Interakcje pałeczek Salmonella z florą jelitową oraz wpływ stosowania antybiotyków na przebieg zakażenia tymi drobnoustrojami

MED. DOŚW. MIKROBIOL., 2014, 66: 37-46 Interakcje pałeczek Salmonella z florą jelitową oraz wpływ stosowania antybiotyków na przebieg zakażenia tymi drobnoustrojami Salmonella interactions with intestinal flora and antibiotics influence on these pathogens infections Grzegorz Madajczak Zakład Bakteriologii Narodowego Instytutu Zdrowia Publicznego- -Państwowego Zakładu Higieny w Warszawie W 1 gramie treści przewodu pokarmowego człowieka znajduje się od 10 6 do 10 12 komórek bakteryjnych, które poprzez sieć interakcji i wzajemnych zależności, stanowią zintegrowany superorganizm. Flora jelitowa stanowi bardzo ważny element w obronie organizmu przed zakażeniem patogenami przewodu pokarmowego, w tym pałeczkami Salmonella. Dlatego też drobnoustroje te wykształciły szereg mechanizmów mających na celu z jednej strony dostosowanie się do warunków panujących w przewodzie pokarmowym, z drugiej zaś strony zmieniają to środowisko, tak aby doszło do kolonizacji i internalizacji tych drobnoustrojów do komórek gospodarza. Słowa kluczowe: Salmonella, flora jelitowa, quorum sensing, antybiotyki, nosicielstwo ABSTRACT Human digestive system is colonized by a large number of bacteria, estimated to 10 6 10 12 per one gram. Those bacteria through a network of interactions and interdependencies, are integrated superorganism. The intestinal flora is a very important element in host s defense against infections of the gastrointestinal tract, caused by for example Salmonella. Therefore, this bacteria have evolved a number of mechanisms, which adapt pathogen to the conditions of the gastrointestinal tract, and on the other hand to the change this environment, for easier colonization and internalization into host cells. One of elements of mentioned above interactions are antimicrobial peptides produced by host s Paneths cells, which have antimicrobial feature. Salmonella mostly are resistant for those peptides, moreover they can stimulate AMPs production for increasing their abilities in competition for ecological niche. In case of Salmonella quorum sensing mechanism was also identified. It allows for recognition of other bacteria presence, which stimulate Salmonella

38 G. Madajczak Nr 1 for higher expression of SPI-1, SPI-4 genes. These genes encoded proteins are involved in many host-pathogens interaction, inter alia inflammatory induction. Using of antibiotics in case of Salmonella infections always cause dramatic changes in intestinal flora compositions, which facilitate Salmonella internalizations to host s cells and sometimes could even stimulate to this process. Antibiotic treatment could also cause increase of antimicrobial resistance. Also antibiotics influence on Salmonella carriage was confirmed. Moreover antibiotics could cause super-shedder phenotype, what was detected on streptomycin-treated mice with Salmonella carriage. Key words: Salmonella, intestinal flora, quorum sensing, antibiotics, carriage ZAKAŻENIA PAŁECZKAMI SALMONELLA Pałeczki Salmonella są w większości krajów europejskich drugim, po Campylobacter, co do częstości występowania patogenem bakteryjnym, odpowiedzialnym za zakażenia przewodu pokarmowego ludzi (10). Drobnoustroje te, w zależności od posiadanych czynników chorobotwórczości mogą wywoływać trzy typy zakażeń: ograniczone do przewodu pokarmowego (enteritis, enterocolitis), zakażenia układowe lub zakażenia typu durowego. Zakażenia o znacznie cięższym przebiegu, gdy bakterie docierają do różnych narządów i tkanek powodując zależnie od lokalizacji różne zmiany chorobowe, w tym: ropnie narządów wewnętrznych, zapalenie stawów, opon mózgowo rdzeniowych, szpiku i kości, dróg żółciowych oraz sepsę. Występowanie danego typu zakażenia determinowane jest typem serologicznym pałeczek Salmonella, ale w znacznym stopniu także interakcjami pomiędzy gospodarzem a patogenem. Większość