentek co stanowi 90,72 % pacjentek MTX(+) zostało skutecznie wyleczonych metodą farmakologiczną. U 11 pacjentek (9,28%) wśród osób, u których podano MTX(+) wystąpiły nagłe powikłania w postaci krwawienia do jamy brzusznej i pomimo włączenia terapii farmakologicznej wymagały leczenia operacyjnego. Wykazano istotnie wyższą różnicę wzrostu stężeń β-hcg z dnia przyjęcia do Kliniki do poziomu maksymalnego między grupą MTX(+) w porównaniu do grupy MTX (-). Pacjentki w grupie leczonych metotreksatem pozostawały dłużej w szpitalu w porównaniu do pacjentek, które nie otrzymały tego leku (10 vs 5 dni p<0,001). Kobiety wymagające operacji po leczeniu metotreksatem charakteryzowały się zwiększonym odsetkiem ciąż pozamacicznych w wywiadzie (33% vs 10%, p=0,044). Wnioski: Systemowe leczenie zachowawcze metotreksatem ciąży pozamacicznej jest terapią skuteczną i bezpieczną nawet przy wyższych wartościach β-hcg niż 3500 miu/ml. Umożliwia wyleczenie większości pacjentek bez konieczności wykonywania zabiegu operacyjnego, także w trybie ambulatoryjnym. Ze względu na stosowanie dodatkowych dawek metotreksatu, schemat z rutynowym podawaniem drugiej dawki w dobie 4 może być bardziej efektywnym protokołem. date of admission to the hospital and the maximum serum β-hcg concentration between the MTX(+) group and MTX (-). Patients who were treated with MTX were longer hospitalized compared to patients who did not receive MTX (5 days vs 10 p<0.001). Increased rate of ectopic pregnancy in history (33% vs. 10%, p=0.044) was symptomatic for women requiring surgery after MTX treatment. Conclusions: Systemic conservative treatment of ectopic pregnancy with MTX therapy is effective and safe. It allows to cure the majority of patients without the need of surgery and may be offered in out patients care. Most patients requried extra metotrexate doses, double dose regiment might be more efficient for ectopic pregnancy patients. Wstęp W 1992 roku CDC (Center for Disease Control and Prevention) szacowało częstość ciąż ektopowych na 197 na 10000 ciąż, aktualnie odsetek ten wynosi 2,07-2,43% [1]. Ponadto CDC raportuje 6 krotny wzrost liczby rozpoznanych ciąż pozamacicznych w 1970 r. (17800 przypadków) do 1992 r. (108000 przypadków). Zjawisko to związane z powszechniejszym dostępem do technik wspomaganego rozrodu, rozpowszechnieniem chorób przenoszonych drogą płciową oraz występowaniem PID- -zwłaszcza [2,3] infekcjami Chlamydia trachomatis [4-6]. Do końca lat 80 laparoskopia była głównym narzędziem diagnostycznym w ciążach ektopowych. Dopiero rozwój ultrasonografii w ostatnich dwóch dekadach umożliwił rozpoznawanie, z wystarczającą czułością i specyficznością, ciąże zaimplantowane w nieprawidłowym miejscu. Czułość pojedynczego badania przezpochwowego w takiej diagnostyce wynosi 74%, a specyficzność 99,9% [7]. Szacuje się, że 60% ciąż ektopowych uwidacznia się jako niejednorodna masa w rzucie przydatków, 20% jako obszar z hiperechogennym pierścieniem, a 13% jako pęcherzyk ciążowy z echem zarodka z obecną lub nie akcją serca. Przezpochwowa ultrasonografia uważana jest za złoty standard we wczesnej diagnostyce każdego typu ciąży ektopowej, a laparoskopia lub laparotomia może mieć miejsce tylko w przypadku interwencji terapeutycznej [8]. Istnieje także niewielka grupa kobiet z dodatnim testem ciążowym i niecharakterystycznym obrazem w badaniu USG-TV, który opisywany jest w literaturze jako PUL (Pregnancy of Unknown Location). Drugim zasadniczym elementem rozpoznania ciąży pozamacicznej jest koncentracja w surowicy krwi ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hcg). W latach 60 XX wieku zwiększono czułość metod wykrywających podjednostkę β-hcg w moczu do 1000 miu/ml co umożliwiło zastosowanie tej metody we wczesnej diagnostyce ciąż ektopowych [9]. Obecnie stosowane metody radioimmunoenzymatyczne pozwalają na stwierdzenie w surowicy krwi stężenia β-hcg 15 miu/ml w czasie jednej godziny. W seryjnych badaniach obserwuje się wolniejszy przyrost koncentracji β-hcg surowicy krwi w przypadku ciąż pozamacicznych w stosunku do prawidłowego podwajania wartości w okresie 48 godzin w ciążach wewnątrzmacicznych. Jeżeli obserwowany przyrost wartości jest mniejszy niż 66% istnieje wysokie ryzyko rozwoju ciąży ektopowej lub innych nieprawidłowości jaja płodowego. Należy pamiętać, że ograniczając się tylko do