Diabetologia Problemy w leczeniu cukrzycy cz. 10 Wszystko, tylko nie insulina! to może gliptyna? Jak DPP 4 oddalają konieczność zastosowania insulinoterapii w cukrzycy typu 2 dr n. med. Elektra Szymańska Garbacz, dr hab. n. med. Leszek Czupryniak prof. UM w Łodzi Klinika Chorób Wewnętrznych i Diabetologii, Uniwersytet Medyczny w Łodzi Jak cytować: Szymańska Garbacz E., Czupryniak L.: Praktyka kliniczna diabetologia: problemy w leczeniu cukrzycy cz. 10: wszystko, tylko nie insulina! to może gliptyna? Jak DPP 4 oddalają konieczność zastosowania insulinoterapii w cukrzycy typu 2. Med. Prakt., 2015; 2: 86 94 Ryc. 1. Klasyczny algorytm leczenia cukrzycy pod koniec XX wieku w Polsce insulina akarboza Leczenie cukrzycy typu 2 w XXI wieku wkroczyło w fascynujący okres. Jeszcze kilka lat temu terapię cukrzycy typu 2 budowało się jedynie z następujących 5 elementów: modyfikacji stylu życia (odpowiedniej diety i zwiększonej, regularnej aktywności fizycznej), metforminy, pochodnych, insuliny i czasem akarbozy. Dla lepszego zobrazowania metody oraz modele leczenia przedstawiono na rycinie 1 w postaci klocków. 1 Przejście od jednego układu klocków do drugiego trwało od kilku do kilkudziesięciu miesięcy, a niewielka liczba możliwych kombinacji terapeutycznych nie była dla lekarzy źródłem dylematów przy podejmowaniu decyzji o intensyfikacji leczenia. Wprowadzenie nowych leków zmieniło w XXI wieku monotonię leczenia cukrzycy typu 2. Obecnie układankę terapeutyczną możemy budować nie tylko z dobrze znanych klocków, ale z niemal 2 krotnie większej liczby elementów. Kolejne leki, jakimi dysponujemy, to: 1) dipeptydylopeptydazy 4 (DPP 4) tzw. gliptyny, 2) agoniści GLP 1, 3) agoniści PPAR γ czyli tiazolidynodionu (tzw. glitazony) oraz 4) kotransportera sodowo glukozowego 2 (SGLT 2), tzw. gliflozyny. Obecnie zatem układanie klocków w toku leczenia cukrzycy typu 2 jest dużo ciekawsze, a zarazem stanowi 86 MEDYCYNA PRAKTYCZNA 2/2015
akarboza A SGLT-2 agoniści GLP-1 insulina B Ryc. 2. Obecnie dostępne w Polsce metody leczenia cukrzycy typu 2 C znacząco większe wyzwanie pod kątem trafności doboru farmakoterapii dużo trudniej jest teraz zbudować z tych klocków taki zamek, którego mury z jednej strony skutecznie broniłyby pacjenta przed atakiem cukrzycy, a z drugiej były bezpieczne dla gospodarza zamku, czyli chorego. Mając przed sobą w gabinecie chorego i wybierając najlepszą dla niego terapię, możemy mieć też przed oczami takie klocki (dla ułatwienia te o kolorowych ścianach to terapie do stosowania pozajelitowego wymagające wstrzyknięcia leku) jak na rycinie 2. Z tych elementów (odpowiadających poszczególnym lekom dostępnym obecnie w leczeniu cukrzycy typu 2) można zbudować różne mury, dostosowane do indywidualnych potrzeb pacjenta (ryc. 3A F). Ich fundament zawsze jednak powinno stanowić postępowanie niefarmakologiczne. Kombinacji, w jakie możemy ułożyć klocki, jest bardzo wiele, bo niemal każdy można łączyć z którymkolwiek z pozostałych. 