pałeczek Salmonella to typowe bakterie odzwierzęce, bytujące jako naturalny składnik flory jelitowej zwierząt, głównie drobiu, i wywołujące u ludzi zakażenia przebiegające w postaci samoograniczającego się zakażenia przewodu pokarmowego, objawiającego się biegunką. Jednak niektóre z nich Salmonella Typhi i Salmonella Paratyphi A, B, C są chorobotwórcze tylko dla ludzi i niektórych naczelnych, u których wywołują zakażenia typu durowego o ciężkim przebiegu (15). Inne, np. Salmonella Choleraesuis, wywołują u świń paratyfus, natomiast u ludzi zakażenie przewodu pokarmowego, które jednak często przechodzi w zakażenie pozajelitowe nie durowe, przebiegające z bakteriemią i występowaniem pozajelitowych ognisk zakażenia (6). PATOGENEZA ZAKAŻEŃ PAŁECZKAMI SALMONELLA Patogeneza zakażeń pałeczkami Salmonella u ludzi, dzięki badaniom naturalnych przypadków zakażeń, jak i doświadczeniom przeprowadzonych na modelach zwierzęcych, została dość dokładnie opisana zarówno dla zakażeń typu durowego, jak i zakażeń jelitowych (15, 23). Do zakażenia najczęściej dochodzi poprzez spożycie zanieczyszczonej bakteriami żywności, możliwa jest jednak droga fekalno-oralna, przy kontaktach z osobą wydalającą zarazki. Ten sposób transmisji zarazka ma szczególne znaczenie w przypadku zakażeń Salmonella Typhi (15). Drobnoustroje po pokonaniu bariery kwasu żołądkowego dostają się do jelita cienkiego, gdzie dochodzi do kolonizacji błony śluzowej. W procesie tym

Nr 1 Interakcje pałeczek Salmonella z florą jelitową 39 biorą udział między innymi fimbrie, takie jak Long Polar Fimbria (Lpf) obecne u Salmonella Enteritidis, Salmonella Typhimurium i przedstawicieli wielu innych typów serologicznych Salmonella, lecz nie występujące u Salmonella Typhi (32). Natomiast u Salmonella Typhi obserwuje się fimbrie typu IVb, których białka kodowane są przez geny zlokalizowane w obrębie siódmej wyspy patogenności SPI-7 (4, 26). Ponadto u Salmonella obserwuje się fimbrie typu I a także fimbrie Tafi (thin aggregative fimbriae) (5). Nie mniej ważną rolę w procesie adhezji i inwazyjności Salmonella do wnętrza komórki gospodarza odgrywają rolę czynniki chorobotwórczości kodowane przez geny zlokalizowane w obrębie pierwszej wyspy patogenności (Pathogenicity Island-1) SPI-1, która grupuje geny kodujące białka strukturalne, jak i efektorowe T3SS. Jest to mechanizm, obecny u wielu gatunków bakterii, w tym u opisanych uprzednio patogennych E. coli, odpowiedzialny za dostarczanie poprzez strukturę przypominającą igłę bezpośrednio do komórki gospodarza białek wydzielniczych (19). Białka efektorowe kodowane przez geny SPI-1 warunkują między innymi zdolność Salmonella do wnikania do wnętrza komórek gospodarza (20). Ponadto białka strukturalne i efektorowe T3SS kodowane są przez geny zlokalizowane w obrębie drugiej wyspy patogenności (SPI-2). Geny te kodują białka uczestniczące w formowaniu wakuoli zawierających Salmonella SCV (Salmonella Containing Vacuole), a także w transporcie białek efektorowych do cytozolu komórki gospodarza, przez Salmonella zamkniętą w tej strukturze (11). Badania nad patogenezą zakażeń Salmonella, przeprowadzane zarówno na modelu zwierzęcym, jak i analizy przypadków zakażeń u ludzi wykazują, iż Salmonella przede wszystkim kolonizują dystalny odcinek jelita cienkiego. Aby doszło do kolonizacji, drobnoustroje muszą pokonać szereg przeszkód, chroniących układ pokarmowy przed zasiedleniem chorobotwórczymi bakteriami. Tak na przykład, w miejscu kolonizacji, na pałeczki Salmonella Ryc. 1. Interakcje pałeczek Salmonella z florą jelitową. W prawidłowym przewodzie pokarmowym (A) flora jelitowa (1) stanowi jedną z barier chroniących przed kolonizacją pałeczek Salmonella (2). Biorą w tym udział między innymi AMP (3). Aktywacja stanu zapalnego przez Salmonella (B) doprowadza do zwiększenia ilości AMP, co redukuje prawidłową florę jelitową. Niewrażliwe na AMP pałeczki Salmonella przechodzą między innymi poprzez komórki M (4) do PMC związanych z GALT.

