Vol. 4/2005 Nr 1(10) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Przebieg wzrastania i osiągnięty wzrost końcowy pacjentów z wrodzonym przerostem nadnerczy w świetle aktualnych propozycji leczenia Growth pattern and final height in patients with congenital adrenal hyperplasia according to current treatment methods Joanna Bielecka-Jasiocha, Barbara Rymkiewicz-Kluczyńska, Małgorzata Rumińska Katedra i Klinika Pediatrii i Endokrynologii Akademii Medycznej w Warszawie Adres do korespondencji: Joanna Bielecka-Jasiocha, Katedra i Klinika Pediatrii i Endokrynologii AM, ul. Marszałkowska 24, 00-576 Warszawa, tel. (022) 522 74 35, e-mail: jbielecka_jasiocha@tenbit.pl Słowa kluczowe: wrodzony przerost nadnerczy, wzrost końcowy, substytucja glikokortykosteroidami, alternatywne metody leczenia Key words: congenital adrenal hyperplasia, final height, glucocorticosteroid replacement therapy, alternative treatment methods STRESZCZENIE/ABSTRACT W artykule przeanalizowano na podstawie piśmiennictwa zagadnienia dotyczące przebiegu wzrastania oraz wzrostu końcowego u pacjentów z wrodzonym przerostem nadnerczy (wpn). Przedstawiono wyniki osiągane w trakcie konwencjonalnej terapii substytucyjnej oraz omówiono proponowane alternatywne metody leczenia. Wśród czynników posiadających największy wpływ na efekt leczenia w trakcie konwencjonalnej terapii rozpatrywano: dawkowanie glikokortykosteroidów (GKS), krytyczne okresy rozwoju, decydujące o dalszym przebiegu wzrastania, monitorowanie leczenia oraz zmiany farmakokinetyki kortizolu w okresie dojrzewania. Some issues concerning growth pattern and final height in congenital adrenal hyperplasia (CAH) were analysed in the article according to literature data. Results of the conventional glucocorticosteroid (GC) replacement therapy were shown and several alternative treatment methods were presented. GC dosage, critical developmental periods determining growth pattern in the future, monitoring treatment and changes in cortisol pharmacokinetics at puberty were discussed as factors most influencing the results of the conventional therapy. Spośród chorób nadnerczy w praktyce pediatrycznej najczęściej spotykany jest wrodzony przerost nadnerczy (wpn, ang. CAH congenital adrenal hyperplasia), zaburzenie steroidogenezy uwarunkowane genetycznie, u którego podstawy leży brak bądź niedostateczna funkcja enzymów niezbędnych do syntezy hormonów kory nadnerczy. Przyjmuje się, że deficyt 21-hydroksylazy, odpowiadający za ok. 95% przypadków wpn, jest jednym z najczęściej występujących schorzeń dziedzi- Vol. 4/2005, Nr 1(10) 51
Praca przeglądowa czonych autosomalnie recesywnie, w klasycznej postaci, tj. z utratą soli lub prostą wirylizacją, u ok. 1 na 12 tys. osób [1, 2], a w postaci nieklasycznej u ok. 1 na 100 1000 osób, zależnie od populacji [2]. Pozostałe defekty enzymatyczne mogą dotyczyć 11β-hydroksylazy, 17α-hydroksylazy, dehydrogenazy 3β-hydroksysteroidowej, białka StAR [1, 3]. Objawy kliniczne wynikają z niedostatecznej syntezy kortyzolu i aldosteronu u chorych z utratą soli, a wtórnie wskutek pobudzenia osi przysadkowonadnerczowej przerostu nadnerczy i wzmożonej syntezy androgenów [1]. Leczenie wpn prowadzi się od lat 50. XX wieku, tj. od czasu, gdy stało się możliwe podawanie pacjentom egzogennego kortyzonu (Lawson Wilkins, 1950 r.) [4, 5]. Stała suplementacja glikokortykosteroidów (GKS) i mineralokortykoidów ma na celu uzupełnienie niedoboru wymienionych hormonów w taki sposób, aby zminimalizować nadmiar androgenów, unikając