pomiarów przyrostu β-hcg 13% ciąż ektopowych może nie zostać właściwie zdiagnozowanych, ponadto u 15% ciąż o prawidłowym przebiegu obserwuje się niższy niż oczekiwany przyrost β-hcg [10]. Obecnie wczesna diagnostyka ciąż pozamacicznych opiera się na połączonej ocenie ultrasonograficznej z wartościami stężeń β-hcg w surowicy krwi. W 1849 Harbert przeprowadził pierwszą laparotomie z powodu krwawienia do jamy brzusznej w przebiegu ciąży ektopowej [11]. Kolejnym etapem w diagnostyce i leczeniu ciąż ektopowych był rozwój technik laparoskopowych, które z czasem zaczęły wypierać laparotomię i stały się zasadniczym elementem terapii. Tanaka w 1982 [12] a następnie Chotnier 1985 roku Chotiner jako pierwsi opisali skuteczne wyleczenie pacjentki z ciążą jajowodową metotreksatem (MTX) [13] rozpoczynając erę leczenia farmakologicznego. Metotreksat, antagonista kwasu foliowego, zaburza prawidłową syntezą DNA, a tym samym hamuje proliferację komórek. Na jego działanie szczególnie wrażliwa jest tkanka trofoblastu. Metotreksat działa najsilniej na fazę S cyklu komórkowego, ale może także mieć wpływ na inne fazy podziału komórkowego. Do bezwzględnych przeciwskazań terapii farmakologicznej należą przewlekłe stany zapalne wątroby, wcześniej występujące zaburzenia wytwarzania elementów morfotycznych krwi (dyskrazje), przewlekłe choroby płuc, choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy, zaburzenia immunologiczne. Dodatkowymi przeciwskazaniami będzie obecność ciąży wewnątrzmacicznej oraz karmienie piersią. Względnymi przeciwskazaniami jest obecność zmiany w badaniu ultrasonograficznym o średnicy >3,5 cm, obecność akcji serca płodu oraz stężenia β-hcg przekraczające 6000-15000 miu/ml [14]. W przypadku względnych przeciwwskazań ważna jest średnica całej zmiany, a nie tylko pęcherzyka ciążowego [14]. W sytuacji wystąpienia względnych przeciwwskazań należy dokładnie rozważyć z pacjentem opcje terapeutyczne, podkreślając, że szanse na powodzenie terapii farmakologicznej są mniejsze. W mechanizmie działania podkreśla się silne przeciwzapalne działanie MTX [15], które może korzystnie wpływać na poprawę płodności w przyszłości. Stosuje się dwa schematy terapii zachowawczej. W pierwszym protokole stosuje się kilkukrotne domięśniowe podawanie 1mg/kg masy ciała metotreksatu z dodatkiem kwasu foliowego w dawce 0,1 mk/kg masy ciała. Podawanie kwasu foliowego ma za zadanie złagodzenie potencjalnych efektów ubocznych. Metotreksat jest podawany co drugi dzień, aż do uzyskania obniżenia stężeń β-hcg o co najmniej 15% w czasie 48 godzin pomiędzy pomiarami. Zazwyczaj podawane jest do 4 dawek. W badaniu przeprowadzonym przez Stovall 96 z grupy 100 pacjentów zostało skutecznie wyleczonych i nie wymagało więcej niż czterech dawek [16]. W metaanalizie przeprowadzonej przez Barnhart szacuje się skuteczność terapii farmakologicznej wielokrotnymi dawkami na 92,7% (241 z 260 pacjentów) przy CI 95% [17]. Przegląd Lekarski 2017 / 74 / 5 205
W 1991 roku zaproponowano drugi protokół z pojedynczą dawką metotreksatu. W tym postępowaniu zaproponowano podanie pojedynczej dawki metotreksatu w dawce 50 mg/m² w dobie 0. Następnie wykonuje się kontrolę β-hcg w dobie 4 i dobie 7. Za skuteczną terapię uznaje się uzyskanie obniżenie stężeń β-hcg o co najmniej 15% pomiędzy dobą 4 a 7. W przypadku nie uzyskania satysfakcjonującego obniżenia podawana jest kolejna dawka. W przypadku nie uzyskania obniżenia stężeń po kolejnej dawce pomiędzy dobą 11 a 14 pacjentka powinna być zakwalifikowana do postępowania operacyjnego. Występują także modyfikacje protokołu z pojedynczą dawką, które zaproponowano w 2007 r. [18]. W tym protokole podaje się rutynowo drugą dawkę w 4 dobie, kontynuując obserwację stężeń β-hcg w dobie 4 i 7. Na korzyść protokołu z pojedynczą dawką przemawiają mniejsza ilość interwencji medycznych, oraz możliwość prowadzenia terapii w formie ambulatoryjnej, a tym samym zmniejszenia kosztów terapii oraz uzyskanie większego komfortu dla pacjenta. Niezmiernie ważnym jest wybór prawidłowego kandydata do leczenia farmakologicznego. Dobrze rokujący pacjenci charakteryzują się niską wartością stężenia β-hcg w surowicy krwi (<5000 miu/ml), niewielkim rozmiarem zmiany w badaniu ultrasonograficznym (<3,5 cm), brakiem obecności czynności serca płodu, gotowością do leczenia ambulatoryjnego oraz brakiem bezwzględnych