Agomelatyna oryginalny lek przeciwdepresyjny

Psychiatria PRACA P O G L Ą D O W A tom 9, nr 1, 11 20 Copyright 2012 Via Medica ISSN 1732 9841 Jerzy Landowski Klinika Chorób Psychicznych i Zaburzeń Nerwicowych Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego Agomelatyna oryginalny lek przeciwdepresyjny Agomelatine a novel antidepressive drug Abstract Agomelatine is a novel antidepressant with an unique pharmacological profile characterized by agonism at the melatonergic MT 1 /MT 2 receptors and antagonism at the 5-HT 2C receptors. Specific clinical properties correspond to this pharmacological profile as was shown in several clinical trials. Agomelatine is an effective antidepressant with relatively early onset of action, good safety and tolerability. Its antidepressant efficacy is maintained over the long term. Among all antidepressants agomelatine is distinguished by characteristic clinical effect: improvement of sleep and alleviation of anxiety without sedation, weight gain, sexual disturbances and blunted affect. This review of current clinical trials describes the characteristics of agomelatine focusing on its specific efficacy and tolerability in the treatment of depressive episodes. The promising results need further confirmation in clinical trials and everyday practice. Psychiatry 2012; 9, 1: 11 20 key words: agomelatine, depressive episode, review Właściwości farmakologiczne agomelatyny Agomelatyna (N-[2-(7-metoksynafty-1-yl)etyl]acetamid) jest syntetycznym analogiem melatoniny. Została zsyntetyzowana w wyniku poszukiwań substancji łatwo przenikającej barierę krew mózg i synchronizującej rytm okołodobowy. Przeprowadzone testy farmakologiczne wykazały, iż poza działaniem chronobiotycznym podobnym do melatoniny [1], agomelatyna posiada, w odróżnieniu od niej, właściwości przeciwdepresyjne, stwierdzone w oparciu o zwierzęce modele depresji: wyuczonej bezradności, łagodnego przewlekłego stresu, wymuszonego pływania, stresu psychospołecznego [2, 3]. Badania na zwierzęcych modelach lęku dodatkowo wykazały jej właściwości przeciwlękowe [4]. Adres do korespondencji: prof. dr hab. n. med. Jerzy Landowski Klinika Chorób Psychicznych i Zaburzeń Nerwicowych GUMed ul. Dębinki 7, bud. 25 80 932 Gdańsk tel.: (58) 349 26 50; faks: (58) 349 27 48 e-mail: jland@gumed.edu.pl Właściwości farmakodynamiczne Przebadano działanie agomeletyny na ponad 80 receptorów i enzymów, w tym transporterów amin biogennych, receptorów adrenergicznych, noradrenergicznych, dopaminergicznych, muskarynowych i histaminowych. Agomelatyna okazała się silnym agonistą receptorów melatoninergicznych: MT1 i MT2 oraz nieco słabszym antagonistą receptora serotoninergicznego 5-HT2C, także 5-HT2B [5]. Nie wykazała istotnego powinowactwa do innych enzymów i receptorów, w tym transporterów amin biogennych, receptorów adrenergicznych, noradrenergicznych, dopaminergicznych, muskarynowych, histaminowych pozostałych receptorów serotoninergicznych [6]. Równoczesne działanie agonistyczne na receptory melatoninergiczne i antagonistyczne na receptor 5-HT2C prowadzi do szeregu zmian w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), które odpowiedzialne są za działanie przeciwdepresyjne [7, 8] (tab. 1): wzrostu transmisji dopaminergicznej i noradrenergicznej w korze przedczołowej [3, 5, 9], wzrostu aktywacji receptora serotoninergicznego 5-HT1A bez zmian jego wrażliwości [10], normalizacji zaburzonego ryt- 11

Psychiatria 2012, tom 9, nr 1 mu okołodobowego i zaburzeń snu [3, za: 7]. Należy również podkreślić inne działania agomelatyny, które mogą być odpowiedzialne za jej własności przeciwdepresyjne: działanie neuroprotekcyjne [11], zmniejszenie aktywności glutaminergicznej, jako wynik działania antagonistycznego na receptor 5- -HT2C. Sugeruje się, iż działając na receptory melatoninergiczne i serotoninergiczny 5-HT2C, agomelatyna może również działać przeciwlękowo oraz wpływać korzystnie na zachowania seksualne. Farmakokinetyka agomelatyny Agomelatyna szybko absorbuje się z przewodu pokarmowego; maksymalne stężenie we krwi osiąga po 0,75 do 1,5 godziny(zakres od 1/2 do 4 godzin) od przyjęcia pojedynczej dawki [12]. Pomimo bardzo dobrej absorpcji jej biodostępność jest oceniana na zaledwie 3 4%, co wynika z efektu pierwszego przejścia (first pass metabolizm). Biodostępność agomelatyny jest 2-krotnie wyższa u kobiet w porównaniu z mężczyznami [13]. W 90 94% agomelatyna związana jest z białkami osocza. Spadek stężenia agomelatyny po jednorazowym obciążeniu ma przebieg dwufazowy: średni okres półtrwania (t 1/2 odpowiednio wynosi: 0,2 i 1,4 godziny) [14]. Eliminacja agomelatyny odbywa się na drodze metabolicznej, jedynie bardzo niewielka ilość wydalana jest w postaci niezmienionej z moczem. Agomelatyna jest metabolizowana głównie przez izoenzym CYP1A2, w znacznie mniejszym stopniu przez 2 inne izoenzymy: CYP2C9 i CYP2C19. Leki wpływające na aktywność izoenzymu CYP1A2 mogą w znacznym stopniu zmieniać stężenie agomelatyny w organizmie. Charakterystyka kliniczna agomelatyny Działanie przeciwdepresyjne agomelatyny porównanie z placebo Badania oceniające skuteczność leku w odniesieniu do placebo mają zasadnicze znaczenie z punktu widzenia klasyfikacyjnego i formalnego. Porównanie skuteczności agomelatyny z placebo w stosunku do pacjentów z epizodem depresji pozwoliły na zaklasyfikowanie