przy tym hiperkortyzolemii (oraz przedawkowania mineralokortykoidów). Klinicznie, w dłuższej perspektywie czasowej, cel ten przekłada się na zahamowanie wirylizacji, osiągnięcie optymalnego wzrostu, płodności oraz funkcji reprodukcyjnych [6]. Zalecana dawka glikokortykosteroidów wynosi 10 15 mg hydrocortisonu (HC)/m 2 /dobę - dawki zalecane w okresie niemowlęcym są zwykle wyższe, do 25 mg HC/m 2 /dobę [6], a często przekraczają te wartości [7 9], gdy problemem jest ustabilizowanie stanu dziecka po rozpoczęciu leczenia, zapobieganie infekcjom i przełomom nadnerczowym. Jedynym dostępnym w większości krajów mineralokortykoidem jest 9α-fluorokortizon (fludrokortizon, Cortineff), którego dawka dobowa zależy od indywidualnego zapotrzebowania i wynosi zwykle 0,025 0,20 mg/ dobę [1, 3, 6]. Leczenie dziewczynek z wpn może obejmować różny zakres procedur chirurgicznych, które mają na celu uzyskanie wyglądu narządów płciowych zgodnego z płcią, zapobieganie komplikacjom ze strony układu moczowego oraz zapewnienie prawidłowych funkcji seksualnych i reprodukcyjnych w wieku dorosłym [6]. Skuteczne leczenie, umożliwiające długoletnie przeżycia pacjentów, uwypukliło wiele problemów, m.in. niedobór wzrostu. Z zebranych doświadczeń wynikło powszechne przekonanie, prawie dogmat, że niski wzrost jest nieunikniony, liczne prace donosiły o niedoborze wzrostu ostatecznego sięgającym 1,5 SDs, 2 SDs i więcej [5, 7 11], i to niezależnie od dawki GKS [8, 9], stopnia uzyskanej Endokrynol. Ped., 4/2005;1(10):51-55 kontroli hormonalnej [12], wieku rozpoczęcia terapii [5]. Według danych z lat 50. u nieleczonych niedobór wzrostu w wieku dorosłym sięgał 6 SDs (L. Wilkins, cyt. za Rivkees) [13]. W obszernej pracy przedstawionej w 2001 roku przez Eugster i wsp., opartej na grupie 65 pacjentów wywodzących się z ośrodka autorów, oraz metaanalizie obejmującej 18 publikacji (razem 561 pacjentów), przeanalizowano wzrost końcowy pacjentow z klasyczną postacią wpn i otrzymano FH SDs = 1,37, FH SDs TH SDs = 1,21 (FH final height, wzrost końcowy, TH target height, wzrost docelowy) [4]. Za przyczyny niedoboru wzrostu w wpn uważa się: 1) podwyższony poziom androgenów nadnerczowych, które powodują przyspieszone dojrzewanie szkieletu i fuzję nasad kości długich; 2) wczesne bądź przedwczesne pokwitanie, również wiodące do przyspieszenia zrastania się nasad; 3) leczenie glikokortykosteroidami [11, 13 15]. Obecnie rzadko widuje się pełnię objawów cushingoidalnych w czasie leczenia GKS, ale dopóki wzrost końcowy będzie znacznie poniżej średniej populacyjnej oraz wzrostu docelowego, trudno uznać efekt terapii za zadowalający [10]. Spowodowało to zmianę podejścia do leczenia, w niektórych przypadkach zaakceptowano metody alternatywne. Zastosowanie antyandrogenów (flutamid) wraz z inhibitorem aromatazy (testolactone) i zredukowaną do ok. 8 mg/m 2 dawką HC pozwoliło (w badaniu pilotażowym) na lepszą kontrolę przebiegu wzrastania, awansowania wieku kostnego i zmian masy ciała w porównaniu z metodą konwencjonalną [16]. W grupie pacjentów z wpn charakteryzujących się złą prognozą wzrostu końcowego i zaawansowanym wiekiem kostnym podejmowano leczenie skojarzone HC i hormonem wzrostu lub HC, hormonem wzrostu i analogiem GnRH, uzyskując poprawę tempa wzrastania oraz poprawę prognozowanego wzrostu [14]. Kontrowersyjną metodą leczenia pozostaje adrenalektomia, której zwolennicy podkreślają, iż utrzymywanie ciągłej supresji nadnerczy jest znacznie trudniejsze w porównaniu z prowadzeniem leczenia substytucyjnego w pierwotnej niedoczynności nadnerczy i zalecają u pacjentów z cięższym przebiegiem choroby adrenalektomię we wczesnym okresie życia (optymalnie w 6 12 miesiącu życia, np. łącznie z pierwszym etapem genitoplastyki). Korzyściami płynącymi z wyboru tej metody mają być: uniknięcie często nieakceptowalnego stopnia hiperkortyzolizmu, lepsza jakość życia pacjentów 52