przeciwwskazań do stosowania metotreksatu. W badaniu przeprowadzonym przez Mol [19] sugeruje stosowanie schematu z pojedynczą dawką metotreksatu dla początkowych wartości β-hcg <1500 miu/ ml, a schemat wielodawkowy dla wyższych wartości. Jednak są to tylko sugestie i ostateczne decyzje powinny być podjęte po dokładnym przedyskutowaniu możliwości terapeutycznych z pacjentem i jego najbliższymi. W trakcie terapii farmakologicznej należy zwrócić uwagę na możliwe działania uboczne leku, taki jak nudności i wymioty, zapalenie błony śluzowej żołądka, biegunka, podwyższenie stężeń enzymów wątrobowych. Mogą także rzadko wystąpić ciężkie efekty uboczne włącznie z nefrotoksycznością, śródmiąższowym zapaleniem płuc i łysieniem w przebiegu zapalenia skóry głowy. Efekty uboczne są ściśle skorelowane z dawką i czasem terapii. Na szczególne podkreślenie zasługuje fakt możliwości stosowania terapii w praktyce ambulatoryjnej [20]. Podawano również MTX lokalnie, zarówno pod kontrolą USG jak i laparoskopii [21], nie wykazano istotnych różnic pomiędzy lokalnym podawaniem a domięśniowym. Na korzyść podawania ogólnoustrojowego przemawia prostota terapii, niezależność od umiejętności operatora oraz możliwość prowadzenia terapii w trybie ambulatoryjnym. Nie zaobserwowano negatywnego wpływu terapii MTX na płodność [22-25]. Co ważniejsze nie wykazano negatywnego wpływu na rezerwę jajnikową [26]. Są to jednak badania przeprowadzone na niewielkiej grupie pacjentek i dalsze badania są niezbędne celem oceny wpływu zwłaszcza niskich dawek metotreksatu na rezerwę jajnikową. Za najczęstszą przyczynę wystąpienia ciąży ektopowej uważa się zapalenie jajowodów. Zapalenie może przyjmować postać bezobjawową. Konsekwencją jest nieodwracalne i często obustronne uszkodzenia funkcjonalności jajowodów. Z tego powodu logicznym są nawroty nieprawidłowo zaimplantowanych ciąż oraz wcześniejsze trudności z uzyskaniem ciąży [27]. Terapia metotreksatem, z uwagi na swoje silne działanie przeciwzapalne, może korzystnie wpływać na funkcjonalność przeciwległego jajowodu, a tym samym przyczyniać się do poprawy dalszych efektów prokreacyjnych. W badaniu oceniającym płodność pacjentek po terapii MTX wykazano, że 61% pośród pacjentek deklarujących dalsze plany reprodukcyjne będzie w ciąży do okresu 35 miesięcy. Średni czas oczekiwania na uzyskanie ciąży, po zakończeniu terapii, w tym badaniu wynosił 14,9 miesiąca [28]. Czas całkowitej eliminacji metotreksatu z organizmu wynosi 4 do 6 miesięcy [29,30]. Na szczególną uwagę zasługuje fakt bezpieczeństwa stosowania terapii MTX dla przyszłego potomstwa. W retrospektywnych badaniach nie wykazano różnic w częstości występowania wad u płodów pomiędzy pacjentkami, które zaszły w ciążę w okresie 3 miesięcy w porównaniu z dłuższym okresem od włączenia terapii [31]. Ryzyko w tym badaniu było równe ryzyku populacyjnemu. Cel pracy To badanie miało na celu ocenę skuteczności terapii pacjentek ze zdiagnozowaną ciążą pozamaciczną leczonych zachowawczo. Materiał i Metodyka Obserwacją objęto 126 pacjentek hospitalizowanych w Klinice Endokrynologii Ginekologicznej UJCM w Krakowie z rozpoznaną ciążą pozamaciczną, pomiędzy rokiem 2007 a 2013. Diagnoza ciąży pozamacicznej została postawiona na podstawie nieprawidłowego przyrostu wartości β-hcg wraz z potwierdzoną ultrasonograficznie obecnością zmiany w okolicach przydatków lub wartością β-hcg>1000 miu/ml i brakiem pęcherzyka ciążowego w jamie macicy. Do farmakologicznego leczenia ciąży ektopowych zakwalifikowano, u których nie stwierdzano aktywnego krwawienia do jamy brzusznej, niezależnie od początkowego stężenia β-hcg w surowicy krwi. Warunki wyłączające to: niestabilność hemodynamiczna, objawy zapalenia otrzewnej, aktywne krwawienia do jamy brzusznej, ciąża heterotopowa, karmienie piersią, przeciwwskazania do stosowania metotreksatu (np. leukopenia, trombocytopenia, podniesione aktywności enzymów wątrobowych lub biochemiczne wskaźniki niewydolności nerek). Następnie u 97 pacjentek spełniających kryteria kwalifikacji do farmakoterapii ciąży pozamacicznej, po przedstawieniu możliwych opcji terapeutycznych i uzyskaniu pisemnej zgody na proponowaną terapię otrzymało w iniekcji domięśniowej pojedynczą dawkę metotreksatu w ilości 50 mg/m 2 powierzchni ciała. Kolejno oceniano wartość β-hcg w surowicy krwi w czwartej i siódmej dobie po