i zarejestrowanie jej jako leku przeciwdepresyjnego. Skuteczność krótkookresowa Krótkookresową (6 8 tygodni) skuteczność przeciwdepresyjną agomelatyny oceniono w 8 kontrolowanych placebo próbach klinicznych. W czterech z nich dla oceny czułości metody włączano dodatkowo jako lek referencyjny jeden z selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI, selective serotonin reuptake inhibitor): paroksetynę (20 mg) lub fluoksetynę (20 mg). Do wszystkich badań włączano pacjentów spełniających kryteria większego epizodu depresyjnego (DSM-IV, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders). Nasilenie depresji oceniano skalami: 17-punktową Skalą Depresji Hamiltona (HAMD-17, Hamilton Depression Rating Scale), Skalą Depresji Montgomery-Asberg (MADRS, Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), stosowano również skale ogólnej oceny: skale totalnego wrażenia klinicznego (CGI-S [Clinical Global Impression of Severity Scale] i CGI-I [Clinical Global Impression of Improvement]). Agomelatynę stosowano w jednorazowej dawce wieczornej (25 mg lub 50 mg), w niektórych badaniach istniała możliwość podwyższenia pierwotnej dawki 25 mg do 5 mg. Spadek nasilenia objawów depresji, mierzonych skalą HAMD-17 Trzy badania kontrolowane placebo (nieopublikowane) [13] przyniosły negatywne wyniki. W dwóch z nich nieudanych zarówno agomelatyna, jak i lek referencyjny (fluoksetyna w jednym, paroksetyna w drugim) nie wykazały się istotnie większą skutecznością w porównaniu z placebo, w trzecim jedynie fluoksetyna była istotnie skuteczniejsza od placebo. W pierwszym opublikowanym badaniu [15] agomelatyna w dawce 25 mg okazała się istotnie skuteczniejsza od placebo. Po 8 tygodniach leczenia spadek nasilenia objawów depresji, mierzony punktacją HAMD-17, był o 2,57 większy (p < 0,05) w grupie leczonej agomelatyną. Istotna statystycznie różnica dotyczyła również nasilenia objawów w skali CGI-S. W badaniu tym również istotnie skuteczniejszy wobec objawów depresji okazał się lek referencyjny paroksetyna. Dwa kolejne opublikowane badania z zastosowaniem zmiennej dawki agomelatyny (wyjściowa dawka 25 mg z możliwością zwiększenia do 50 mg) wykazały istotną różnicę w porównaniu z placebo. Spadek nasilenia objawów depresji (HAMD- 17) był istotnie większy w pierwszym (3,44 pkt.) [16], jak i drugim (2,30 pkt.) [17] badaniu. Różnica pomiędzy agomelatyną a placebo zależała od wyjściowego (przed leczeniem) nasilenia objawów depresji. Wielkość jej wzrastała od 2,06 (HAMD-17 przed leczeniem: 22 25 pkt) do 4,45 (HAMD-17 > 30 pkt.) (analiza połączonych trzech badań) [18]. 12

Jerzy Landowski, Agomelatyna oryginalny lek przeciwdepresyjny Tabela 1. Agomelatyna: postulowane mechanizmy farmakologicznego działania przeciwdepresyjnego Table 1. Agomelatine: pharmacological mechanisms of antidepressive action Mechanizm farmakologiczny Prawdopodobny punkt działania Agomelatyna Efekt Aktywacja receptora 5-HT 1A Antagonizm 5-HT 2C + NA i DA/kora przedczołowa Antagonizm 5-HT 2C + + ØTransmisja glutaminergiczna Antagonizm 5-HT 2C + Działanie neuroprotekcyjne Agonizm MT + + Antagonizm 5-HT 2C Synchronizacja rytmów biologicznych Agonizm MT + + Antagonizm 5-HT 2C Istotna statystycznie przewaga agomelatyny nad placebo dotyczyła takich objawów depresji, jak nastrój depresyjny, poczucie winy, zaburzenia wszystkich trzech faz snu, pracy i aktywności, zahamowania psychoruchowego, lęku psychicznego i somatycznego, objawów somatycznych (analiza połączonych trzech powyższych badań) [19]. Ostatnio opublikowane dwa 8-tygodniowe badania porównawcze z placebo z zastosowaniem dwóch stałych dawek agomelatyny (25 i 50 mg) [20, 21] wykazały jej istotne działanie przeciwdepresyjne. W jednym z nich [21] jedynie istotna statystycznie różnica w porównaniu z placebo dotyczyła dawki 50 mg, przy dawce 25 mg zmniejszenie nasilenia objawów depresji w porównaniu z placebo nie osiągnęło znamienności statystycznej. W drugim z tych badań [20] jedynie dawka 25 mg od 1 do 8 tygodnia była istotnie skuteczniejsza od placebo, dawka 50 mg jedynie po 2, 3 i 6 tygodniach; na zakończenie badania zmniejszenie nasilenia objawów depresji (HAMD-17) w porównaniu z placebo wynosiło 2,2 pkt. w grupie przyjmującej 25 mg agomelatyny, w grupie przyjmującej 50 mg 1,2 pkt. Odsetek odpowiedzi klinicznych i remisji Analiza odpowiedzi na leczenie (zmniejszenie nasilenia w skali HAMD-17 co najmniej o 50%) wykazała istotną przewagę agomelatyny nad placebo. W pierwszym z opublikowanych badań [15] odsetek remisji przy stosowaniu 25 mg agomelatyny (61,5%) był istotnie wyższy w porównaniu z placebo (46,3%). W dwóch 6-tygodniowych badaniach z możliwością zmiany dawki z 25 na 50 mg odsetek uzyskania poprawy był istotnie wyższy w obu badaniach: 49,1% w porównaniu z 34,2% [16] oraz 54,3% w porównaniu z 35,5% [17]. W cytowanych już dwóch ostatnio przeprowadzonych badaniach amerykańskich, w których stosowano dwie stałe dawki leku (25 mg lub 50 mg) odsetek odpowiedzi klinicznej był wyższy w porównaniu z placebo. W jednym z nich istotna statystycznie przewaga agomelatyny dotyczyła jedynie dawki 25 mg [22]. W drugim jedynie dawki 50 mg [21]. Jedynie w niektórych publikacjach oceniono odsetek remisji. Był on wyższy w porównaniu z placebo, lecz różnica nie osiągała znamienności statystycznej [16, 20, 21]. Zapobieganie nawrotom Ocena długookresowego