Węglowodany 12/11/2011 1

Węglowodany 12/11/2011 1

TRAWIENIE Hydrolityczny rozkład węglowodanów -amylaza ślinowa i trzustkowa rozkładają wiązania glikozydowe 1,4-1,6-glukozydazy rozkładają wiązania glikozydowe 1,6 U przeżuwaczy trawienie wspomagają enzymy wytwarzane przez bakterie 12/11/2011 2

WCHŁANIANIE Transport wtórnie aktywny Glukoza i galaktoza wchłaniają się szybko, wbrew gradientowi stężeń, wymagają zużycia energii i obecności jonu sodowego Dyfuzja ułatwiona (przez nośnik) Fruktoza, mannoza, pentozy są wchłaniane zgodnie z gradientem stężeń. Transport odbywa się w wyniku tworzenia przejściowego połączenia nośnik-substrat, które ulegając rozpadowi uwalnia substrat do wnętrza komórki 12/11/2011 3

LOSY WCHŁONIĘTYCH WĘGLOWODANÓW Transport glukozy przez błonę komórkową: transporter mózgowo-erytrocytarny (kierunek dokomórkowy) transporter wątrobowy (kierunek zmienny) transporter mięśniowy insulinozależny (mięśnie szkieletowe, serce, tkanka tłuszczowa) kierunek dokomórkowy Fosforylacja glukozy Metabolizm glukozy synteza i rozkład glikogenu - synteza glukozy - katabolizm glukozy -glikoliza, cykl pentozowy 12/11/2011 4

Glikogen łatwo uruchamiana zapasowa forma glukozy rozgałęziony polimer o dużej masie cząsteczkowej zbudowany z reszt glukozy połączonych wiązaniami 1,4 i 1,6 glikozydowymi magazynowany głównie w wątrobie i mięśniach szkieletowych występuje w cytoplazmie komórek w postaci ziaren, które zawierają też białka regulatorowe oraz enzymy katalizujące syntezę i degradację glikogenu 12/11/2011 5

Metabolizm glikogenu regulacja stężenia glukozy we krwi magazyn glukozy dla pracy mięśni różne szlaki metaboliczne hormonalna regulacja (adrenalina, glukagon, insulina, camp, fosforylacja) dziedziczne wady enzymatyczne 12/11/2011 6

Rozpad glikogenu Fosforylaza glikogenowa rozszczepia wiązania 1,4. Powstaje glukozo-1-fosforan nie ucieka z komórek. Fosforoliza rozszczepienie wiązania wywołane przez ortofosforan (w przeciwieństwie do hydrolizy,które odnosi się do rozkładu wywołanego przez cząsteczkę wody). Fosforolityczne rozszczepienie glikogenu jest korzystne energetycznie ponieważ uwolniony cukier jest ufosforylowany i nie może dyfundować z komórek (wolna glukoza może) 12/11/2011 7

WĄTROBA utrzymuje stałe stężenie glukozy we krwi uwalnia do krwi glukozę potrzebną do pracy mózgu i mięśni szkieletowych dzięki obecności glukozo-6- fosfatazy hydrolityczny rozpad (brak w mięśniach i mózgu) Glukozo-6-fosforan + H 2 O glukoza + P i 12/11/2011 8

ROZPAD GLIKOGENU Fosforylaza glikogenowa - wiązania 1,4. Transferaza i -1,6-glukozydaza przekształcają rozgałęzioną cząsteczkę w łańcuchową Fosfoglukomutaza przekształca glukozo-1-fosforan w glukozo-6-fosforan i umożliwia dalsze przemiany Glukozo-6-fosfataza odszczepia fosfor. Glukoza może uciec z komórki. Enzym jest w wątrobie, jelitach i nerkach, BRAK go w mięśniach 12/11/2011 9

Fosforylaza glikogenowa Glikogen n + P i Glukozo-1-fosforan + Glikogen n-1 Rozszczepieniu ulegają wiązania pomiędzy C1 końcowej reszty a C4 reszty następnej Fosfoglukomutaza Glukozo-1-fosforan Glukozo-6-fosforan 12/11/2011 10

DEGRADACJA Glikogen n + P i fosforylaza glikogen n-1 + glukozo-1-fosforan SYNTEZA Glikogen n + UDP-glukoza syntaza glikogen n+1 + UDP 12/11/2011 11