Bielecka-Jasiocha J. i inni Przebieg wzrastania i osiągnięty wzrost końcowy pacjentów z wrodzonym przerostem nadnerczy... prowadzonych jak w pierwotnej niedoczynności nadnerczy, możliwość osiągnięcia zadowalającego wzrostu, zgodnego z potencjałem genetycznym, a z punktu widzenia patofizjologii skuteczniejsza supresja wydzielania ACTH i ominięcie nadmiernej produkcji prekursorów kortizolu, kompetycyjnie blokujących receptory dla gliko- i mineralokortykoidów, co pozwala na adekwatne wydzielanie ACTH w odpowiedzi na stres i odwodnienie. Obawy budzi narażanie pacjentów na ryzyko śród- i okołoperacyjne, ryzyko wystąpienia Zespołu Nelsona, nawrotu wirylizacji związanego z obecnością resztkowej tkanki nadnerczy lub tkanki ektopicznej oraz możliwość wystąpienia przełomów nadnerczowych [17, 18] i zaburzeń funkcji seksualnych u kobiet [19]. Wśród potencjalnych dróg leczenia rozpatruje się stosowanie ketokonazolu jako metody wewnątrznadnerczowej blokady produkcji androgenów ( odwracalna farmakologiczna adrenalektomia ), poszukiwanie leków specyficznie blokujących enzymy steroidogenezy oraz ewentualnych antagonistów ACTH i CRH, a także stosowanie terapii genowej [20]. Stosowaną, chociaż nadal budzącą liczne kontrowersje metodą jest leczenie prenatalne płodów płci żeńskiej [2, 6]. Pomimo niekorzystnych wniosków, z doniesień z powszechnej praktyki wynika fakt, że zadowalający wzrost końcowy często osiągano z powodzeniem w trakcie konwencjonalnej terapii GKS [4]. W ostatnich latach pojawiły się prace analizujące problemy prowadzenia konwencjonalnej terapii i jej wpływ na przebieg wzrastania i osiągany wzrost końcowy. Dyskutowane zagadnienia to: 1. Kwestia dawkowania GKS, przy czym zaznacza się, że już dawki uważane za substytucyjne (12,5 +/ 3,0 mg kortizolu/m 2 /dobę [2], 12 15 mg HC/m 2 /dobę) są wystarczające do zahamowania wzrostu [15]. Podkreśla się również, iż dobowe wydzielanie kortizolu jest znacząco niższe niż uważano w przeszłości, oszacowane na 9,5 +/ 2,5 mg/dobę (6,8 +/ 1,9 mg/m 2 /dobę) przez Linder i wsp. w badaniach na grupie 33 zdrowych dzieci i adolescentów w wieku 8 17 lat [21], a w pracy Kerrigana na przeciętnie 5,7 +/ 0,3 mg/m 2 /dobę (grupa 18 zdrowych chłopców w wieku 9,9 15 lat) [22]. 2. Krytyczne okresy rozwoju, w których dawki GKS mogą decydować o dalszym przebiegu wzrastania i osiąganym wzroście ostatecznym, to okres niemowlęcy oraz przedpokwitaniowy i pokwitaniowy. Szczególną uwagę poświęca się okresowi niemowlęcemu, w którym przebieg leczenia i wzrastania uważany jest za główną determinantę wzrostu osiąganego w kolejnych etapach rozwoju [8 10, 23]. Część autorów sugeruje, że zastosowanie zbyt wysokich dawek w tym okresie powoduje zwolnienie szybkości wzrastania, uniemożliwiające osiągnięcie wzrostu wynikającego z potencjału genetycznego [24, 25]. Jednak w wielu opracowaniach nie potwierdzono istotnej korelacji pomiędzy wysokością dawki GKS zastosowanej w niemowlęctwie a wielkością niedoboru wzrostu w wieku dorosłym [7, 9]. Obserwowany przez Jaaskelainena i Voutilainena proporcjonalny do wielkości dawki GKS spadek tempa wzrastania u dzieci z wpn, zdiagnozowanych w 1 roku życia, skutkujący niedoborem wzrostu w 12 miesiącu życia podczas gdy u dzieci nieleczonych w tym samym okresie życia (później zdiagnozowanych) odnotowano istotny przyrost długości ciała prócz potwierdzenia faktu, że wysokie dawki HC używane w 1 r.