przeciwdepresyjnego działania agomelatyny była przedmiotem dwóch badań klinicznych. Ich było celem określenie ryzyka nawrotu po uzyskaniu poprawy klinicznej pomiędzy grupą kontynuującą leczenie agomelatyną a grupą przestawioną na placebo (badanie kontrolowane placebo z zastosowaniem podwójnie ślepej próby). W jednym z tych badań (nieopublikowanym) ryzyko nawrotu przy kontynuowaniu leczenia 50 mg agomelatyny nie różniło się istotnie od ryzyka w grupie przestawionej na placebo (25,9% v. 23,5%) [za: 19] W drugim opublikowanym badaniu [23], pacjentów, u których po 8 10 tygodniach uzyskano dobrą odpowiedź na leczenie agomelatyną w dawce 25 mg lub 50 mg, przydzielono losowo do grup: kontynuującej dotychczasowe leczenie lub przyjmującej placebo. Po 6 miesiącach odsetek nawrotów w grupie przyjmującej agomelatynę był istotnie statystycznie niższy w porównaniu z grupą przyjmującą placebo (21,7% v. 46,6%) ryzyko nawrotu uległo redukcji 13

Psychiatria 2012, tom 9, nr 1 Tabela 2. Porównanie skuteczności agomelatyny z innymi lekami przeciwdepresyjnymi (randomizowane badania krótkookresowe z zastosowaniem podwójnie ślepej próby) Table 2. Antidepressive efficacy of agomelatine in comparison with other antidepressants (short-term randomized double-blind studies) Próba kliniczna Czas Leki Dawka Osoby po Różnica P trwania porównywane leku poprawie (%) Lemoine 6 tygodni Agomelatyna 25 50 mg 76,4 5,8 NS i wsp. [22] Wenlafaksyna 75 150 mg 70,6 ( 3,7; 15,4) Kennedy 12 tygodni Agomelatyna 50 mg 82,5 2,6 NS i wsp. [17, 24, 25] Wenlafaksyna XR 150 mg 79,9 ( 6,6; 11,8) Kasper 6 tygodni Agomelatyna 25 50 mg 70,0 8,5 NS i wsp. [26] Sertralina 50 100 mg 61,5 ( 2,1; 19,1) Quera-Salva 6 tygodni Agomelatyna 25 50 mg 65,0 5,7 NS i wsp. [27, 28] Escitalopram 10 20 mg 59,0 ( 11,1; 22,5) Hale 8 tygodni Agomelatyna 25 50 mg 71,7 7,9 0,06 i wsp. [12] Fluoksetyna 20 40 mg 63,8 ( 0,3; 16) *poprawa zmniejszenie nasilenia punktacji w skali HAMD-17 (MADRS w badaniu Kennedy i wsp.) o co najmniej 50%; NS nieistotne statystycznie o 54%. Po 10 miesiącach różnica (23,6% v. 47,7%) nadal była znamienna statystycznie [25, 29]. Działanie przeciwdepresyjne agomelatyny porównanie z innymi lekami przeciwdepresyjnymi W większości prób klinicznych, porównujących bezpośrednio agomelatynę z innym lekiem przeciwdepresyjnym ocena skuteczności działania przeciwdepresyjnego nie była ich celem zasadniczym. Pierwotnym celem było porównanie wpływu na funkcje seksualne, sen, ocena tolerancji objawów odstawiennych. Porównywanymi lekami były: wenlafaksyna, sertralina, escitalopram, paroksetyna i fluoksetyna. Badania miały charakter losowy z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Porównywano skuteczność krótkookresową (6 12 tygodni), w niektórych badaniach okres obserwacji wydłużano do 6 miesięcy. Skuteczność krótkookresowa Zestawienie badań porównujących agomelatynę z innymi lekami przeciwdepresyjnymi przedstawia tabela 2. W krótkookresowym stosowaniu agomelatyna w dawce 25 50 mg nie ustępowała skutecznością wenlafaksynie (w jednym z badań w dawce 75 150 mg, w drugim w dawce stałej 150 mg) [22, 24], sertralinie (dawka 50 100 mg) [26], escitalopramowi (10 20 mg) [27], fluoksetynie (20 40 mg) [12]. Nie stwierdzono istotnie statystycznych różnic w zakresie skuteczności przeciwdepresyjnej (tab. 2), ocenianej jako zmniejszenie punktacji o co najmniej 50% w 17-itemowej Skali HAMD-17 (w jednym z badań porównawczych z wenlafaksyną [16] ocenę przeprowadzono, stosując skalę MADRS). Także odsetek remisji, oceniany tymi skalami był podobny, a różnice pomiędzy agomelatyną a porównywanym lekiem nie osiągały znamienności statystycznej. Niewielkie, lecz istotne statystycznie różnice na korzyść agomeletyny stwierdzano, posługując się innymi miarami skuteczności: w stosunku do sertraliny (zmniejszenie punktacji w skalach: HAMD-17 i skali CGI oraz poprawy ocenianej skalą CGI-I) [26] oraz fluoksetyny (odsetek pozytywnych odpowiedzi, mierzonych skalą CGI-I: ocena końcowa 1 lub 2 pkt) [27]. To ostatnie badanie dotyczyło pacjentów, u których wyjściowe nasilenie objawów depresji, mierzone skalą HAMD-17, wynosiło co najmniej 25 pkt (epizod ciężki). Porównanie skuteczności w badaniach kilkumiesięcznych Dysponujemy wynikami [25] przedłużonych do 6 miesięcy wcześniej omawianych badań porównawczych z wenlafaksyną [22] i sertraliną [24] oraz 24-tygodniowej próby klinicznej, porównującej agomelaty- 14

Jerzy Landowski, Agomelatyna oryginalny lek przeciwdepresyjny Tabela 3. Odsetek popraw i remisji po 6-miesięcznym okresie leczenia: porównanie agomelatyny z innymi lekami przeciwdepresyjnymi [za: 4, 18] Table 3. Proportion of response and remission after 6-months period of treatment: agomelatine v. other antidepressants Porównywane leki Poprawa (%) Remisja (%) Agomelatyna 25 50 mg v. 83 60 Wenlafaksyna 75 150 mg* 75 50 Agomelatyna 25-50 mg v. 78 57 Sertralina 50 100 mg * 71 56 Agomelatyna 25 50 mg v. 77 48 Escitalopram 10 20 mg ** 74 42 *poprawa: CGI-I 1 lub 2; remisja: CGI-I 1 **poprawa: spadek HAMD-17 50%; remisja: HAMD-17 < 7 nę z escitalopramem [27]. We wszystkich tych badaniach odsetek popraw, jak i remisji utrzymywał się na wysokim poziomie i był porównywalny w badanych grupach (tab. 3). Specyfika działania klinicznego agomelatyny miejsce wśród leków przeciwdepresyjnych Wczesna poprawa Istotną niedogodnością