40 G. Madajczak Nr 1 oddziaływają różne czynniki o właściwościach przeciwbakteryjnych wytwarzane zarówno przez organizm gospodarza, jak i lokalną florę jelitową. Obecne w kryptach jelitowych komórki Panetha wytwarzają 20-40-aminokwasowe peptydy o właściwościach antybakteryjnych AMP (antimicrobial peptides), na przykład defensyny lub ketelicydyny, które działają bójczo na bakterie w wyniku tworzenia por w błonach mikroorganizmów. Związki te ponadto wykazują działanie immunostymulujące, poprzez ich właściwości chemotaktyczne w odniesieniu do komórek układu odpornościowego (2). Wydzielanie tych związków w stały sposób jest stymulowane poprzez obecność w przewodzie pokarmowym bakteryjnej flory jelitowej, co chroni przewód pokarmowy przed zakażeniem chorobotwórczymi mikroorganizmami. Dodatkowo, niektóre bakterie wchodzące w skład mikrobiota przewodu pokarmowego mogą wydzielać związki o podobnym działaniu bakteriocyny. Tak na przykład niektóre szczepy E. coli wytwarzają peptydy, wykazujące przeciwbakteryjne działanie w odniesieniu do Salmonella należących do różnych typów serologicznych (38). Ponadto drobnoustroje wchodzące w skład mikrobiota, jako efekt swojego metabolizmu, wytwarzają krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe SCFAs (Short Chain Fatty Acids), między innymi kwas masłowy lub octowy. Związki też również wywierają wpływ na bakteryjne składniki flory jelitowej. Tak na przykład octany, wytwarzane głównie w jelicie cienkim, stymulują inwazyjność Salmonella, zależną od produktów kodowanych genami SPI-1. Natomiast propioniany i maślany, obecne w dużym stężeniu w jelicie ślepym i okrężnicy wykazują działanie odwrotne (2). Ponadto maślany stymulują produkcję ludzkiego AMP katelicydyny LL-37, która może ograniczać inwazyjne właściwości Salmonella. Drobnoustroje te wykazują jednak oporność na działanie niektórych AMP, między innymi dzięki zdolności do modyfikacji LPS poprzez dwuskładnikowy system regulacyjny PhoP-PhoQ i PmrA- -PmrB (14). Istnieje teoria, według której pałeczki Salmonella aktywując wyżej wymienione mechanizmy, skutkujące opornością na AMP, tą samą drogą stymulują powstawanie stanu zapalnego w błonie śluzowej jelita, przyczyniając się do zwiększenia wydzielania AMP, co doprowadza do eliminacji innej wrażliwej flory bakteryjnej. W ten sposób pałeczki Salmonella usuwają florę bakteryjną konkurującą o tę samą niszę ekologiczną. Teoria ta potwierdzona jest obserwacjami dokonanymi przez autorów, gdy w niektórych przypadkach, z próbek kału pobranych od osób chorych stwierdza się w posiewie, wśród drobnoustrojów rosnących w warunkach tlenowych, jedynie pałeczki Salmonella, odpowiedzialne za objawy zakażenia, bez flory towarzyszącej. QUORUM SENSING W PRZEBIEGU ZAKAŻENIA PAŁECZKAMI SALMONELLA Pałeczki Salmonella, podobnie do wielu innych przedstawicieli rodziny Enterobacteriacae posiadają zdolność do wysyłania i odbierania chemicznych sygnałów, mających na celu lepszą interakcję pomiędzy bakteriami kolonizującymi błonę śluzową jelita. Zjawisko to nosi nazwę quorum sensing (1). U pałeczek Salmonella wykryto dwa niezależne mechanizmy biorące udział w opisywanym zjawisku (rycina 2). Pierwszy z nich wykorzystuje białka SdiA należące do rodziny LuxR, rozpoznające obecność laktonów N-acylo homoseryny (N-acylhomoserine lactones AHLs) ogólnej grupy związków sygnalizacyjnych produkowanych przez bakterie wielu gatunków nie tylko pałeczki Enterobacteriacae (35). Układ efektorowy SdiA aktywowany jest w momencie odpowiedniego nagromadzenia