ż. (do 37,3 mg HC/m 2 /dobę) wiodą do zmniejszenia szybkości wzrastania, ma być dowodem na wpływ androgenów na wzrastanie płodu i niemowlęcia [8]. Z kolei Thilen i wsp. w pracy dotyczącej pacjentów z umiarkowanie ciężkim deficytem 21-hydroksylazy dowodzą, że do 18 miesiąca życia przebieg wzrastania nie odbiegał od standardów dla populacji, a wirylizacja postępowała powoli. Sugeruje to niewielką w tym okresie życia wrażliwość na androgeny, co ma implikować wnioski dla terapii: poza okresami stresu leczenie bardzo małymi dawkami GKS lub wręcz zaniechanie leczenia do ukończenia 1 r.ż., pozwalające uniknąć efektów niepożądanych nadmiernej substytucji [26]. Większość opracowań potwierdza istotny spadek tempa wzrastania (u pacjentów z wpn z utratą soli) w najwcześniejszym okresie życia [5, 7, 8, 23, 27], tym niemniej jego związek z manifestacją choroby oraz intensywnością leczenia, a także wpływ na dalszy przebieg wzrostu i osiągany wzrost końcowy pozostaje nadal dyskutowany. Podobnie wrażliwym na negatywny wpływ GKS na wzrost okresem wydaje się być okres przedpokwitaniowy (8 10 lat) i pokwitaniowy (12 14 lat) [7, 23], podkreśla się, że w okresie pokwitania może zostać utracona część potencjału wzrostowego [9]. Warto zauważyć, że okresy, w których stwierdzono najsilniejszy niekorzystny efekt GKS na wzrastanie, odpowiadają etapom rozwoju, gdy u zdrowych dzieci obserwuje się największą szybkość wzrastania [5, 7, 23, 25]. 53
Praca przeglądowa Podkreśla się zatem konieczność unikania wyższych dawek GKS, zwłaszcza w okresie niemowlęcym [6, 8, 10, 24]. 3. Propozycje monitorowania leczenia: utrzymywanie prawidłowej szybkości wzrastania wydaje się być najważniejszym, najczulszym (i najwygodniejszym) wskaźnikiem prawidłowego leczenia [28], a jej spadek najczulszym wskaźnikiem przedawkowania GKS, ale jako że nie odzwierciedla zmian zachodzących w niewielkich odstępach czasu, panuje zgoda, że markery laboratoryjne są niezbędne do precyzyjnego dostrajania schematu dawkowania [24]. Brak wiarygodnych wartości laboratoryjnych dla monitorowania jest jednym z głównych problemów w leczeniu wpn. O ile oznaczenie 17-OHP pozostaje głównym markerem diagnostycznym wpn, to w monitorowaniu leczenia czulszym i bardziej stabilnym wskaźnikiem wydaje się być poziom androstendionu [7, 9, 24]. Celem leczenia nie powinna być pełna supresja i normalizacja 17-OHP i androgenów. Osiągnięcie prawidłowych wartości uważane jest raczej za wyraz nadmiernego dawkowania GKS [24], a prawidłową szybkość wzrastania (i odpowiednie tempo dojrzewania kośćca) często obserwowano przy wartościach 17-OHP znacznie przekraczających referencyjne [24, 27]. Zwraca się uwagę, że objawy adrenarche i badania hormonalne (m.in. normalny dla Endokrynol. Ped., 4/2005;1(10):51-55 tego okresu wzrost 17-OHP, androgenów i 17-KS) bywają brane za dowód niedostatecznej supresji, co skutkuje niepotrzebnym zwiększaniem dawek GKS i wiedzie do upośledzenia wzrastania [2]. 