leczenia przeciwdepresyjnego jest opóźnienie między rozpoczęciem leczenia a pierwszymi pozytywnymi efektami działania leku. Nierzadko trwa ono kilka tygodni, co niekorzystnie wpływa na stosunek pacjenta do leczenia [30]. Leki przeciwdepresyjne zdają się różnić pomiędzy sobą pod tym względem. Do leków cechujących się stosunkowo szybką odpowiedzią na leczenia należą: wenlafaksyna, mirtazapina, escitalopram, citalopram. Efekt terapeutyczny agomelatyny pojawia się wcześnie. Istotną statystycznie różnicę w porównaniu z placebo obserwowano już po pierwszym tygodniu leczenia agomelatyną w dawce 25 mg [20]. W innych badaniach porównawczych z placebo istotna różnica była widoczna już po 2 tygodniach (metaanaliza za: [25]). Trzeba zaznaczyć, iż w badaniach tych była to pierwsza wizyta monitorująca; po 1 tygodniu leczenia nie oceniano stanu psychicznego pacjentów. Agomelatyna w dawce 25 mg w porównaniu z wenlafaksyną 75 mg po pierwszym tygodniu cechowała się istotnie większą skutecznością, mierzoną skalą CGI-I (różnica 0,39; CI: 0,20 0,58), podobnie korzystną różnicę na rzecz agomelatyny stwierdzono w ostatnim dniu obserwacji [22]. Nie stwierdzano żadnych istotnych różnic pomiędzy dwoma lekami w ciągu całego 6-tygodniowego okresu obserwacji, oceniając ich skuteczność skalą HAMD-17. W badaniu porównującym agomelatynę z sertraliną [26] niewielka istotna przewaga tej pierwszej, wyrażona zmianą punktacji w skali HAMD-17 i CGI-I, utrzymywała się już od 2. tygodnia leczenia. Przez dwa pierwsze tygodnie pacjenci otrzymywali agomelatynę w dawce 25 mg lub sertralinę w dawce 50 mg, po tym okresie w zależności od wyniku leczenia można było zwiększyć dawki leków odpowiednio do 50 i 100 mg. Agomelatyna już po 2 tygodniach leczenia okazała się skuteczniejsza od fluoksetyny, gdy oceny dokonano w oparciu o skalę CGI-S [12]. Pod względem innych kryteriów oceny (HAMD-17, odsetek popraw) nie obserwowano w tym okresie istotnych różnic pomiędzy skutecznością porównywanych leków. Poprawa zaburzonego snu Agomelatyna działa korzystnie na zaburzenia snu występujące w depresji. Przeprowadzone badanie kliniczne wykazały jej wyższość pod tym względem w porównaniu z wenlafaksyną, sertraliną, fluoksetyną i escitalopramem. Redukcja nasilenia zaburzeń snu, mierzonych skalą HAMD-17 (suma itemów: 4, 5 i 6), u pacjentów leczonych agomelatyną była istotnie większa w porównaniu z wenlafaksyną [22], fluoksetyną [12] i sertraliną [26]. Znamienna różnica uwidaczniała się już po 2. tygodniu leczenia (porównanie z sertraliną) [26]. Pod względem subiektywnej oceny snu (LSEQ, leeds sleep evaluation questionaire) agomelatyna istotnie przewyższała pozostałe leki (wenlafaksyna, sertralina) już po 1 2 tygodniach. Dotyczyło to szczególnie oceny zasypiania, jakości snu, łatwości budzenia się [22, 26]. W porównaniu z wenlafaksyną istotna różnica na korzyść agomelatyny widoczna była nadal po 6. tygodniu leczenia. W czasie leczenia agomelatyną obserwowano mniejszą senność w ciągu dnia w porównaniu z in- 15

Psychiatria 2012, tom 9, nr 1 Tabela 4. Odsetek pacjentów, u których przerwano leczenie z powodu działań niepożądanych: agomelatyna v. inne leki przeciwdepresyjne Table 4. Treatment discontinuation due to adverse events: agomelatine v. other antidepressants Próba Czas Leki Dawka Przedwczesne kliniczna trwania porównywane leku przerwanie leczenia (%) Lemoine i wsp. [22] 6 tygodni Agomelatyna 25 50 mg 4,2 Wenlafaksyna 75 150 mg 13,2 Kennedy i wsp. [17, 24, 25] 12 tygodni Agomelatyna 50 mg 2,2 Wenlafaksyna XR 150 mg 8,6 Kasper i wsp. [26] 6 tygodni Agomelatyna 25 50 mg 2,6 Sertralina 50 100 mg 11,3 Corruble i wsp. [31] 24 tygodnie Agomelatyna 25 50 mg 4,3 Escitalopram 10 20 mg 10,6 nymi lekami. Na pewnych etapach badania różnica osiągała istotność statystyczną w odniesieniu do wenlafaksyny [22], escitalopramu [27]. Porównawcze badania z: sertraliną [26] i escitalopramem [27] potwierdziły w sposób obiektywny większą skuteczność agomelatyny w odniesieniu do zaburzeń snu. Badanie aktygraficzne wykazało, iż przez cały okres 6-tygodniowej obserwacji, poczynając od 1. tygodnia, agomelatyna istotnie statystycznie przewyższała sertralinę pod względem wpływu na wydajność snu, skrócenie jego latencji, zmniejszenie średniego czasu przebudzeń śródsennych. Wyniki polisomnografii, przeprowadzanej w czasie 24-tygodniowej próby klinicznej, porównującej agomelatynę z escitalopramem, wykazały istotnie statystycznie korzystniejsze działanie agomelatyny na latencję snu (skrócenie), wydajność snu (poprawa). W odróżnieniu od escitalopramu agomelatyna nie zmniejszała liczby cykli snu, nie hamowała fazy REM snu, zwiększała natomiast czas snu wolnofalowego. Pod względem tego ostatniego parametru różnica nie osiągała jednak znamienności statystycznej. Korzystny wpływ agomelatyny na architekturę snu u osób z większym epizodem depresji potwierdzają badania otwarte: poprawa wydajności snu, zmniejszenie liczby przebudzeń, wydłużenie snu wolnofalowego i brak wpływu na stadium REM [28]. Redukcja objawów lękowych Skuteczność agomelatyny wobec występujących w depresji objawów lękowych oceniono jako porównywalną z paroksetyną [15] i fluoksetyną [12]. W badaniu porównującym agomelatynę z sertraliną [26] zmniejszenie nasilenia lęku, mierzone Skalą Lęku Hamiltona (HAMA, Hamilton Anxiety Scale), było istotnie statystycznie większe w