2,3 Należy sobie też uświadomić, że w ten sposób dysponując obecnie tyloma klockami diabetologia doszła do punktu, w którym nie ma wiarygodnych danych na temat skuteczności i bezpieczeństwa wszystkich możliwych skojarzeń tych leków, i trudno oczekiwać, że je szybko uzyskamy. Możliwe nawet, że tak duża liczba długotrwałych badań z randomizacją nigdy nie zostanie przeprowadzona Należy się zatem spodziewać, że opinie o skuteczności i bezpieczeństwie poszczególnych układanek będziemy teraz w znacznym stopniu czerpać z badań obserwacyjnych. D E F SGLT-2 agoniści GLP-1 Ryc. 3. Przykłady możliwych obecnie do zastosowania wielolekowych modeli leczenia cukrzycy typu 2 w zależności od indywidualnych potrzeb chorego, przed wdrożeniem insulinoterapii Ale dlaczego diabetolog potrzebuje aż tylu klocków? Przyczyny pojawiania się tak wielu nowych grup leków można wymienić jednym tchem: 1) patogeneza cukrzycy typu 2 jest bardzo złożona w terapii zatem trzeba korygować kilka zaburzonych mechanizmów 4 2) niezbędne jest stosowanie leków niewywołujących hipoglikemii a te tradycyjne (insulina 88 MEDYCYNA PRAKTYCZNA 2/2015
i ) niezmiennie ją wywołują 2,3 3) dążenie do zaspokojenia życzenia chorych, aby nie być leczonym insuliną 5 4) unikanie stosowania insuliny, która u większości chorych powoduje przyrost masy ciała i znaczący wzrost ryzyka wystąpienia hipoglikemii 6 5) konieczność daleko posuniętej indywidualizacji celów i strategii leczenia cukrzycy a zatem im więcej możliwości wyboru, tym lepiej. 2,3 I tak w XXI wieku stanęliśmy wobec dylematu jaki lek wybrać jako drugi lub trzeci, lub czwarty (lub piąty?) w terapii cukrzycy typu 2? A to nie koniec rozwoju farmakoterapii, bo za rogiem czekają kolejne klocki antagoniści glukagonu, podwójne SGLT 1 i SGLT 2 itd. Poniżej przedstawiamy historie chorych, u których na różnych etapach leczenia podjęto decyzję o zastosowaniu inhibitora DPP 4. Przypadek 1 U emerytowanej urzędniczki, chorującej na nadciśnienie tętnicze, o masie ciała 63 kg i BMI 27 kg/m 2, w maju 2005 roku, tj. gdy miała 65 lat, rozpoznano na podstawie objawów klinicznych i przygodnego oznaczenia glikemii cukrzycę typu 2. W chwili diagnozy odsetek hemoglobiny glikowanej HbA1c wynosił 10,9%. Po wdrożeniu zmian stylu życia oraz półrocznym okresie stosowania typowej farmakoterapii (, glibenklamid) uzyskano zmniejszenie HbA1c do 6,4% (przy jednoczesnym przyroście masy ciała o 4 kg). Leczenie to było skuteczne przez następne 3 lata. W 2008 r. odsetek HbA1c zwiększył się do 7,4 7,6%, natomiast masa ciała nie ulegała istotnym zmianom. W sierpniu tego roku chorej zaproponowano insulinoterapię, na którą się kategorycznie nie zgadzała, nie mogąc zaakceptować konieczności wykonywania samodzielnych iniekcji. Wówczas zaproponowano jej dołączenie do stosowanego leczenia inhibitora DPP 4 sitagliptyny. Mimo dużego kosztu leczenia chora wyraziła na nie zgodę. Przez następne 6 lat leczenie skojarzone metforminą z pochodną i gliptyną było skuteczne (odsetek HbA1c wahał się od 6,6 do 7,0%). Obecnie chora przyjmuje metfominę 850 mg 3 dz., glimepiryd 4 mg 1 dz. i sitagliptynę 100 mg 1 dz., nie doświadcza żadnych hipoglikemii ani innych objawów niepożądanych stosowanych leków, jej masa ciała wynosi 62 kg. W 2010 r. i 2014 r. była leczona operacyjnie z powodu zaćmy. W połowie 2014 r. minęło 10 lat od rozpoznania cukrzycy, chora nadal stosuje doustne leki przeciwcukrzycowe i nic nie wskazuje na konieczność zmiany terapii w najbliższym czasie. Przypadek 2 W maju 2009 r. do poradni diabetologicznej zgłosiła się 71 letnia emerytowana matematyczka (nadal aktywna zawodowo jako korepetytor), o masie ciała 58 kg (BMI 26 kg/m 2 ), leczona z powodu cukrzycy typu 2 od 8 lat metforminą w dawce 500 mg 3 dz. W przeszłości próbowano zwiększyć dawkę