Nr 1 Interakcje pałeczek Salmonella z florą jelitową 41 Ryc. 2. Quorum sensing u pałeczek Salmonella. Wiele gatunków G(-) flory jelitowej wytwarza chemiczne związki sygnalizacyjne, np. AHLs (1), których obecność może być wykrywana przez pałeczki Salmonella z użyciem białka SdiA. Ponadto Salmonella posiadają drugi mechanizm quorum sensing homolog systemu LuxS, w którym sygnalizator AI-2 (2) poprzez białko transportujące Lsr i LsrR doprowadza do aktywacji SPI-1. bakterii, co wiąże się ze zwiększonym stężeniem wspomnianych uprzednio AHLs. System SdiA w wyniku pobudzenia aktywuje szereg genów wirulencji, takich jak geny SPI-1, czy SPI-4 oraz geny operonu rck (1). Pałeczki Salmonella same nie wydzielają AHLs, choć poprzez wspomniane białko SdiA mają zdolność odbierania tych sygnałów chemicznych pochodzących od innych bakterii. Do komunikacji w procesie quorum sensing stosują związki AI-2 (autoinducer-2). Związek ten syntetyzowany jest przez enzymy kodowane przez operon lsr, będący homologiem systemu quorum sensing LuxS obecnego u wielu bakterii, a pierwotnie zidentyfikowanego u Vibrio harveyi (8). Choi i wsp. (7) wykazali rolę systemu LuxS na aktywację SPI-1, natomiast Karavolos i wsp. (17) opisali udział systemu LuxS w zmienności faz u pałeczek Salmonella Typhimurium. Niepodważalna jest również rola tego systemu w regulacji procesu formowania biofilmu (1). Wszystko to wskazuje na istotną rolę mechanizmów sygnalizacji chemicznej w procesie kolonizacji błony śluzowej jelita. Obecność innych bakterii, w szczególności innych pałeczek Salmonella indukuje procesy doprowadzające do aktywacji stanu zapalnego, co jest warunkiem niezbędnym do kolonizacji pałeczek Salmonella i internalizacji do komórek gospodarza. PRZEŻYWANIE PAŁECZEK SALMONELLA W MAKROFAGACH Jak wspomniano uprzednio, pałeczki Salmonella indukują proces internalizacji do wnętrza jednojądrzastych komórek fagocytujących PMC (Phagocytic Mononuclear Cells), zgromadzonych w tkance limfatycznej związanej z błoną śluzową jelita GALT (Gut-

42 G. Madajczak Nr 1 -Associated Lymphoid Tissue). W szczególności, Salmonella wykazują powinowactwo do komórek M zgromadzonych w kępkach Peyera, które dla Salmonella Typhi u ludzi, oraz dla innych Salmonella u innych gospodarzy służą jako brama pokonania bariery jelitowej (34). Obecność Salmonella w komórkach M wywołuje odpowiedź immunologiczną ze strony organizmu gospodarza, która jest warunkiem niezbędnym do kolonizacji jelita przez te drobnoustroje. Badania wykonane na modelu mysim wykazały, że brak stanu zapalnego czyni Salmonella całkowicie niechorobotwórczymi (2). Stan zapalny w miejscu wniknięcia paleczek Salmonella wywołuje szereg zdarzeń, między innymi napływ do miejsca zakażenia innych PMC. W zależności od typu układu bakteria-gospodarz (specyficzny lub nie), dochodzi do rozprzestrzenienia się bakterii do innych PMC lub ograniczenia zakażenia (34). Po przedostaniu się bakterii do wnętrza PMC, z udziałem wspomnianych uprzednio mechanizmów związanych z T3SS, pozostają w SCV, gdzie mogą ulegać proliferacji. Istnieją jednak różnice w tym procesie pomiędzy typami serologicznymi Salmonella, związane z adaptacją poszczególnych bakterii do gospodarzy. Na przykład Salmonella Typhimurium przeżywają we wnętrzu makrofagów mysich lub kurzych, natomiast są skutecznie zabijane przez makrofagi człowieka. Odwrotnie jest w przypadku Salmonella Typhi (16, 31). Zjawisko to związane jest ze zróżnicowanym występowaniem genetycznych czynników chorobotwórczości u Salmonella Typhimurium i Salmonella Typhi. Na przykład u durowych szczepów Salmonella zaadaptowanych do człowieka, w przeciwieństwie do szczepów należących do typów serologicznych innych