grupie leczonej agomelatyną. Różnica dotyczyła zarówno lęku psychicznego, jak i somatycznego. Tolerancja i bezpieczeństwo Pod względem częstości objawów niepożądanych agomeletyna nie różni się istotnie od placebo [za: 20, 21, 25], za wyjątkiem zawrotów głowy [25]. Wśród częściej spotykanych działań niepożądanych pojawiających się w trakcie leczenia agomelatyną wymieniane są obok zawrotów głowy: nudności, bóle głowy, biegunki, uczucie zmęczenia. Ich nasilenie jest zwykle łagodne lub umiarkowane. Pojawiają się zwykle w pierwszych 2 tygodniach leczenia. Dobra tolerancja agomelatyny, nie różniąca się od placebo, utrzymuje się przez okres co najmniej 10 miesięcy [32]. Porównanie tolerancji agomelatyny z innymi lekami przeciwdepresyjnymi wypada na korzyść agomelatyny. Częstość działań niepożądanych w czasie jej krótkookresowego stosowania (6 12 tygodni) była niższa w porównaniu z wenlafaksyną [22, 24], sertraliną [26], escitalopramem (istotnie statystycznie niższa w ciągu 24-tygodniowej próby klinicznej) [27] i fluoksetyną [12]. Wyraźne różnice dotyczyły przedwczesnych przerwań leczenia z powodu działań niepożądanych (tab. 4). Różnice te były widoczne nadal, gdy analizowano odsetek przerwań leczenia w badaniach przedłużonych do 24 tygodni [za: 25]: w porównaniu z wenlafaksyną XR (4,2% v. 14,9%; p = 0,001), sertraliną (6,7% v. 12,5%; p = 0,09), a także w 24-tygodniowym badaniu porów- 16

Jerzy Landowski, Agomelatyna oryginalny lek przeciwdepresyjny Tabela 5. Agomelatyna: charakterystyka kliniczna Table 5. Agomelatine: clinical characteristics Stosunkowo szybki efekt działania przeciwdepresyjnego Działanie poprawiające sen bez sedacji Działanie przeciwlękowe Brak wpływu na masę ciała Brak negatywnego wpływu na funkcje seksualne Brak hamującego wpływu na przeżywane uczucia Dobra tolerancja nawczym z escitalopramem (4,3% v. 10,6%; p = 0,029) [33]. W odróżnieniu od niektórych leków przeciwdepresyjnych agomelatyna nie wpływa na masę ciała i jej stosowanie nie jest związane z pojawieniem się zaburzeń funkcji seksualnych. Analiza połączonych wyników badań klinicznych [25] wykazała występowanie ponad 7% przyrostu masy ciała u 5% leczonych agomelatyną, 5,7% otrzymujących placebo, 5,4% leczonych wenlafaksyną i 8,8% przyjmujących selektywne inhibitory wychwytu serotoniny (SSRI, selective serotonin reuptake inhibitor). W tej ostatniej grupie przyrost masy ciała był istotnie statystycznie wyższy w porównaniu z agomelatyną. W przytaczanych powyżej badaniach porównawczych spontanicznie zgłaszane działania niepożądane z zakresu funkcjonowania seksualnego były rzadsze w grupach przyjmujących agomelatynę od raportowanych w grupach, w których stosowano inny lek przeciwdepresyjny (wenlafaksyna, SSRI) [25]. Dokładną analizę wpływu leczenia na funkcjonowanie seksualne przy zastosowaniu specyficznego narzędzia (SEQ, sex effect questionnaire), przeprowadzono w badaniu porównującym agomelatynę 50 mg z wenlafaksyną XR 150 mg [24]. U osób aktywnych seksualnie pogorszenie we wszystkich obszarach funkcjonowania seksualnego było znamiennie statystycznie częstsze w grupie leczonej wenlafaksyną w porównaniu z grupą leczoną agomelatyną. Szczególnie wyraźne różnice widoczne były w grupie osób, u których w wyniku leczenia wystąpiła remisja 5-krotne różnice u mężczyzn dotyczyły obszaru popędu seksualnego, u kobiet orgazmu. Jeszcze większe różnice uwidoczniły się przy porównaniu agomelatyny z lekiem z grupy SSRI paroksetyną. Odsetek zaburzeń seksualnych (mierzonych skalą Psychotropic Related Dysfunction Questionnaire [PRSEXDO]) po leczeniu agomelatyną w dawce 25 mg wynosił 4,5%, w dawce 50 mg 4,8%, przyjmujących placebo 4,3%, po leczeniu paroksetyna 20 mg 61,9%. Wzrost masy ciała i dysfunkcje seksualne występujące jako objawy uboczne przy stosowaniu niektórych leków przeciwdepresyjnych, są nierzadko przyczyną nieprzestrzegania przez pacjentów dyscypliny przyjmowania leków czy nawet przerwania leczenia. Kolejnym działaniem niepożądanym, pojawiającym się w trakcie leczenia przeciwdepresyjnego, a skłaniającym pacjentów do jego przerwania jest przytłumienie afektywne. Agomelatyna wydaje się być pod tym względem lekiem korzystnym. Wstępne wyniki badań [31] wykazały, iż objaw ten obserwowano znacznie rzadziej przy stosowaniu agomelatyny (25 50 mg) w porównaniu z escitalopramem (10 20 mg): 28 v. 60%. W czasie stosowania agomelatyny nie obserwowano żadnych zmian parametrów laboratoryjnych za wyjątkiem wzrostu stężenia transaminaz (aminotransferazy alaninowej i/lub asparaginowej) 3-krotnie powyżej górnej granicy normy, który odnotowano u 1,1% pacjentów w porównaniu z 0,7% obserwowanych u osób przyjmujących placebo. Wzrost transaminaz ma charakter izolowany i odwracalny, i nie towarzyszą temu inne objawy kliniczne uszkodzenia wątroby [25]. W dwóch ostatnio przeprowadzonych badaniach porównawczych z placebo [20, 21] wzrost transaminaz obserwowano u 2,4 oraz 4,5% pacjentów przyjmujących agomelatynę w dawce 50 mg. U pacjentów przyjmujących agomelatynę w dawce 25 mg odsetek wzrostu transaminaz wynosił tyle samo, co w grupach przyjmujących placebo (0,6%). Grupa przyjmująca 50 mg agomelatyny cechowała się częściej obecnością w przeszłości schorzeń wątroby i dróg żółciowych [za: 19]. Dlatego stosowanie agomelatyny jest przeciwwskazane u osób z niewydolnością wątroby, a testy określające czynność wątroby należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia, następnie po 6, 12 i 24 tygodniach, a kolejne, gdy wymaga tego sytuacja kliniczna. 17