podaniu pierwszej dawki metotreksatu. Ponadto przed włączeniem leczenia metotreksatem jak i w 4 dobie po zastosowaniu, kontrolowano morfologię krwi, aktywność enzymów wątrobowych-aminotransferazę alaninową (ALAT), aminotransferazę asparaginianową (AspAT), gamma-glutamylotranspeptydazę (GGTP); parametry wydolności nerek- stężenie w surowicy krwi mocznika i kreatyniny. Jeżeli zaobserwowano spadek wartości β-hcg przynajmniej o 30 % od wartości maksymalnej, lub obniżenie o co najmniej 15 % pomiędzy dobą 4 a 7, pacjentka opuszczała oddział z zalecaniami cotygodniowej kontroli β-hcg w poradni przyklinicznej oraz dopochwowych badań ultrasonograficznych do czasu stwierdzenia stężenia β-hcg w surowicy krwią <0,2 miu/ml. W tym czasie zalecano antykoncepcję (doustne preparaty estrogenowo-progestagenowe lub barierowe) przez okres 3 miesięcy od zakończenia terapii. Dodatkowo włączano suplementację kwasem foliowym w dawce profilaktycznej zarówno u pacjentek deklarujących ponowne plany prokreacyjne jak i niedeklarujących. Kolejna dawka metotreksatu była podawana pacjentkom, u których zaobserwowano mniejszy niż 15% spadek β-hcg lub utrzymywanie się β-hcg na stałym poziomie lub wzrost β-hcg pomiędzy dniem czwartym a siódmym od pierwszej dawki. Podawano kolejne dawki, aż do uzyskania satysfakcjonującego zmniejszenia β-hcg w surowicy lub pojawienia się objawów niepożądanych związanych ze stosowanym lekiem. Poinformowano pacjentki o konieczności kontroli w poradni przyklinicznej w 12, 18, 24 i 36 miesięcy po zakończeniu terapii w przypadku ponownego starania się o ciążę. U 25 pacjentek zastosowano z wyboru leczenie operacyjne metodą laparoskopową ze względu na aktywne krwawienia do jamy brzusznej lub brak zgody na farmakoterapię. 4 pacjentki zostały objęte postępowaniem wyczekujemy, ze względu na naturalny szybki spadek stężeń β-hcg. Za sukces terapeutyczny uznawano spadek stężeń β-hcg w surowicy krwi do wartości <0,2 miu/ml, po włączeniu terapii zachowawczej bez konieczności wykonywania zabiegów operacyjnych. Do analizy danych jakościowych posłużono się testami chi2 Pearsona lub chi2 Kruskala-Wallisa. W przypadku niejednorodnych wariancji zastosowano test U-Manna-Whitneya, w pozostałych przypadkach test t-studenta. Porównując grupy startyfikowane ze względu na sposób leczenia posługiwano się analizą ANOVA z zastosowaniem testów post-hoc lub przy 206 J. Wyroba i wsp.
braku spełnionych założeń analizą ANO- VA Kruskala-Wallisa. Wykonano również analizę wariancji dla powtarzalnych pomiarów (MANOVA dla powtarzalnych pomiarów). Jako poziom istotności statystycznej przyjęto p<0,05. Wyniki Pacjentki przydzielone do grup z i bez metotreksatu (MTX+ i MTX-) charakteryzowały się podobnymi cechami demograficznymi (wiek, BMI, rodność, wiek ciążowy, wywiad położniczy). Wyniki przedstawiono w tabeli I. 88 pacjentek co stanowi 90,72 % pacjentek MTX(+) zostało skutecznie wyleczonych metodą farmakologiczną. U 11 pacjentek (9,28%) wśród osób, u których podano metotreksat MTX(+) wystąpiły nagłe powikłania w postaci krwawienia do jamy brzusznej, pomimo włączenia terapii farmakologicznej metotreksatem, wymagały leczenia operacyjnego metodą laparoskopową. Natomiast 4/126 kobiet (3% całości próby) nie wymagało ani interwencji chirurgicznej ani podania metotreksatu. Ważnym zaznaczenia jest fakt skutecznego stosowania terapii u pacjentek z wysokimi wartościami stężeń β-hcg w surowicy krwi, maksymalna wartość wynosiła 22088 miu/ml. Całkowitą podaną dawkę metotreksatu wraz z zestawieniem procentowym przedstawia tabela II. Zaobserwowano dwukrotnie większą częstość przebytych poronień w grupie MTX(-) w porównaniu do MTX(+) (40% vs 22%) jednak różnica ta nie był istotna statystycznie (p=0,084). Istotne różnice stwierdzono w przypadku wcześniejszych operacji w obrębie jamy brzusznej (p=0,013)- w grupie MTX(-) 63%, w grupie z MTX(+) 34% pacjentek przebyło wcześniejsze operacje z otwarciem jamy brzusznej. Spośród 28 pacjentek w grupie MTX(+) z wywiadem operacyjnym, u 5 (18%) w trakcie hospitalizacji wystąpiło krwawienie do jamy brzusznej i wymagały pilnej interwencji chirurgicznej (metodą laparoskopową) celem ewakuacji pozostałości ektopowego jaja płodowego i zapewnienia hemostazy. Porównując grupę kobiet z przeszłością operacyjną zakwalifikowaną do podania metotreksatu zachowaczego i wymagajcą kolejnej operacji (5/28) z grupą z przeszłością operacyjną leczoną efektywnie farmakologicznie (23/28) stwierdzono istotną statystycznie różnicę (p=0,0319). Podobnie pacjentki zakwalifikowane do grupy operacyjnej w porównaniu do zachowawczej z podaniem MTX [MTX(-) vs MTX(+)] częściej zgłaszały krwawienie z dróg rodnych (90% vs 67% p=0,044), ból brzucha (70% vs 45% p=0,055- na granicy istotności statystycznej) oraz częściej stwierdzano akcję serca płodu (17% vs 3% p=0,011). Nie stwierdzono różnic w grupach MTX(+) i MTX(-) w zakresie wielkości zmiany w badaniu ultrasonograficznym, średniego stężenie β-hcg przy przyjęciu, najwyższego i w dniu wypisu z oddziału. Nie stwierdzono także różnic w spadku stężeń β-hcg z poziomu maksymalnego do poziomu przy wypisie. Wykazano istotnie wyższą różnicę wzrostu stężeń β-hcg z dnia przyjęcia do Kliniki do poziomu maksymalnego między grupą MTX(+) w porównaniu do grupy MTX(-) (1163 miu/ml vs 140 miu/ ml, p=0,09 w teście M-W), co potwierdzono po stratyfikacji grup ze względu na sposób leczenia (ANOVA K-W p=0,048). Ten efekt wiążemy z rozpadem tkanki trofoblastu i następowym wzmożonym wydzielaniem β-hcg do surowicy krwi. Poddając analizie poszczególne grupy pacjentek zawężono stwierdzany wynik analizy do porównania Tabela I Opis przypadków z podziałem na grupy MTX i bez MTX - analiza danych jakościowych. Description of MTX treated and not treated patients - qualitative data. Czynnik porównywany Grupa MTX (-) Wsp x2 Pearsona p Liczebność próby 29 97 - - Opis grupy badanych Rodność Pierworódki wieloródki 2 5 8 16 0,06 0,813 Poród siłami natury w przeszłości 4 15 0,17 0,678 Poronienia w przeszłości 10 17 2,98 0,084 Wyłyżeczkowanie jamy macicy 3 11 0,09 0,756 w przeszłości Cięcie cesarskie w przeszłości 3 14 0,55 0,457 Operacje jamy brzusznej w przeszłości 15 28 6,19 0,013 Ciąża pozamaciczna w wywiadzie 6 12 1,26 0,261 Operacja po MTX - 8 - - Parametry porównywane Ból jamy brzusznej przy przyjęciu 14 32 3,67 0,055 Krwawienie z dróg rodnych 18 47 4,05 0,044 Płyn w jamie brzusznej 13 32 2,10 0,147 Obecność ASP 4 3 6,43 0,011 Strona lawa Strona prawa 14 13 40 52 0,59 0,442 Operacja z wyboru 24 6 71,48 <0,001 grupy leczonej wyłącznie metotreksatem do grupy leczonej operacyjnie z wyboru (test U-MW z uwagi na niejednorodne wariancje-statystyka Z 2,29, p=0,022). Analizując dane ilościowe (Tab. III) wykazano podobieństwo grup pod względem wieku, indeksu BMI, średnicy zmiany w USG i wieku ciążowego. Pacjentki w grupie leczenia metotreksatem były dłużej hospitalizowane w porównaniu do pacjentek, króre nie otrzymały tego leku (10 vs 5 dni p<0,001). Kobiety wymagające operacji po leczeniu metotreksatem charakteryzowały się zwiększonym odsetkiem ciąż pozamacicznych w wywiadzie (33% vs 10%, p=0,044). Nie stwierdzono różnicy między grupą pacjentek leczonych nieskutecznie metotreksatem (u których wystąpiło krwawienia do jamy brzusznej w trakcie farmakoterapii) a grupą leczoną metotreksatem z powodzeniem w czasie hospitalizacji, początkowym stężeniem w surowicy β-hcg, maksymalnym i końcowym oraz różnicach między nimi, podanej ilości metotreksatu, średnicy zmiany w badaniu ultrasonograficznym, wieku ciąży oraz objawów przy przyjęciu. Zestawienie wyników w tabeli IV i tabeli V. Wykonano również analizę wariancji dla powtarzalnych pomiarów (MANOVA dla powtarzalnych pomiarów) stężenia β-hcg w dniu przyjęcia, stężenia najwyższego w czasie hospitalizacji oraz w dniu wypisu ze szpitala w zależności od zastosowanego leczenia metreksatem w porównaniu do grupy MTX(-). Nie uzyskano sferyczności wariancji (W=0,652, p<0,001), jadnak po usunięciu 5 przypadków odstających, biorąc poprawkę na dwa stopnie swobody stwierdzono różnicę istotną statystycznie w teście wielowymiarowym Wilksa 0,936 dla p=0,037. Za pomocą testów post-hoc (Tukeya dla nierównych N) stwierdzono istotnie niższe stężenia β-hcg w dniu wypisu w porównaniu do stężenia β-hcg w dniu przyjęcia (p=0,001 dla grupy MTX- oraz p=0,005 w grupie MTX+) i β-hcg stężenia najwyższego w obu grupach (p<0,001 w obu grupach MTX- i MTX+) oraz istotnie wyższe stężenia maksymalne w porównaniu do początkowego w grupie MTX+ (p=0,007). Nie zaobserwowano istotnych różnic na poszeczgólnych etapach pomiaru stężeń β-hcg pomiędzy grupami Tabela II Dawki metotreksatu. Metotrexate dose. Całkowita dawka Metotreksatu i.m. Odsetek pacjentek 50 mg 1,26% 100 mg 18,98% 150 mg 35,44% 200 mg 20,25% 250 mg 12,65% 300 mg 8,86% 350 mg 1,26% 600 mg 1,26% Przegląd Lekarski 2017 / 74 / 5 207
Tabela III Opis grupy-analiza danych ilościowych. Group characteristics- qantitative data. Czynnik porównywny Grupa bez MTX(-) Grupa MTX(+) p dla wariancji Różnica d1-d2 95% przedział ufności dla różnicy Statystyka T-studenta P dla testu T-studenta Charakterystyka grupy Wiek(lata) 30 30 0,8786 0-2 do 2 0,22 0,8234 BMI 21,72 22,99 0,8857 1,27-0,34 do 2,89 1,55 0,1229 Średnica zmiany w badaniu USG (mm) 30 24 0,7281 6-1 do 12 1,79 0,0758 Wiek ciąży (dni) 47 47 0,3872 0-6 do 6 0,11 0,9159 Czynniki porównywane Czas hospitalizacji (dni) 5 9 0,091 4 3 do 6 5,61 <0,001 β-hcg początkowe (miu/ml) 2577 3304 0,7588 727-1275 do 2730 0,72 0,4734 β-hcg max (miu/ml) 3155 4455 0,7692 1300-1267 do 3868 1,00 0,3178 β-hcg ostatnie (miu/ml) 1098 8905 0,4794 7807-27565 do 43179 0,44 0,6626 Tabela IV Porównanie grup pacjentek po zastosowaniu terapii MTX skutecznie leczonych zachowawczo (n=88) i wymagających operacji w trakcie farmakoterapii (n=9). Comparison of patients who were successfully treated with MTX (n=88) and those who required surgical management during pharmacotherapy (n=9). Czynnik porównywany bez operacji z operacją p dla wariancji Różnica d1-d2 95% przedział ufności dla różnicy Statystyka T-studenta P dla testu T- studenta Czas hospitalizacji (dni) 9 11 0,337-2 -4 do 1 0,96 0,340 β-hcg początkowe (miu/ml) 3232 4340 0,279-1108,18-4199 do 1983 0,71 0,478 β-hcg max (miu/ml) 4396 5486 0,682-1089,56-4815 do 2636 0,58 0,563 β-hcg ostatnie (miu/ml) 2133 1656 0,734 477,59-1290 do 2245 0,54 0,593 β-hcg różnica max i początkowego 1165 1146 0,876 18,62-1667 do 1705 0,02 0,983 β-hcg różnica max i ostatniego 2272 3830 0,326-1557,95-4070 do 954 1,23 0,221 Podana ilość MTX (mg) 178 275 0,015-97 -164 do -30 Test MW-1,81 Test MW - 0,071 Średnica zmiany (mm) 24 21 0,043 3-6 do 12 Test MW-0,13 Test MW-0,896 Wiek ciaży (dni) 48 43 0,782 5-3 do 13 1,29 0,202 Tabela V Porównanie grup pacjentek po zastosowaniu terapii MTX skutecznie leczonych zachowawczo (n=88) i wymagających operacji w trakcie farmakoterapii (n=9). Comparison of patients who were successfully treated with MTX (n=88) and those who required surgical management during pharmacotherapy (n=9). Czynnik porównywany bez operacji z operacją Grupa MTX bez operacji (%) Grupa MTX z operacją (%) Wsp x2 Pearsona Liczebność próby 88 9 91 9 - - Rodność Pierworódki wieloródki 41 28 6 1 Opis grupy badanych 59 41 86 14 P 1,86 0,172 Poronienia w przeszłości 16 1 23 14 0,29 0,590 Wyłyżeczkowanie jamy macicy w przeszłości 10 1 14 14 <0,00 0,988 Parametry porównywane Cięcie cesarskie w przeszłości 14 0 20 0 1,74 0,187 Operacje w obrębie jamy brzusznej w przeszłości 23 5 31 71 4,73 0,029 Ciąża ektopowa w wywiadzie 9 3 10 33 4,02 0,044 Ból jamy brzusznej przy przyjęciu 29 3 45 50 0,05 0,826 208 J. Wyroba i wsp.
(MANOVA F<0,001, p=0,996), na tej podstawie można wnioskować, że sposób leczenia nie miał wpływu na różnice w poziomie β-hcg w czasie hospitalizacji. W teście T-studenta z powtarzalnymi pomiarami dla grupy efektywnie leczonej metotreksatem - stwierdzono statystycznie istotny wzrost stężeń β-hcg między poziomem początkowym a najwyższym (d=1165, p<0,001), spadek z poziomu maksymalnego do początkowego (d=2272, p<0,001) oraz spadek z poziomu początkowego do końcowego (d=1104, p=0,001). Dyskusja W badaniach randomizowanych porównujących postępowanie zachowawcze z operacyjnym wykazano, że stosowanie protokołu ze stałymi wielokrotnymi dawkami metotreksatu (1 mg/kg i.m. w dniu 0, 2, 4, i 6 podawany naprzemiennie z kwasem foliowym p.o. 0,1 mg/kg, w dniu 1, 3, 5, 7) cechuje się nieznacznie lepszym efektem końcowym w postaci obniżenia kosztów hospitalizacji w porównaniu do postępowania laparoskopowego. Postępowania takie powinno być oferowane dla pacjentów z koncentracją β-hcg poniżej 3000 miu/ml [32]. W przypadku stosowania protokołów z pojedynczą dawką (50 mg/m 2 powierzchni ciała)-wykazano efektywność kosztową tylko u pacjentów z koncentrację β-hcg w surowicy krwi wynoszącą <1500 miu/ml [19]. Celem poprawy skuteczności i utrzymaniem prostoty terapii wprowadzono w 2007 roku nowy protokół wykorzystujący rutynowe podawanie dodatkowej dawki metotreksatu w 4 dobie - jako modyfikacja protokołu z pojedynczą dawką [18]. Pozostałe