4. Kwestie zmian farmakokinetyki GKS w okresie dojrzewania: Charmandari i wsp. dowodzą, że przyczyną narastania trudności w utrzymywaniu optymalnej kontroli leczenia u pacjentów z wpn w wieku dojrzewania są nie tylko problemy psychosocjalne okresu adolescencji, wpływające na pogorszenie compliance u, ale głównie zmiany w metabolizmie steroidów nadnerczowych zachodzące w tym okresie, prowadzące do wzrostu klirensu kortizolu (poprzez zmniejszenie aktywności 11β HSD1, konwertującej nieaktywny kortizon do kortizolu, oraz wzrost GFR), co skutkuje hipokortizolemią, aktywacją osi podwzgórze-przysadka-nadnercza i nasileniem syntezy androgenów [29, 30]. Osiągnięcie zadowalającego wzrostu końcowego jest istotnym elementem zapewniającym pacjentom z wpn satysfakcjonującą jakość życia. Pomimo że wiele czynników rozpatruje się w aspekcie ich wpływu na przebieg wzrastania, wnioski pozostają niejednoznaczne, gdzieniegdzie sprzeczne. Ostateczny wzrost pozostaje zapewne wypadkową czynników związanych z manifestacją i przebiegiem choroby, jakością terapii i współpracą pacjenta. PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] Ginalska-Malinowska M., Romer T.E.: Choroby kory nadnerczy. [w:] Endokrynologia kliniczna dla ginekologa, pediatry i internisty. Red. Romer T.E., Springer PWN, Warszawa 1998, 252 280. [2] Miller W.L.: Genetics, Diagnosis, and Management of 21-Hydroxylase Deficiency. Clinical Review. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1994:78 (2), 241 246. [3] Conte F.A., Grumbach M.M.: Abnormalities of Sexual Determination and Differentiation. [w:] Basic and Clinical Endocrinology. Red. Greenspan F.S., Gardner D.G., McGraw-Hill 2001. [4] Eugster E.A., Di Meglio L.A., Wright J.C. et al.: Height outcome in congenital adrenal hyperplasia caused by 21-hydroxylase deficiency: A meta-analysis. J. Pediatr., 2001:138, 26 32. [5] Hargitai G., Solyom J., Battelino T. et al.: Growth Patterns and Final Height in Congenital Adrenal Hyperplasia due to Classical 21-Hydroxylase Deficiency. Results of a multicenter study. Horm. Res., 2001:55, 161 171. [6] Joint LWPES/ESPE CAH Working Group: Consensus Statement on 21-Hydroxylase Deficiency from The Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society and The European Society for Paediatric Endocrinology. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2002:87 (9), 4048 4053. [7] Muirhead S., Sellers E.A.C., Guyda H.: Indicators of adult height outcome in classical 21-hydroxylase deficiency congenital adrenal hyperplasia. J. Pediatr., 2002:141, 247 252. [8] Jaaskelainen J., Voutilainen R.: Growth of Patients with 21-Hydroxylase Deficiency: An Analysis of the Factors Influencing Adult Height. Pediatr. Res., 1997:41 (1), 30 33. [9] Van der Kamp H.J., Otten B.J., Buitenweg N. et al.: Longitudinal analysis of growth and puberty in 21-hydroxylase deficiency patients. Arch. Dis. Child., 2002:87, 139 144. [10] Girgis R., Winter J.S.D.: The Effects of Glucocorticoid Replacement Therapy on Growth, Bone Mineral Density, and Bone Turnover Markers in Children with Congenital Adrenal Hyperplasia. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997:82 (12), 39263929. [11] Young M.C., Ribeiro J., Hughes I.A.: Growth and body proportions in congenital adrenal hyperplasia. Arch. Dis. Child., 1989: 64, 1554 1558. 54