Psychiatria 2012, tom 9, nr 1 Podsumowanie Agomelatyna jest lekiem o udowodnionym działaniu przeciwdepresyjnym, skutecznym wobec wszystkich objawów depresji. Okazała się skuteczna wobec epizodów depresji o różnym nasileniu, włącznie z depresjami ciężkimi. Potwierdziły to próby kliniczne kontrolowane placebo z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, w których przewaga agomelatyny była podobna do obserwowanej w próbach klinicznych porównujących placebo z innymi lekami przeciwdepresyjnymi. Uzyskany efekt przeciwdepresyjny agomelatyna utrzymuje przez co najmniej dalsze 10 miesięcy jej stosowania tyle trwało badanie oceniające częstość nawrotów w porównaniu z placebo. W omówionych w niniejszym przeglądzie pracach agomelatyna nie różniła się skutecznością działania przeciwdepresyjnego od innych leków przeciwdepresyjnych, a pod względem niektórych miar efektu terapeutycznego nawet niektóre z nich nieco przewyższała. Z pewnością konieczne są dalsze badania porównawcze agomelatyny z innymi lekami przeciwdepresyjnymi. W przeprowadzonych dotychczas próbach klinicznych inne cele niż porównanie skuteczności przeciwdepresyjnej były pierwszoplanowymi. Pod kątem tych celów ustalano metodę badań. Z tego względu dawki niektórych z porównywanych leków (wenlafaksyna, sertralina) były zbyt niskie w porównaniu ze stosowanymi w praktyce codziennej, a badaniami objęto pacjentów leczonych ambulatoryjnie. Miejsce agomelatyny pod względem skuteczności przeciwdepresyjnej ustalą dalsze próby kliniczne, a przede wszystkim praktyka codzienna. Dotychczasowe dane wskazują, iż w odniesieniu do depresji leczonych w warunkach ambulatoryjnych (także o nasileniu ciężkim) agomelatyna posiada skuteczność porównywalną z innymi lekami przeciwdepresyjnymi. Pomimo pewnych, lecz niewielkich różnic w skuteczności przeciwdepresyjnej, ustalonych na podstawie metaanaliz dostępnych badań klinicznych [29], uważa się, iż leki przeciwdepresyjne pod względem ogólnej skuteczności nie różnią się istotnie pomiędzy sobą [34]. Ich wybór powinien opierać się na skuteczności wobec specyficznych objawów depresyjnych, profilu tolerancji w odniesieniu do indywidualnego pacjenta [35, 36]. Przedstawione w niniejszym opracowaniu badania pozwalają na scharakteryzowanie pod tym względem agomelatyny (tab. 5). Agomelatynę cechuje stosunkowo szybki początek działania, porównywalny z lekami uznanymi za działające szybko (wenlafaksyna) przewyższa pod tym względem porównywane leki z grupy SSRI (sertralina, fluoksetyna). Jedynie niektóre leki przeciwdepresyjne działają skutecznie wobec bezsenności (np. amitryptylina, doksepina, mianseryna, mirtazapina, trazodon), która jest jednym z zasadniczych objawów depresji. Niestety w trakcie ich stosowania w dawkach odpowiednich do leczenia depresji często pojawiają się objawy uboczne: sedacja w ciągu dnia, przyrost masy ciała. Objawy te często są przyczyną odstawienia leków i nawrotu epizodu depresji. Agomelatyna, jak wykazują dotychczasowe badania, poprawia sen, ale bez efektu sedatywnego i przyrostu masy ciała. W porównaniu z wenlafaksyną, sertraliną i escitalopramem, działa skuteczniej wobec zaburzeń snu, podobnie jak wymienione powyżej leki. Wydaje się, biorąc pod uwagę brak wspomnianych powyżej objawów ubocznych, iż może być lepszym wyborem od pozostałych leków przeciwdepresyjnych poprawiających sen szczególnie, iż wykazuje bardzo korzystne działanie na zaburzenia architektury snu, występujące u osób z epizodem depresji. Lęk jest częstym objawem zespołów depresyjnych. Agomelatyna pod względem działania przeciwlękowego nie wydaje się opierając się na dotychczasowych próbach klinicznych ustępować lekom o uznanym działaniu przeciwlękowym (paroksetyna, fluoksetyna), a nawet być może niektóre z nich nieco przewyższać (sertralina). Warto w tym miejscu podkreślić, iż agomelatyna okazała się skuteczniejsza od placebo w leczeniu zaburzenia lękowego uogólnionego [33]. Neutralne działanie agomelatyny na masę ciała, potwierdzone kilkumiesięcznymi badaniami, zmniejsza ryzyko przerwania leczenia przyrost masy ciała jest jedną z częstych przyczyn odstawienia leku przeciwdepresyjnego. Podobnie częstą przyczyną przerwania leczenia (np. w przypadku stosowania leków z grupy SSRI) są indukowane nimi zaburzenia funkcji seksualnych. Agomelatyna nie wydaje się wywoływać zaburzeń seksualnych dotychczasowe badania wskazują, iż pod tym względem jest porównywalna z placebo, a zdecydowanie przewyższa wenlafaksynę, a szczególnie paroksetynę. Bardzo istotne z punktu widzenia akceptacji leku są wstępne badania wskazujące, iż w czasie leczenia agomelatyną stosunkowo rzadko pojawia się przytępienie afektywne, które na co zwraca się ostatnio coraz większą uwagę często obserwowane jest w trakcie leczenia innymi lekami przeciwdepresyjnymi i jest przez pacjentów nieakceptowane. Agomelatyna jest lekiem ogólnie dobrze tolerowanym. Pod względem częstości działań niepożądanych, pojawiających się w czasie jej stosowania, jest porównywalna z placebo. Nasilenie tych objawów jest najczęściej niewielkie. W porównaniu z innymi leka- 18