SYNTEZA GLIKOGENU Donorem reszt glukozy jest UDP-glukoza syntetyzowana z glukozo-1-fosforanu i UTP przy udziale pirofosforylazy UDP-glukozy Syntaza glikogenowa przenosi zaktywowane jednostki glukozylowe na grupy hydroksylowe przy C4 końcowych reszt glikogenu tworząc wiązania -1,4. Funkcję inicjatora pełni glikogenina Enzym rozgałęziający tworzy rozgałęzienia potrzebne do lepszej rozpuszczalności i dużej ilości nieredukujących reszt będących miejscem działania fosforylazy i syntazy glikogenowej 12/11/2011 12

Aktywacja glukozy Pirofosforylaza UDP-glukozy Glukozo-1-fosforan + UTP UDP-glukoza + PP i 12/11/2011 13

KONTROLA METABOLIZMU GLIKOGENU Fosforylaza glikogenowa regulacja poprzez allosteryczne efektory regulacja poprzez odwracalną fosforylację reagującą na hormony współpracuje z fosforanem pirydoksalu 12/11/2011 14

FOSFORYLAZA W MIĘŚNIACH Jest dimerem lub tetramerem Występuje w formie aktywnej (a) i nieaktywnej (b) a przekształca się w b poprzez hydrolizę fosfoserynowej reszty przy udziale fosfatazy-1 białek a jest aktywna niezależnie od poziomu ATP czy AMP b ulega przekształceniu w a poprzez fosforylację reszty seryny przy udziale kinazy fosforylazowej b wykazuje aktywność w obecności dużych stężeń AMP, hamuje ją ATP i glukozo-6-fosforan (w spoczynku nieaktywna, podczas pracy mięśni - aktywna) 12/11/2011 15

FOSFORYLAZA W MIĘŚNIACH Aktywacja mięśniowej fosforylazy b przez AMP prowadzi do szybkiego uruchamiania glikogenu Brak glukozo-6-fosfatazy w mięśniach umożliwia pozostawanie powstałego z rozkładu glikogenu glukozo-6-fosforanu wewnątrz komórek w celu wytwarzania energii 12/11/2011 16

FOSFORYLAZA W WĄTROBIE Fosforylaza a ulega inaktywacji poprzez wiązanie glukozy (wątroba produkuje glukozę dla mięśni) Fosforylaza b nie jest aktywowana przez AMP Celem degradacji glikogenu w wątrobie jest tworzenie glukozy wysyłanej do innych tkanek gdy jej stężenie we krwi jest małe 12/11/2011 17

SYNTAZA GLIKOGENOWA Katalizuje przeniesienie glukozy z UDP-glukozy do rosnącego łańcucha polisacharydowego 12/11/2011 18

SYNTAZA GLIKOGENOWA fosforylacja defosforylacja (modyfikacja kowalencyjna) regulacja hormonalna Fosforylacja aktywnej formy a powoduje przekształcenie w zazwyczaj nieaktywną formę b (pojawia się przy dużych stężeniach glukozo-6-fosforanu) Zdefosforylowana forma a jest aktywna niezależnie od glukozo-6-fosforanu Fosforylacja wpływa na aktywność syntazy odwrotnie niż na aktywność fosforylazy 12/11/2011 19

Kinaza fosforylazowa Jest aktywowana przez fosforylację kinaza A białek (zależna od cyklicznego AMP) oraz jony wapniowe (ważne podczas skurczu mięśni) 12/11/2011 20

Glukagon REGULACJA HORMONALNA wydzielany w odpowiedzi na niskie stężenie glukozy we krwi działa poprzez camp wyzwala rozkład glikogenu głównie w wątrobie hamuje syntezę glikogenu (poprzez hamowanie syntazy) hamuje syntezę kwasów tłuszczowych hamuje glikolizę stymuluje glukoneogenezę EFEKT wzrost uwalniania glukozy przez wątrobę 12/11/2011 21

REGULACJA HORMONALNA Adrenalina wydzielana w odpowiedzi na niskie stężenie glukozy we krwi wyzwala rozkład glikogenu głównie w mięśniach hamuje syntezę glikogenu poprzez wzrost poziomu camp hamuje pobieranie glukozy przez mięśnie, jako materiał energetyczny zużywane są wtedy kwasy tłuszczowe stymuluje wydzielanie glukagonu, hamuje insuliny EFEKT zwiększenie ilości glukozy uwalnianej do krwi przez wątrobę, a zmniejszenie wykorzystania jej przez mięśnie 12/11/2011 22