Bielecka-Jasiocha J. i inni Przebieg wzrastania i osiągnięty wzrost końcowy pacjentów z wrodzonym przerostem nadnerczy... [12] New M.I., Gertner J.M., Speiser P.W. et al.: Growth and final height in classical and nonclassical 21-hydroxylase deficiency (abstrakt). J. Endocrinol. Invest., 1989:12 (8) Suppl. 3, 91 95. [13] Rivkees S.A., Crawford J.D.: Dexametasone Treatment of Virilizing Congenital Adrenal Hyperplasia: The Ability to Achieve Normal Growth. Pediatrics, 2000:106, 767 773. [14] Quintos J.B.Q., Vogiatzi M.G., Harbison M.D. et al.: Growth Hormone Therapy Alone or in Combination with Gonadotropin- Releasing Hormone Analog Therapy to Improve the Height Deficit in Children with Congenital Adrenal Hyperplasia. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001:86 (4), 1511 1517. [15] Allen D.B., Julius J.R., Breen T.J. et al.: Treatment of Glucocorticoid-Induced Growth Suppression with Growth Hormone. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1998:83 (8), 2824 2829. [16] Merke D.P., Cutler G.B.: New Approaches to the Treatment of Congenital Adrenal Hyperplasia. JAMA, 1997:277 (13), 1073 1076. [17] Van Wyk J.J., Gunther D.F.: Treatment of Congenital Adrenal Hyperplasia: The Case for Adrenalectomy. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1996:81 (9), 3180 3182. [18] Ritzen E.M., Wedell A.: Adrenals of Patients with Severe Forms of Congenital Adrenal Hyperplasia Do More Harm than Good. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1996:81 (9), 3182 3184. [19] Migeon C.J.: Can the Long Range Results of the Treatment of Congenital Adrenal Hyperplasia be Improved? J. Clin. Endocrinol. Metab., 1996:81 (9), 3187 3189. [20] Cutler G.B.: Treatment of Congenital Adrenal Hyperplasia: The Case for New Medical Approaches. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1996:81 (9), 3185 3186. [17 20 w:] Therapeutic Controversies. The Use of Adrenalectomy as a Treatment for Congenital Adrenal Hyperplasia. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1996:81 (9), 3180 3190. [21] Linder B.L., Esteban N.V., Yergey A.L. et al.: Cortisol production rate in childhood and adolescence. J. Pediatr., 1990:117, 892 896. [22] Kerrigan J.R., Veldhuis J.D., Leyo S.A. et al.: Estimation of Daily Cortisol Prduction and Clearance Rates in Normal Pubertal Males by Deconvolution Analysis. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1993:76 (6), 1505 1510. [23] Stikkelbroeck N.M., Van t Hof-Grootenboer B., Hermus A et al.: Growth Inhibition by Glucocorticoid Treatment in Salt Wasting 21-Hydroxylase Deficiency: In Early Infancy and (Pre)Puberty. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003:88 (8), 3525 3530. [24] Silva I.N.,Kater C.E., de Freitas Cunha C. et al.: Randomised controlled trial of growth effect of hydrocortisone in congenital adrenal hyperplasia. Arch. Dis. Child., 1997:77, 214 218. [25] Rasat R., Espiner E.A., Abbot G.D.: Growth pattern and outcomes in congenital adrenal hyperplasia; effect of chronic treatment regimens (abstrakt). N. Z. Med. J., 1995:11, 108 (1005), 311 314. [26] Thilen A., Woods K.A., Perry L.A. et al.: Early growth is not increased in untreated moderately severe 21-hydroxylase deficiency. Acta Paediatr., 1995:84, 894 898. [27] Gasparini N., Di Maio S., Salerno M.: Growth Pattern during the First 36 Months of Life in Congenital Adrenal Hyperplasia (21-Hydroxylase Deficiency). Horm. Res., 1997:47, 17 22. [28] Appan S., Hindmarsch P.C., Brook C.G.D.: Monitoring treatment in congenital adrenal hyperplasia. Arch. Dis. Child., 1989: 64, 1235 1239. [29] Charmandari E, Hindmarsch P.C., Johnston A. et al.: Congenital Adrenal Hyperplasia Due to 21-Hydroxylase Deficiency: Alterations in Cortisol Pharmacokinetics at Puberty. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2002:86 (6), 2701 2708. [30] Charmandari E, Brook C.G.D., Hindmarsch P.C.: Why is management of patients with classical congenital adrenal hyperplasia more difficult at puberty? Arch. Dis. Child., 2002:86, 266 269. 55