niż S. Typhi lub S. Paratyphi A, B, C, nie występuje plazmidowe zgrupowanie genów spv istotny czynnik chorobotwórczości, warunkujący przeżywanie bakterii we wnętrzu makrofagów (23). Różnice te związane są również z występowaniem otoczkowego antygenu Vi, obecnego jedynie u Salmonella Typhi, Salmonella Paratyphi C, a także u niektórych szczepów Salmonella Dublin czynnika etiologicznego paratyfusu u bydła (13, 25). Antygen ten jest holopolimerem kwasu galaktoaminouronowego, a geny warunkujące jego wytwarzanie zlokalizowane są w obrębie chromosomalnego regionu ViaB - wspomnianej uprzednio SPI-7 (26, 29). Niewrażliwość Salmonella Typhi na składniki układu dopełniacza jest ponadto istotnym elementem patogenezy duru brzusznego. Antygen otoczkowy chroni durowe pałeczki Salmonella przed niszczącym działaniem składników układu dopełniacza. Umożliwia to rozprzestrzenianie się durowych bakterii po organizmie wraz z krwią. Ponadto opsonizacja jest istotnym elementem pobudzania PMC do fagocytowania Salmonella Typhi, co w połączeniu ze zdolnością tych bakterii do przeżywania we wnętrzu makrofagów i wywoływania ich apoptozy, również sprzyja rozprzestrzenianiu się zarazka w organizmie. Po przejściowej bezobjawowej bakteriemii, Salmonella Typhi osiadają w narządach wchodzących w skład układu siateczkowo-śródbłonkowego (wątroba, śledziona, szpik kostny), gdzie mogą namnażać się i okresowo wysiewać do krwi, przez co wywołują ciężkie objawy charakterystyczne dla duru brzusznego (5, 33). Opisana uprzednio zdolność Salmonella do indukowania stanu zapalnego w miejscu kolonizacji, oprócz negatywnego wpływu na florę mikrobiota, sprzyja horyzontalnemu transferowi genów pomiędzy bakteriami, należącymi nawet do innych gatunków. Bärbel Stecher i wsp. opisali doświadczalnie wywołany transfer plazmidów przenoszących oporność na kolistynę, pomiędzy Salmonella Typhimurium, a komensalną Escherichia coli. Doświadczenie to przeprowadzono na modelu myszy, którym podawano streptomycynę (28). Autorzy w opisanym doświadczeniu nie stosowali presji antybiotyku do indukowania transdukcji

Nr 1 Interakcje pałeczek Salmonella z florą jelitową 43 plazmidu przenoszącego oporność na antybiotyk. Wydaje się, że obecność antybiotyku, np. podczas leczenia zakażenia pałeczkami Salmonella może wzmocnić ten proces. UCIECZKA SALMONELLA PRZED ANTYBIOTYKAMI Zdolność Salmonella Typhi do skutecznej ucieczki z przewodu pokarmowego i możliwość długotrwałego przebywania w narządach układu siateczkowo-śródbłonkowego sprawia, iż drobnoustroje te, w przeciwieństwie do Salmonella należących do innych typów serologicznych, zdecydowanie częściej wywołują długotrwałe nosicielstwo u ludzi. Dzieje się tak między innymi za sprawą braku penetracji wielu leków przeciwbakteryjnych do wnętrza komórek gospodarza. Z tego względu już w latach 50-tych ubiegłego wieku, w przypadku zakażeń Salmonella Typhi, zalecano stosowanie chloramfenikolu, ze względu na jego dobrą penetrację do wnętrza narządów wewnętrznych człowieka, a także dobrą penetrację do szpiku kostnego (36). Jednak jego wysoka toksyczność, w szczególności dla szpiku kostnego, sprawiła że lek ten nie znajduje zastosowania poza lecznictwem zamkniętym i stosowaniem miejscowym. Z powyższych względów zaproponowano stosowanie fluorochinolonów, jako leków z wyboru przy leczeniu duru brzusznego i para-durów. Skuteczność tej grupy leków przeciwbakteryjnych w leczeniu zakażeń Salmonella Typhi i Salmonella Paratyphi A, B, C została szczegółowo opisana w bazie Cochrane, gromadzącej dane dotyczące stosowania fluorochinolonów u 3030 chorych, w 26 badaniach. Zdaniem