metforminy, ale chora większych dawek leku nie tolerowała. Dołączanie do metforminy pochodnych w małej dawce powodowało częste epizody hipoglikemii, które bardzo niepokoiły chorą. Z tego też powodu kategorycznie nie wyrażała zgody na insulinoterapię. W takiej sytuacji zaproponowano leczenie metforminą w skojarzeniu z inhibitorem DPP 4; pacjentka zaakceptowała koszty terapii. Od tego czasu jest leczona metforminą (obecnie w postaci XR, 750 mg na noc) i sitagliptyną 100 mg 1 dz. Wartości odsetka HbA1c w czasie ostatnich 2 lat wynosiły 6,5 6,8%, epizody hipoglikemii nie występowały, masa ciała była stabilna i wynosiła 56 57 kg. W 2012 r. chora przebyła bez powikłań leczenie endoskopowe kamicy żółciowej przewodowej. Przypadek 3 W lipcu 2014 r. do poradni diabetologicznej zgłosił się 64 letni aktywny zawodowo inżynier, z nadwagą (BMI 29,1 kg/m 2 ), chorujący na cukrzycę od 10 lat. Od października 2013 r., kiedy przebył udar niedokrwienny móżdżku, był leczony insuliną (mieszanka insulin ludzkich 30/70 w dawce 10 14 j. 2 dz.) oraz metforminą 850 mg 3 dz, wartości glikemii wahały się w przedziale 90 220 mg/dl (5 12,2 mmol/l), a odsetek HbA1c wynosił 7,9%. Udar nie pozostawił trwałych ubytków neurologicznych. Chory niepokoił się koniecznością 90 MEDYCYNA PRAKTYCZNA 2/2015
Ryc. 4. Modele leczenia cukrzycy typu 2 z użyciem inhibitora DPP 4 A B przyjmowania insuliny i występującymi 1 2 razy w miesiącu odczuwanymi przez chorego epizodami hipoglikemii (z glikemią do 62 mg/dl [3,4 mmol/l]). Wspólnie z chorym ustalono, że zostanie podjęta próba przerwania insulinoterapii i rozpoczęcia leczenia skojarzonego preparatami doustnymi. Chory rozpoczął przyjmowanie metforminy 850 mg 3 dz., gliklazydu MR 60 mg 1 dz. i linagliptyny 5 mg 1 dz. Do chwili obecnej, czyli w ciągu 6 miesięcy trwania terapii 3 lekami doustnymi, chory czuje się dobrze, nie odnotował żadnego epizodu hipoglikemii, wartości glikemii na czczo wynoszą 120 140 mg/dl (6,6 7,7 mmol/l), a 2 godziny po posiłkach nie przekraczają 150 mg/dl (8,3 mmol/l), odsetek HbA1c zmniejszył się do 7,1%. Komentarz Przedstawione trzy historie pacjentów ukazują praktyczne korzyści ze stosowania inhibitorów DPP 4 na przykładzie sitagliptyny i linagliptyny: 7 1) możliwość stosowania w skojarzeniu z metforminą i pochodną 2) niewywoływanie hipoglikemii co jest szczególnie ważne na przykład u chorych w starszym wieku lub z uszkodzonym ośrodkowym układem nerwowym 3) dobrą tolerancję przez pacjenta 4) trwałość efektu terapeutycznego (pacjentka 1 przez 6 lat, pacjentka 2 przez 5 lat), 5) odsunięcie w czasie konieczności stosowania insulinoterapii, a nawet możliwość przerwania leczenia insuliną u chorego z wieloletnią i powikłaną cukrzycą. W 2015 r. mija 10 lat od czasu wprowadzenia do lecznictwa leków inkretynowych. W wielu krajach europejskich stały się one podstawą terapii, np. w Finlandii i Danii ponad 40% chorych na cukrzycę typu 2 leczonych doustnie przyjmuje leki z tej grupy. W Polsce główną przeszkodą w ich stosowaniu jest bariera finansowa bez jakiejkolwiek refundacji miesięczny koszt terapii gliptyną wynosi 200 250 zł. Interesujące są najnowsze wyniki badań obserwacyjnych, w tym m.in. prezentowane podczas ostatniego (czerwiec 2014 r.) zjazdu Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego, wyniki francuskiego badania Odyssée 8 oraz wyniki amerykańskiego badania Blonde i wsp. 9, które potwierdzają, że stosowanie inhibitorów DPP 4 nie tylko pozwala skutecznie leczyć chorych bez ryzyka wywołania hipoglikemii, ale też może odsunąć w czasie konieczność rozpoczynania insulinoterapii. Blonde i wsp. wykazali, że po upływie 4 5 lat stosowania inhibitora DPP 4 (w skojarzeniu z metforminą) o 20 30% mniej chorych wymaga insulinoterapii w porównaniu z chorymi leczonymi metforminą i pochodną. 