Jerzy Landowski, Agomelatyna oryginalny lek przeciwdepresyjny mi przeciwdepresyjnymi (w tym escitalopramem, sertraliną, uznanych za jedną z najlepiej tolerowanych) istotnie rzadziej jest przyczyną przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych. Agomelatyna jest lekiem wciąż mało poznanym. Pełne określenia jej charakterystyki klinicznej wymaga dalszych badań. Dotyczy to między innymi częstszego w porównaniu z placebo występowania podwyższenia aktywności transaminaz. Pewne dane sugerują, iż efekt ten może być zależny od dawki, a dawka 25 mg dziennie jest pod tym względem bezpieczna. Zaleca się, aby leczenie agomelatyną rozpoczynać od dawki 25 mg, którą przy braku poprawy objawów po 2 tygodniach, można ewentualnie zwiększyć do 50 mg. Dotychczasowe badania kliniczne nie dostarczają bezdyskusyjnych danych, aby dawka 50 mg była skuteczniejsza od dawki 25 mg. Wydaje się więc, biorąc pod uwagę również dane na temat transaminaz, iż w praktyce codziennej warto poczekać dłużej niż 2 tygodnie z decyzją o podwyższeniu dawki. Agomelatynę cechuje unikalny profil działania farmakologicznego. Przekłada się on na jej specyficzną charakterystykę kliniczną szczególną skuteczność wobec pewnych objawów depresji bez jak to jest w przypadku innych leków zwiększonego ryzyka wystąpienia określonych działań niepożądanych. Przykładem tego są: poprawa snu i efekt przeciwlękowy bez równoczesnego działania sedatywnego, przyrostu masy ciała, zaburzenia funkcjonowania seksualnego. Te właściwości oraz stosunkowo dobra tolerancja, brak hamującego wpływu na przeżywanie emocji powodują, iż przy wyborze odpowiedniego leku przeciwdepresyjnego agomelatyna może być rozważana jako lek właściwy w odniesieniu do szerokiej grupy pacjentów. Autor był członkiem Rady Doradczej przy Servier Polska Sp. z o.o., przedstawiał wykłady sponsorowane przez Servier Polska Sp. z o.o. oraz uczestniczył w badaniach klinicznych, sponsorowanych przez Servier. Streszczenie Agomelatyna jest oryginalnym lekiem przeciwdepresyjnym o unikalnym profilu działania farmakologicznego: jest agonista receptorów melatoninergicznych MT 1 i MT 2 oraz antagonista receptora 5-HT 2C. Tym właściwościom farmakologicznym odpowiadają specyficzne właściwości kliniczne, które wykazano w badaniach klinicznych. Agomelatyna jest skutecznym lekiem przeciwdepresyjnym o stosunkowo szybkim początku działania, bezpiecznym i dobrze tolerowanym. Jej skuteczność kliniczna utrzymuje się przez długi okres czasu. Spośród leków przeciwdepresyjnych agomelatyna wyróżnia się charakterystycznymi efektami klinicznymi: powoduje poprawę snu i działa przeciwlękowo, nie powodując sedacji, przyrostu masy ciała, zaburzeń funkcji seksualnych, przytłumienia reakcji emocjonalnych. Niniejszy przegląd badań klinicznych opisuje właściwości kliniczne agomelatyny, skupiając się na jej specyficzności działania terapeutycznego i tolerancji w leczeniu epizodów depresji. Obiecujące wyniki wymagają dalszego potwierdzenia w kolejnych badaniach klinicznych oraz co najważniejsze w praktyce codziennej. Psychiatria 2012; 9, 1: 11 20 słowa kluczowe: agomelatyna, epizod depresji, przegląd Piśmiennictwo 1. Pitrosky B., Kirsch R., Malan A., Mocaer E., Pevert P. Organisation of rat circadian rhythms during daily infusion of melatonin or S20098, a melatonin agonist. Am. J. Physiol. 1999; 277: 812 828. 2. Le Strat Y., Gorwood P. Agomelatine, an innovative pharmacological response to unmet needs. J. Psychopharmacol. 2008; 22: 4 8. 3. Zupancic M., Guilleminault C. Agomelatine: a preliminary review of a new antidepressant. CNS Drugs 2006; 20 (12): 981 992. 4. Papp M., Litwa E., Gruca P., Mocaer E. Anxiolytic-like activity of agomelatine and melatonin in three animal models of anxiety. Behav. Pharmacol. 2006; 17: 9 18. 5. Millan M.J., Gobert A., Lejeune F. i wsp. The novel melatonin agonist agomelatine (S20098) is an antagonist at 5-hydroxytryptamine2C receptors, blockade of which enhances the activity of frontocortical dopaminergic and adrenergic pathways. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003; 306: 954 964. 6. Dubocovich M.L. Drug evaluation: agomelatine targets a range of major depressive nervous disorder symptoms. Curr. Opin. Investig Drugs 2006, 7: 670 680. 7. Popoli M. Agomelatine. Innovative pharmacological approach in depression. CNS Drugs 2009, 23 (supl. 2): 27 34. 8. Stahl S.M. Novel mechanism of antidepressant action: norepinephrine and dopamine disinhibition (NDDI) plus melatonergic agonism. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2007; 10 (5): 575 578. 9. Bourin M, Prica C. Melatonin receptor agonist agomelatine: a new drug for treating unipolar depression. Curr. Pharm. Des. 2009, 15: 1675 1682. 19