autorów tego opracowania, leki przeciwbakteryjne należące do tej grupy wykazują skuteczność kliniczną porównywalną do antybiotyków starszej generacji, takich jak chloramfenikol, kotrimoksazol, amoksycylina, czy ampicylina (9). Jednocześnie obserwuje się coraz częstsze występowanie szczepów Salmonella Typhi opornych na wszystkie wymienione uprzednio antybiotyki. Szczepy takie wykazują zróżnicowaną wrażliwość na fluorochinolony (9, 37). Oporność Salmonella Typhi na chloramfenikol, kotrimoksazol, amoksycylinę oraz ampicylinę związana jest występowaniem u tych drobnoustrojów plazmidu IncHI1, przenoszącego kasetę genów oporności na wymienione antybiotyki, a także cechującego się zdolnością do horyzontalnego rozprzestrzeniania się (21). Poza tym co raz częściej odnotowuje się występowanie szczepów S. Typhi opornych na fluorochinolony. Oporność na tą grupę antybiotyków warunkowana jest zarówno mutacjami w genie gyra kodującym gyrazę lub obecnością genów z rodziny qnr zlokalizowanych na plazmidzie (22, 30). Zjawisko narastania oporności na antybiotyki odnotowuje się również w przypadku innych niż durowe serotypy pałeczek Salmonella. Najczęściej jest to oporność na antybiotyki β-laktamowe, a także leki przeciwbakteryjne z innych grup, np. fluorochinolony (34,35). Odnotowano także pierwsze przypadki występowania u Salmonella karbapenemazy NDM (36). Narastanie oporności na antybiotyki wśród nie-durowych pałeczek Salmonella jest rezultatem wielu czynników. Istotnym elementem jest stosowanie antybiotyków w produkcji zwierzęcej, jak również niekontrolowane stosowanie antybiotyków u ludzi, co wykazali Koningstein i wsp. (18). Stosowanie antybiotyków, zwykle bezdyskusyjne w przypadku zakażeń durowymi pałeczkami Salmonella lecz często nieuzasadnione w zakażeniach wywołanych nie-durowymi pałęczkami Salmonella, poza narastaniem oporności na antybiotyki, może ponadto wywoływać u leczonych osób stan bezobjawowego nosicielstwa. Już w 1971 roku Eldon i wsp.

44 G. Madajczak Nr 1 (27) wykazali, iż stosowanie u chorych ampicyliny lub trimetoprimu z sulfometoksazolem przedłuża okres siewstwa żywych pałeczek Salmonella zarówno u osób z klinicznymi objawami zakażenia, jak i bez objawów. Szczególnie widoczne jest to wśród osób leczonych ampicyliną. Opisywana zależność związana jest ze zdolnością Salmonella do ucieczki przed bójczym działaniem antybiotyków do wnętrza komórek gospodarza makrofagów w przypadku Salmonella Typhi u ludzi oraz innych PMC w GALT i enterocytów w przypadku Salmonella innych typów serologicznych, niezaadaptowanych do człowieka. Z tego też względu zdecydowanie rzadziej obserwuje się u ludzi nosicielstwo nie-durowych Salmonella, w porównaniu do pałeczek Salmonella wywołujących dur brzuszny i dury rzekome. Te drugie są bowiem lepiej przystosowane do przeżywania we wnętrzu ludzkich PMC, co daje im większą szansę na uniknięcie działania antybiotyków. Stosowanie antybiotyków w trakcie zakażenia pałeczkami Salmonella może sprzyjać powstawaniu nosicielstwa tych bakterii także poprzez negatywny wpływ na mikrobiota przewodu pokarmowego. Antybiotyki, działając bójczo na wrażliwą bakteryjną florę jelitową, ograniczają ochronny wpływ mikrobiota, polegający na konkurowaniu o nisze, które mogą być kolonizowane przez chorobotwórcze bakterie. Brak jest jednak badań doświadczalnych potwierdzających wiedzę na temat interakcji Salmonella i mikrobiota człowieka. Prace badawcze w tym obszarze przeprowadzane są na modelu zwierzęcym, najczęściej z użyciem gnotobiotycznych myszy lub osobników leczonych streptomycyną oraz zakażanych Salmonella Typhimurium. Układ ten jest doskonałym modelem duru brzusznego u ludzi. PODSUMOWANIE W 1 g treści przewodu pokarmowego człowieka znajduje się od 10 6 do 10 12 komórek bakteryjnych, które poprzez sieć interakcji i wzajemnych zależności, stanowią zintegrowany superorganizm. W przebiegu zakażenia pałeczkami Salmonella dochodzi, na skutek aktywnego działania chorobotwórczych bakterii, do szeregi zmian w składzie ilościowym, jak i jakościowym flory jelitowej. Zmiany te są niezbędnym elementem patogenezy salmonelozy. Mogą one być dodatkowo pogłębione poprzez stosowanie terapii przeciwbakteryjnej, zwłaszcza antybiotykami o szerokim spektrum działania. Dlatego też w niektórych zakażeniach, szczególnie wywoływanych przez nie-durowe pałeczki Salmonella stosowanie antybiotyków może być nie zawsze merytorycznie uzasadnione. PIŚMIENNICTWO 1. Ahmer BMM, Gunn JS. Interaction of Salmonella spp. with the intestinal Microbiota Front Microbiol 2011; 2: 101. 2. Ahmer BMM. Cell-to-cell signalling in Escherichia coli and Salmonella enterica. Mol Microbiol 2004; 52: 933 45. 3. Antunes P, Mourão J, Machado J, Peixe L. First description of qnrs1-incn plasmid in a ST11 Salmonella Enteritidis clinical isolate from Portugal. Diagn Microbiol Infect Dis 2011; 69: 463 5. 4. Balakrishna AM, Saxena AM, Mok HY-K, Swaminathan K. Structural basis of typhoid: Salmonella typhi type IVb pilin (PilS) and cystic fibrosis transmembrane conductance regulator interaction. Proteins 2009; 77: 253 61. 5. Bhan MK, Bahl R, Bhatnagar S. Typhoid and paratyphoid fever. Lancet 2005; 366: 749 62.

Nr 1 Interakcje pałeczek Salmonella z florą jelitową 45 6. Chiu C, Su L-H, Chu C. Salmonella enterica Serotype Choleraesuis: Epidemiology, Pathogenesis, Clinical Disease, and Treatment. Clin Microbiol Rev. 2004; 17: 311 22. 7. Choi J, Shin D, Ryu S. Implication of quorum sensing in Salmonella enterica serovar Typhimurium virulence: the luxs gene is necessary for expression of genes in pathogenicity island 1. Infect. Immun. 2007; 75: 4885 90. 8. De Keersmaecker SCJ, Sonck K, Vanderleyden J. Let LuxS speak up in AI-2 signaling. Trends Microbiol 2006; 14: 114 9. 9. Effa EE, Lassi ZS, Critchley JA i inni. Fluoroquinolones for treating typhoid and paratyphoid fever (enteric fever). Cochrane Database Syst Rev 2011; CD004530. 10. EFSA. Trends and Sources of Zoonoses, Zoonotic Agents and Food-borne Outbreaks in 2010. EFSA J 2012; 10: 1 442. 11. Figueira R, Holden DW. Functions of the Salmonella pathogenicity island 2 (SPI-2) type III secretion system effectors. Microbiology 2012; 158: 1147 61. 12. González-Sanz R, Herrera-León S, de la Fuente M i inni. Emergence of extended-spectrum beta- -lactamases and AmpC-type beta-lactamases in human Salmonella isolated in Spain from 2001 to 2005. J Antimicrob Chemother 2009; 64: 1181 6. 13. Grimont PAD, Weill FX. Antigenic formulae of the Salmonella serovars, 9th ed. Paris: WHO Collaborating Centre for Reference and Research on Salmonella, Institut Pasteur, 2007. 14. Guo L, Lim KB, Poduje CM i inni. Lipid A acylation and bacterial resistance against vertebrate antimicrobial peptides. Cell 1998; 95: 189 98. 15. Hornick RB, Greisman SE, Woodward TE i inni. Typhoid fever: pathogenesis and immunologic control. N Engl J Med 1970; 283: 686 91. 16. Ishibashi Y, Arai T. A possible mechanism for host-specific pathogenesis of Salmonella serovars. Microb Pathog 1996; 21: 435 6. 17. Karavolos MH, Bulmer DM, Winzer K i inni. LuxS affects flagellar phase variation independently of quorum sensing in Salmonella enterica serovar Typhimurium. J Bacteriol 2008; 190: 769 71. 