elementy protokołu z dawką pojedynczą zostały utrzymane. W tym badaniu wykazano powikłania w postaci pękniętych ciąż pozamacicznych z krwawieniem do jamy brzusznej na poziomie 3%. W naszych obserwacjach często pojedyncza dawka była niewystarczająca do uzyskania satysfakcjonującego efektu w postaci spadku koncentracji β-hcg pomiędzy 4 a 7 dobą o 15%. Z tego powodu podawano kolejne dawki. Jest to bardzo obiecujący schemat farmakoterapii i powinno się wykonać więcej badań randomizowanych porównujących efektywność protokołu z podwójną dawką z pozostałymi sposobami leczenia ciąż ektopowych. Silnymi stronami naszego badania była liczna grupa (97) pacjentek poddanych farmakoterapii. Taka ilość dawała szansę na obserwację dużej różnorodności nasilenia objawów w chwili przyjęcia-często niekorelującej z zaawansowaniem ciąży ektopowej. Dodatkowo pozwalała na obserwację różnej, indywidualnej dynamiki odpowiedzi na leczenie metotreksatem. Dzięki tym obserwacjom w naszej praktyce klinicznej zbliżyliśmy się do stosowania protokołów z podwójną dawką. Ograniczeniem w badaniach statystycznych była niewątpliwie dysproporcja pomiędzy grupami pacjentek pierwotnie zakwalifikowanych do leczenia operacyjnego w stosunku do pacjentek, u których włączono farmakoterapię. W naszym opracowaniu zamierzaliśmy przedstawić i propagować taki model postępowania, w którym pacjentowi można zaproponować różne formy leczenia ciąż ektopowych, tak aby pacjent miał czas świadomie wybrać najkorzystniejszy wariant terapii. Argumentem przemawiającym na korzyść leczenia operacyjnego jest na pewno czas, a tym samym koszt, hospitalizacji. Był on istotnie krótszy, potwierdzony w poprzednich obserwacjach prowadzonych przez Gray [33]. Obserwowany w naszym ośrodku wysoki ponad 90% odsetek powodzeń farmakoterapii zachęca do podjęcia prób ambulatoryjnego stosowania terapii, co przyczyni się znacznie do ograniczenia kosztów hospitalizacji. Przed podjęciem terapii należy z pacjentem omówić oba sposoby postępowania i po wnikliwej analizie zaproponować możliwie jak najmniej inwazyjne postępowanie. Terapia zachowawcza wymaga także przeszkolenia personelu lekarskiego i pielęgniarskiego ambulatorium oraz ustalenia jasnych kryteriów podawania kolejnych dawek MTX lub wskazań do ponownej hospitalizacji. Należy także przeszkolić pacjentów oraz ich rodziny tak, aby wiedzieli jak postąpić w przypadku wystąpienia powikłań. Wnioski Systemowe leczenie zachowawcze metotreksatem ciąży pozamacicznej jest terapią skuteczną i bezpieczną nawet przy wyższych wartościach β-hcg niż 3500 miu/ml. Umożliwia wyleczenie większości pacjentek bez konieczności wykonywania zabiegu operacyjnego, także w trybie ambulatoryjnym. Ze względu na stosowanie dodatkowych dawek metotreksatu, schemat z rutynowym podawaniem drugiej dawki w dobie 4 może być bardziej efektywnym protokołem. Piśmiennictwo 1. Stulberg DB, Cain LR, Dahlquist I, Lauderdale DS: Ectopic pregnancy rates in the Medicaid population. Am J Obstet Gynecol. 2013; 208: 274. 2. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Ectopic pregnancy-united States, 1990-1992. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 1995; 44: 46-48. 3. Seeber BE, Barnhart KT: Suspected ectopic pregnancy. Obstet Gynecol. 2006; 107: 399-413. 4. Stamatopulos N, Casikar I, Reid S, Roy B, Branley J. et al: Chlamydia trachomatis in fallopian tubes of women undergoing laparoscopy for ectopic pregnancy. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2012; 52: 377-379. 5. Kong FY, Tabrizi SN, Law M, Vodstrcil LA, Chen M. at al: Azithromycin versus doxycycline for the treatment of genital chlamydia infection: a meta- -analysis of randomized controlled trials. Clin Infect Dis. 2014; 59: 193. 6. Pietong C, Ekalaksananan T, Wonglikitpanya N, Swadpanich U, Kongyingyoes B, Kleebkaow P: Chlamydia trachomatis infection and the risk of ectopic pregnancy in Khon Kaen women. J Obstet Gynaecol Res. 2009; 35: 775-781. 7. Kirk E, Papageorghiou AT, Condous G, Tan L, Bora S, Bourne T: The diagnosic effectiveness of initial transvaginal scan in detecting ectopic pragnancy. Hum Repod 2007; 22: 2824-2828. 8. Casika I, Reid S, Condous G: Ectopic pregnancy: Ultrasound diagnosis in modern managenent. Clin Obstet Gynecol. 2012; 55: 402-409. 9. Glass RH, Jesurun HM: Immunologic pregnancy tests in ectopic pregnancy. Obstet Gynecol. 