Psychiatria 2012, tom 9, nr 1 10. Hanoun N., Mocaer E., Boyer P.A., Hamon M., Lanfumey L. Differential effects of the novel antidepressant agomelatine (S20098) versus fluoxetine on 5-HT1A receptors in the rat brain. Neuropharmacology 2004; 47: 515 526. 11. Gressens P., Schwendimann L., Husson I. i wsp. Agomelatine, a melatonin receptor agonist with 5-HT2C receptor antagonist properties, protects the developing murine white matter against excitotoxicity. Eur. J. Pharmacol. 2008, 588: 58 63. 12. Hale A., Corral R.M., Mencacci C., Ruiz J.S., Severo C.A., Gentil V. Superior antidepressant efficacy results of agomelatine versus fluoxetine in severe MDD patients: a randomized, doubleblind study. Int. Clin. Psychopharmacol. 2010, 25: 305 314. 13. European Medicine Agency: Evaluation of medicines for human use CHMP Assessment Report For Valdoxan, http:// //www.emea.europa.eu/humandocs/pdfs/epar/valdoxan/h-915- -en6.pdf. 14. San L., Arranz B. Agomelatine: a novel mechanism of antidepressant action involving the melatonergic and serotonergic system. Eur. Psychiatry 2008, 23: 396 402. 15. Loo H., Hale A., d Haenen H. Determination of the dose of agomelatine, a malatoninergic agonist and selective 5-HT(2C) antagonist, in the treatment of major depressive disorder: a placebo-controlled dose range study. Int. Clin. Psychopharmacol. 2002, 17: 239 247. 16. Olie J.P., Kasper S. Efficacy of agomelatine, a MT1/MT2 receptor agonist with 5-HT2C antagonistic properties, in major depressive disorder. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2007; 10: 661 673. 17. Kennedy S.H., Emsley R. Placebo-controlled trial of agomelatine in the treatment of major depressive disorder. Eur. Neuropsychopharmacol. 2006, 16: 93 100. 18. Montgomery S.A., Kasper S. Severe depression and antidepressants: focus on a pooled analysis of placebo-controlled studies on agomelatine. Int. Clin. Psychopharmacol. 2007, 22: 283 291. 19. Demyttenaere: Agomelatine: a narrative review. Eur Neuropsychopharmacol. 2011, 21: S703 S709. 20. Stahl S.M., Fava M., Trivedi M.H., Caputo A., Shah A., Post A. Agomelatine in the treatment of major depressive disorder: an 8-week, multicenter, randomized, placebo-controlled trial. J. Clin. Psychiatry 2010; 71/5: 616 626. 20. Stahl S.M., Fava M., Trivedi M.H., Caputo A., Shah A., Post A. Agomelatine in the treatment of major depressive disorder: an 8-week, multicenter, randomized, placebo-controlled trial. J. Clin. Psychiatry 2010; 71/5: 616 626. 21. Zajecka J., Schatzberg A., Stahl S.M., Shah A., Caputo A., Post A. Efficacy and safety of agomelatine in the treatment of major depressive disorder: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J. Clin. Psychopharmacol. 2010; 30: 135 144. 22. Lemoine P., Guilleminault C., Alvarez E. Improvement In subjective sleep in major depressive disorder with a novel antidepressant, agomelatine: randomized, double-blind comparison with venlafaxine. J. Clin. Psychiatry 2007; 68 (11): 1723 1732. 23. Goodwin G.M., Emsley R., Rembry S., Rouillon F. Agomelatine Study Group: Agomelatine prevents relapse in patients with major depressive disorder without evidence of a discontinuation syndrome: a 24-week randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J. Clin. Psychiatry 2009; 70: 1128 1137. 24. Kennedy S.H., Rizvi S., Fulton K., Rasmussen J. A double-blind comparison of sexual functioning, antidepressant efficacy, and tolerability between agomelatine and venlafaxine XR. J. Clin. Psychopharmacol. 2008; 28 (3): 329 333. 25. Kennedy S.H., Rizvi S.J. Agomelatine in the treatment of major depressive disorder. Potential for clinical effectiveness. CNS Drugs 2010; 24 (6): 479 499. 26. Kasper S., Hajak G., Wulff K. i wsp. Efficacy of the novel antidepressant agomelatine on the circadian rest-activity cycle and depressive and anxiety symptoms In patients with major depressive disorder: a randomized, double-blind comparison with sertraline. J. Clin. Psychiatry 2010; 71 (2): 109 120. 27. Quera-Salva M.A., Hajak G., Philip P. i wsp. Comparison of agomelatine and escitalopram on nighttime Steep and daytime condition and efficacy in major depressive patients. Int. Clin. Psychhopharmacol. 2011, 26: 252 262. 28. Quera-Salva M.A., Vanier B., Chapotot F. i wsp. Effect of agomelatine on the sleep EEG In patients with major depressive dis order (MDD). Eur. Neuropsychopharmacol. 2005; 15 (supl. 3): 435. 29. Cipriani A.A., Furukawa T.A., Schanti G. i wsp. Comparative efficacy and acceptability of 12 new-generation antidepressants: a multiple-treatment meta-analysis. Lancet 2009, 373: 746 758. 30. Lam R.W. Znaczenie wczesnego ustepowania objawów w leczeniu przeciwdepresyjnym, ze szczególnym uwzględnieniem agomelatyny. J. Psychopharmacol. 2010; 24, 8 (supl. 2): 27 32. 31. Corruble E., Belaidi C., Goodwin G.M. Agomelatine versus escitalopram in major depressive disorders: a randomized doubleblind long term study focusing on sleep satisfaction and emotional blunting. Eur. Psychiatry 2011, 26 (supl. 1): 619. 32. Goodwin G.M., Rouillon F., Emsley R. Long-term treatment with agomelatine prevention of relapse in patients with major depressive disorder over 10 moths [abstract]. W: 21 st European College of Neuropsychopharmacology Congress; 30 Aug-3 Sept 2008; Barcelone, Spain. Eur Neuropsychopharmacol. 2008, 18: S338 S339. 33. Stein D.J., Ahokas A.A., de Bodinat C. Efficacy of agomelatine in generalized anxiety disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J. Clin. Psychopharmacol. 2008; 28: 561 566. 34. Anderson I.M., Ferrier I.N., Baldiwn R.C. Evidence-based guidelines for treating depressive disorders with antidepressants: a revision of the 2000 British Association for Psychopharmacology guidelines. J. Psychopharmacol. 2008, 22 (4): 343 396. 35. Nutt D.J., Davidson J.R.T., Gelenberg A.J. i wsp. International consensus statement on major depressive disorder. J. Clin. Psychiatry 2010; 71 (supl. E1): e08. 36. Papakostas G.I. The efficacy, tolerability, and safety of contemporary antidepressants. J. Clin. Psychiatry 2010, 71 (supl. E1): e03. 20