REGULACJA HORMONALNA Insulina indukuje syntezę glikogenu w mięśniach i wątrobie poprzez pobudzenie szlaku defosforylacji i aktywację syntazy glikogenowej oraz hamuje degradację glikogenu (defosforylacja kinazy fosforylazowej i fosforylazy a) hamuje glukoneogenezę w wątrobie przyspiesza glikolizę w wątrobie, co zwiększa syntezę kwasów tłuszczowych ułatwia wnikanie glukozy do komórek mięśni i tkanki tłuszczowej wpływa stymulująco na syntezę białek 12/11/2011 23

GLUKONEOGENEZA Synteza glukozy z prekursorów niecukrowych w wątrobie. Prekursory niecukrowe: mleczan, aminokwasy, glicerol. Wchodzą w glukoneogenezę jako pirogronian, szczawiooctan lub dihydroksyaceton. U zwierząt nie zachodzi przekształcanie kwasów tłuszczowych w glukozę nie ma możliwości przekształcania acetylocoa w pirogronian 12/11/2011 24

Glukoneogeneza nie jest dokładnym odwróceniem glikolizy Reakcje nieodwracalne glikolizy: glukoza + ATP glukozo-6-fosforan + ADP (heksokinaza) 12/11/2011 25

fruktozo-6-fosforan + ATP fruktozo-1,6- bis-fosforan + ADP (fosfofruktokinaza) 12/11/2011 26

fosfoenolopirogronian + ADP pirogronian + ATP (kinaza pirogronianowa) 12/11/2011 27

Glikoliza To łańcuch reakcji przekształcających glukozę w pirogronian z jednoczesnym wytwarzaniem energii. W organizmach tlenowych jest wstępnym etapem cyklu Krebsa i łańcucha oddechowego uwalniających większość energii zawartej w glukozie. Odbywa się w cytoplazmie. Cel: Wytwarzanie ATP Dostarczanie składników budulcowych do różnych reakcji Pirogronian dostarcza metabolitów pośrednich przemian aminokwasów, lipidów i innych 12/11/2011 28

Etapy glikolizy Pierwszy etap: Synteza fruktozo-1,6-bis-fosforanu Fosforylacja glukozy Izomeryzacja pierścienia piranozowego w furanozowy czyli aldozy w heksozę Druga fosforylacja Drugi etap: Rozszczepienie 6 węglowego związku na dwa trójwęglowe Izomeryzacja związków trójwęglowych Przekształcenie aldehydu-3-fosfoglicerynowego w 1,3- bisfosfoglicerynian Przekształcenie 1,3-bisfosfoglicerynianu w 3-fosfoglicerynian redukcja NAD do NADH i tworzenie ATP 12/11/2011 29

Etapy glikolizy Trzeci etap: Przegrupowanie wewnątrzcząsteczkowe 3- fosfoglicerynianu w 2-fosfoglicerynian Dehydratacja 2-fosfoglicerynianu w fosfoenolopirogronian Tworzenie pirogronianu i drugiej cząsteczki ATP 12/11/2011 30

Fruktoza może wchodzić do glikolizy poprzez: Fosforylację fruktozy przy C1 i następnie rozszczepienie na dwie triozy Fosforylację przy C6 głównie w tkance tłuszczowej Galaktoza przekształca się w glukozę poprzez fosforylację przy C1, połączenie z UDP-glukozą i epimeryzację. Reakcja jest odwracalna i niezbędna do syntezy cukrów złożonych 12/11/2011 31

Kontrola glikolizy Fosfofruktokinaza Jest hamowana przez wysoki poziom ATP, cytrynian i obniżenie ph. Proces sprzężony z hamowaniem heksokinazy. Jest aktywowana przez AMP oraz fruktozo-2,6- bisfosforan Glukokinaza obecna w wątrobie i aktywna przy dużych stężeniach glukozy kieruje ją do syntezy glikogenu lub cyklu pentozowego i produkcji NADPH 12/11/2011 32

Kontrola glikolizy Kinaza pirogronianowa Kontroluje wypływ intermediatów z cyklu. Jest hamowana przez ATP i alaninę (dającą sygnał obfitości składników budulcowych) Jest aktywowana przez fruktozo-1,6-bisfosforan Adrenalina Stymuluje glikolizę w mięśniach a hamuje w wątrobie 12/11/2011 33