18. Koningstein M, Simonsen J, Helms M, Mølbak K. The interaction between prior antimicrobial drug exposure and resistance in human Salmonella infections. J Antimicrob Chemother 2010; 65: 1819 25. 19. Kubori T, Sukhan A, Aizawa SI, Galán JE. Molecular characterization and assembly of the needle complex of the Salmonella Typhimurium type III protein secretion system. Proc Natl Acad Sci U. S. A. 2000; 97: 10225 30. 20. Ochman H, Soncini FC, Solomon F, Groisman EA. Identification of a pathogenicity island required for Salmonella survival in host cells. Proc Natl Acad Sci U. S. A. 1996; 93: 7800 4. 21. Phan MD, Kidgell C, Nair S i inni. Variation in Salmonella enterica serovar Typhi IncHI1 plasmids during the global spread of resistant typhoid fever. Antimicrob Agents Chemother 2009; 53: 716 27. 22. Renuka K, Sood S, Das BK, Kapil A. High-level ciprofloxacin resistance in Salmonella enterica serotype Typhi in India. J Med Microbiol 2005; 54: 999 1000. 23. Santos RL, Zhang S, Tsolis RM i inni. Animal models of Salmonella infections: enteritis versus typhoid fever. Microbes Infect 2001; 3: 1335 44. 24. Savard P, Gopinath R, Zhu W i inni. First NDM-positive Salmonella sp. strain identified in the United States. Antimicrob Agents Chemother 2011; 55: 5957 8. 25. Selander R, Smith N, Li J. Molecular evolutionary genetics of the cattle-adapted serovar Salmonella Dublin. J Bacteriol 1992; 174: 26. Seth-Smith HMB. SPI-7: Salmonella s Vi-Encoding Pathogenicity Island. J Infect Dev Ctries. 2008; 2: 27. Smith ER, Badley BWD. Treatment of Salmonella Enteritis and its effect on the carrier state. Can Med Assoc J 1971; 104: 1004 6.

46 G. Madajczak Nr 1 28. Stecher B, Denzler R, Maier L i inni. Gut inflammation can boost horizontal gene transfer between pathogenic and commensal Enterobacteriaceae. Proc Natl Acad Sci U. S. A. 2012; 109: 1269 74. 29. Szu SC, Li XR, Stone a L, Robbins JB. Relation between structure and immunologic properties of the Vi capsular polysaccharide. Infect Immun 1991; 59: 4555 61. 30. Veldman K, van Pelt W, Mevius D. First report of qnr genes in Salmonella in The Netherlands. J Antimicrob Chemother 2008; 61: 452 3. 31. Vladoianu I-R, Chang HR, Pechère JC. Expression of host resistance to Salmonella Typhi and Salmonella Typhimurium: bacterial survival within macrophages of murine and human origin. Microb Pathog 1990; 8: 83 90. 32. Wagner C, Hensel M. Adhesive mechanisms of Salmonella enterica. Adv Exp Med Biol 2011; 715: 17 34. 33. Wain J, House D i inni. Unlocking the genome of the human typhoid bacillus. Lancet Infect Dis 2002; 2: 163 70. 34. Weinstein DL, O Neill BL, Hone DM, Metcalf ES. Differential Early Interactions between Salmonella enterica Serovar Typhi and Two Other Pathogenic Salmonella Serovars with Intestinal Epithelial Cells. Infect. Immun. 1998; 66: 2310 2318. 35. Whitehead NA, Barnard AML, Slater H i inni. Quorum-sensing in Gram-negative bacteria. FEMS Microbiol Rev 2001; 25: 365 404. 36. Woodward TE, Smadel JE, Ley HL. Chloramphenicol and other antibiotics in the treatment of typhoid fever and typhoid carriers. J Clin Invest 1950; 29: 87 99. 37. Zaki SA, Karande S. Multidrug-resistant typhoid fever: a review. J Infect Dev Ctries 2011; 5: 83 90. 38. Zihler A, Le Blay G, de Wouters T i inni. In vitro inhibition activity of different bacteriocin- -producing Escherichia coli against Salmonella strains isolated from clinical cases. Lett Appl Microbiol 2009; 49: 31 8. Otrzymano: 20 XII 2013 r. Adres Autora: 00-791 Warszawa, ul. Chocimska 24, Zakład Bakteriologii Narodowego Instytutu Zdrowia Publicznego-Państwowego zakładu Higieny w Warszawie