1966; 27: 66-68. 10. Kadar N, Caldwell BV, Romero R: A method of screening for ectopic pregnancy and its indications. Obstet Gynecol. 1981; 58:162-166. 11. Harbert WW: A case of extra uterine pregnancy. West J Med Surg. 1849; 3: 110. 12. Tanaka T, Hayashi H, Kutsuzawa T, Fujimoto S, Ichinoe K: Treatment of interstitial ectopic pregnancy with methotrexate: report of a successful case. Fertil Steril. 1982; 37: 851-852. 13. Chotiner HC: Nonsurgical managenent of ectopic pregnancy associated with severe hyperstimulation syndrome. Obstet Gynecol. 1985; 66: 740-743. 14. ACOG Practice Bulletin No. 94: Medical management of ectopic pregnancy. Obstetrics and Gynecology. 2008; 111:1479-85. 15. Montesinos MC, Takedachi M, Thompson LF, Wilder TF, Fernandez P, Cronstein BN: The Antiinflammatory Mechanism of Methotrexate Depends on Extracellular Conversion of Adenine Nucleotides to Adenosine by Ecto-5-Nucleotidase. Arthritis Rheum. 2007; 56: 1440-1445. 16. Stovall TG, Ling FW, Gray LA, Carson SA, Buster JE: Methotrexate treatment of unruptured ectopic pregnancy: a report of 100 cases. Obstetrics and Gynecology. 1991; 77: 749-753. 17. Barnhart KT, Gosman G, Ashby R, Sammel M: The medical management of ectopic pregnancy: a meta-analysis comparing single dose and multidose regimens. Obstetrics and Gynecology. 2003; 101: 778-784. 18. Barnhart K, Hummel AC, Sammel MD, Menon S, Jain J, Chakhtoura N: Use of 2-dose regimen of methotrexate to treat ectopic pregnancy. Fertil Steril. 2007; 87: 250-256. 19. Mol F, Mol BW, Ankum WM, van der Veen F, Hajenius PJ: Current evidence on surgery, systemic methotrexate and expectant management in the treatment of tubal ectopic pregnancy: a systematic review and meta-analysis. Human reproduction update. 2008; 14: 309-319. 20. Hajenius PJ, Mol BWJ, Bossuyt PMM, Ankum WM, Van der Veen F: Interventions for tubal ectopic pregnancy. The Cochrane Library 2006, Issue 4. 21. Duenas-Garcia OF, Young C, Mikhail M, Salafia C: Compliance with follow-up in an inner-city population treated with intramuscular methotrexate for suspected ectopic pregnancy. Int J Gynecol Obstet. 2013; 120: 254-256. 22. Pektasides D, Rustin GJ, Newlands ES, Begent RH, Bagshawe KD : Fertility after chemotherapy for ovarian germ cell tumours. Br J Obstet Gynaecol. 1987; 94: 477. 23. Ayhan A, Ergeneli MH, Yüce K, Yapar EG, Kişnişçi AH: Pregnancy after chemotherapy for gestational trophoblastic disease. J Reprod Med. 1990; 35: 522. 24. Keefe KA, Wald JS, Goldstein DP, Bernstein M, Berkowitz RS: Reproductive outcome after methotrexate treatment of tubal pregnancies. J Reprod Med. 1998; 43: 28. 25. Kung FT, Chang SY, Tsai YC, Hwang FR, Hsu TY, Soong YK: Subsequent reproduction and obstetric outcome after methotrexate treatment of cervical pregnancy: a review of original literature and international collaborative follow-up. Hum Reprod. 1997; 12: 591. Przegląd Lekarski 2017 / 74 / 5 209
26. Oriol B, Barrio A, Pacheco A, Serna J, Zuzuarregui JL, Garcia-Velasco JA: Systemic methotrexate to treat ectopic pregnancy does not affect ovarian reserve. Fertil Steril. 2008; 90: 1579-1582. 27. Tulandi T: Reproductive performance of women after two tubal ectopic pregnancies. Fertil Steril. 1988; 50: 164. 28. Wyroba J, Krzysiek J, Rajtar-Ciosek A, Kacalska-Janssen O, Zmaczyński A. et al: High live birth rate after conservative treatment of ectopic pregnancy with Methotrexate. Ginekol Pol. 2014; 85: 105-110. 29. Gougeon A: Dynamics of follicular growth in the human: a model from preliminary results. Hum Reprod. 1986; 1: 81. 30. Strauss JF, Barbieri, RL: Yen and Jaffe s Reproductive Endocrinology: Physiology, Pathophysiology and Clinical Management. Elsevier Saunders, Philadelphia 2004: 21. 31. Svirsky R, Rozovski U, Vaknin Z, Pansky M, Schneider D, Halperin R: The safety of conception occurring shortly after methotrexate treatment of an ectopic pregnancy. Reprod Toxicol. 2009; 27: 85. 32. Hajenius PJ, Engelsbel S, Mol BWJ, Van der Veen F, Ankum WM, Bossuyt PMM: Randomised trial of systemic methotrexate versus laparoscopic salpingostomy in tubal pregnancy. Lancet 1997; 774-779. 33. Gray DT, Thorburn J, Lundorff P, Strandell A, Lindblom B: A cost-effectiveness study of a randomised trial of laparoscopy versus laparotomy for ectopic pregnancy. Lancet 1995; 345: 1139-1143. 210 J. Wyroba i wsp.