9 A zatem sięganie w układaniu terapii cukrzycy typu 2 po klocek inhibitor DPP 4 i tworzenie układów leków, jakie przedstawiono na rycinie 4, ma coraz silniejsze uzasadnienie. Mechanizm, poprzez który DPP 4 mogą opóźniać konieczność stosowania insuliny, nie jest do końca poznany, ale fakt, że prowadzą one do wydzielania insuliny tylko w warunkach hiperglikemii może oznaczać, że niejako oszczędzają komórki β, gdyż nie zmuszają ich do produkcji i wydzielania insuliny wtedy, gdy nie jest to potrzebne. Istnieją też dowody pochodzące z badań na zwierzętach, że DPP 4 mogą hamować postępujący ubytek czynnych hormonalnie komórek β, i być może ten mechanizm również odgrywa pewną rolę. 10 Podobnie obiecujące są doniesienia dotyczące innej grupy leków agonistów GLP 1; ich wpływ na zachowanie liczby komórek β może być jeszcze większy niż gliptyn. 11 92 MEDYCYNA PRAKTYCZNA 2/2015
Piśmiennictwo 1. Polskie Towarzystwo Diabetologiczne: Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2014. Diabetol. Prakt., 2006; 7 (supl. A): A12 2. Polskie Towarzystwo Diabetologiczne: Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2014. Diabetol. Klin., 2014; 3 (supl. A): A18 3. Inzucchi S.E., Bergenstal R.M., Buse J.B. i wsp. Leczenie hiperglikemii w cukrzycy typu 2 podejście zindywidualizowane. Stanowisko American Diabetes Association i European Association for the Study of Diabetes 2012. Med. Prakt., 2012; 7-8: 31 56 4. Czupryniak L.: Patofizjologia cukrzycy typu 2. W: Czupryniak L., red.: Diabetologia kompendium. Termedia, Poznań, 2014: 39 42 5. Bashoff E.C., Beaser R.S.: Insulin therapy and the reluctant patient: overcoming obstacles to success. Postgrad. Med., 1995; 97: 86 90, 93 96 6. Czupryniak L., Nieznaj M., Saryusz Wolska M. i wsp.: Body weight change associated with insulin therapy in type 2 diabetes patients a five year observational study. Diabetologia, 2008; 51 (supl. 1): S392 7. Dhillon S.: Sitagliptin: a review of its use in the management of type 2 diabetes mellitus. Drugs, 2010; 70: 489 512 8. Valensi P., de Pouvourville G., Benard N. i wsp.: Treatment maintenance duration of dual therapy with metformin and sitagliptin in type 2 diabetes: The Odyssee Observational Study. Diabetes, 2014; 63 (supl. 1): LB 35 9. Blonde L., Qiu Y., Rajpathak S. i wsp. Assessing time to insulin use among type 2 diabetes patients treated with sitagliptin or sulfonylurea plus metformin dual therapy. Diabetes, 2014; 63 (supl. 1): LB 43 10. Aston Mourney K., Subramanian S.L., Zraika S. i wsp.: One year of sitagliptin treatment protects against islet amyloid associated β cell loss and does not induce pancreatitis or pancreatic neoplasia in mice. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2013; 305: E475 E484 11. Portha B., Tourrel Cuzin C., Movassat J.: Activation of the GLP 1 receptor signalling pathway: a relevant strategy to repair a deficient beta cell mass. Exp. Diabetes Res., 2011; 2011: 376 509 94 MEDYCYNA PRAKTYCZNA 2/2015