Zaburzenia gospodarki węglowodanowej wynikające z nieprawidłowego bilansu energetycznego - otyłość (bilans nadmiernie dodatni) - niedożywienie (bilans ujemny) genetyczne wady enzymatyczne (zespoły złego wchłaniania, zaburzenia przemiany galaktozy i glikogenu) wynikające z nieprawidłowej regulacji hormonalnej - cukrzyca 12/11/2011 34

Otyłość Dodatni bilans energetyczny prowadzi do gromadzenia triglicerydów w tkance tłuszczowej podskórnej. W celu utrzymania prawidłowej gospodarki węglowodanowo-lipidowej zwiększa się wydzielanie i stężenie insuliny we krwi. Insulina hamuje aktywność lipazy wewnątrzkomórkowej. Konsekwencje stłuszczenie wątroby, nadciśnienie, choroba wieńcowa, cukrzyca 12/11/2011 35

Niedożywienie Stan głodu charakteryzuje się zużywaniem przez organizm własnych zapasów energetycznych. Po 3 dniach głodzenia ustala się nowa równowaga zmniejsza się stężenie insuliny a zwiększa glukagonu przemiany kataboliczne zwiększona lipoliza i stężenie kwasów tłuszczowych. Powstają ciała ketonowe i nasilona jest glukoneogeneza z aminokwasów (białka mięśni). Azot w postaci mocznika jest usuwany z moczem ujemny bilans azotowy. Konsekwencje ketoza, kwasica metaboliczna 12/11/2011 36

Zespoły złego wchłaniania i enzymopatie dotyczy enzymów rozkładających disacharydy galaktozemia wada na poziomie transurydylazy prowadzi do zablokowania przemian galaktozy i gromadzenia się tego cukru. Prowadzi do poważnych zmian w układzie nerwowym, nerkach, wątrobie. Wczesne wykrycie i usunięcie z diety galaktozy pozwalają na uratowanie pacjenta. glikogenozy (choroby spichrzeniowe) zaburzenia przemian glikogenu prowadzą do kumulacji tego cukru w wątrobie (osłabienie sprawności narządu oraz marskość) i mięśniach (mechaniczne uszkodzenie włókien). 12/11/2011 37

Hipoglikemia To stan niedocukrzenia, pojawiający się gdy poziom cukru we krwi spada poniżej 2-5 mmol/l. Do najczęściej występujących objawów niedocukrzenia należą: głód, kołatanie serca, drżenie, potliwość, mrowienie wokół ust i języka, niekiedy ból głowy. Konsekwencją braku podjęcia właściwych działań, mogą być zaburzenia funkcji mózgu, upośledzenie funkcji poznawczych, narastająca dezorientacja, różnorodne zaburzenia neurologiczne i zachowania, a ostatecznie - utrata przytomności z towarzyszącymi drgawkami. Długotrwałe i często występujące hipoglikemie mogą prowadzić do nieodwracalnego uszkodzenia mózgu, a nawet śmierci. 12/11/2011 38

HIPOGLIKEMIA na czczo nadmierne zużycie, zaburzenie magazynowania glukozy, upośledzenie glikogenolizy, guz wysp Langerhansa po posiłku hipersekrecja insuliny, uszkodzenie wątroby (upośledzony metabolizm insuliny), niedobór glikokortykosterydów (niedoczynność nadnerczy lub przysadki), polekowa (salicylany, leki hipoglikemizujące) 12/11/2011 39

Hiperglikemia To stan, w którym stężenie glukozy we krwi przekracza 15 mmol/l. Nie jest poważnym stanem, jeżeli trwa krótko. Przedłużone okresy nawet umiarkowanie podwyższonego poziomu cukru we krwi, jeżeli nie są rozpoznane i prawidłowo leczone, mogą być przyczyną stanu zagrożenia życia i prowadzić do poważnych powikłań cukrzycy. 12/11/2011 40

HIPERGLIKEMIA cukrzyca (niedobór insuliny, insulinooporność) choroba Cushinga (nadmiar ACTH lub glikokortykoidów) akromegalia (nadmiar hormonu wzrostu) urazy mózgu (wzrost amin katecholowych, kortyzolu) wstrząs (wzrost amin katecholowych, kortyzolu 12/11/2011 41

CUKRZYCA typ I insulinozależna (zwana również cukrzycą młodzieńczą) jest spowodowana bezwzględnym brakiem insuliny i występuje u osób młodych, szczupłych. W leczeniu stosuje się dietę i insulinę. Może mieć bardziej chwiejny przebieg ze skłonnością do niedocukrzeń i śpiączki. typ II insulinoniezależna (zwana również cukrzycą dorosłych) występuje u osób po 35.-40. roku życia, najczęściej otyłych. Obserwuje się częstsze występowanie rodzinne. Przyczyną tej choroby jest oporność tkanek obwodowych (mięśni, tkanki tłuszczowej i wątroby) na insulinę lub upośledzenie jej wydzielania. Leczenie polega na stosowaniu odpowiedniej diety, leków doustnych i/lub insuliny. 12/11/2011 42

Zaburzenia metabolizmu w cukrzycy hiperglikemia (zwiększona dodatkowo nasiloną syntezą glukozy z aminokwasów i kwasów tłuszczowych) glukozuria odwodnienie tkanek (zwiększona osmolarność osocza) poliuria polidypsja głównym źródłem energii są tłuszcze (kwasy tłuszczowe ketonemia i ketonuria) i białka hyperlipidemia kwasica ketonowa ( śpiączka) 12/11/2011 43

Powikłania ostre w cukrzycy nieketonowa śpiączka hiperosmolarna (znaczna hiperglikemia ze znacznym odwodnieniem tkanek) kwasica mleczanowa (wynika z nadmiernej produkcji kwasu mlekowego i braku możliwości jego transformacji do glukozy w wyniku upośledzenia glukoneogenezy w mięśniach) 12/11/2011 44

Powikłania późne w cukrzycy Uszkodzenia funkcji śródbłonka naczyń retinopatia cukrzycowa (proliferacja naczyń siatkówki, zaćma) nefropatia ( białkomocz) nadciśnienie (czynnik proliferacyjny IGF-1) miażdżyca (modyfikacja lipoprotein) 12/11/2011 45

Diagnostyka laboratoryjna zaburzeń gospodarki węglowodanowej badanie stężenia glukozy we krwi badanie stężenia glukozy w moczu dobowe wydalanie glukozy z moczem związki ketonowe w moczu próby tolerancji glukozy badanie stężenia insuliny we krwi 12/11/2011 46

Glikowana hemoglobina Hemoglobina glikowana - HbA1c - HbA z przyłączoną nieenzymatycznie, trwale cząsteczką glukozy (na skutek zwiększonego poziomu glukozy we krwi) do N-końcowych aminokwasów łańcuchów globiny. Zawartość HbA1c wyraża się jako odsetek zmienionej hemoglobiny do jej całkowitego stężenia, służy on do oceny wyrównania metabolicznego cukrzycy. Glikacja jest to proces łączenia glukozy z białkami (m.in. hemoglobiną). Proces przebiega powoli i jest prawie nieodwracalny. Trwa przez cały okres życia krwinki czerwonej, wynoszący przeciętnie 120 dni, dlatego jest on wskaźnikiem glikemii w czasie ostatnich 3 miesięcy. Krwinki czerwone zdrowych dorosłych osobników zawierają 4 6 procent hemoglobiny glikowanej (HbA1c). 12/11/2011 47

Fruktozamina (izoglukozamina) To glikowane białko osocza krwi (głównie albumina). Stężenie fruktozaminy koreluje z stopniem wyrównania glikemii w przebiegu cukrzycy ale nie koreluje z ryzykiem rozwoju powikłań cukrzycowych. W związku z okresem półtrwania albumin wynoszącym 14-20 dni, jej poziom świadczy o wyrównaniu cukrzycy w przebiegu ostatnich 2 tygodni od oznaczenia. W przypadku hipoalbuminemii wartość diagnostyczna oznaczenia fruktozaminy traci na znaczeniu. 12/11/2011 48

Ketoza u krów wysokomlecznych, zatrucie ciążowe u owiec Intensywne pobieranie glukozy z krwi podczas laktacji (także ciąży) prowadzi do krańcowej hipoglikemii często przy jednoczesnej małej ilości glikogenu w wątrobie. Zmniejsza się wydzielanie insuliny przez co zmniejsza się zużywanie glukozy a także wzmaga się lipoliza w tkance tłuszczowej. Prowadzi to do wzrostu stężenia kwasów tłuszczowych i następnie ciał ketonowych. Pojawia się stłuszczenie wątroby a także kwasica metaboliczna. 12/11/2011 49

12/11/2011 50