Bioinformatyka wykład 10.I.2008 Przewidywanie struktur białek krzysztof_pawlowski@sggw.pl 2008-01-10 1
Plan wykładu pole siłowe - opis energetyczny struktur białka proces zwijania się białek przewidywanie struktury białka po co? przewidywanie struktur modelowanie porównawcze rozpoznawanie kształtów (fold recognition) metody ab initio / de novo postępy metod przewidywania struktur - zawody CASP przewidywanie funkcji białka a przewidywanie struktury wyzwania na przyszłość 2008-01-10 2
Plan wykładu pole siłowe - opis energetyczny struktur białka proces zwijania się białek przewidywanie struktury białka po co? przewidywanie struktur modelowanie porównawcze rozpoznawanie kształtów (fold recognition) metody ab initio / de novo postępy metod przewidywania struktur - zawody CASP przewidywanie funkcji białka a przewidywanie struktury wyzwania na przyszłość 2008-01-10 3
Efekt hydrofobowy 2008-01-10 4
Efekt hydrofobowy węglowodór fosforan Entropia! 2008-01-10 5
Opis energetyczny struktury białka Przyzwoity opis układu molekularnego równanie falowe Schrödingera...ale dla większości zastosowań wystarczy klasyczny model białka Energia potencjalna układu 2008-01-10 6
Plan wykładu pole siłowe - opis energetyczny struktur białka proces zwijania się białek przewidywanie struktury białka po co? przewidywanie struktur modelowanie porównawcze rozpoznawanie kształtów (fold recognition) metody ab initio / de novo postępy metod przewidywania struktur - zawody CASP przewidywanie funkcji białka a przewidywanie struktury wyzwania na przyszłość 2008-01-10 7
Droga zwijania (folding) zapadanie hydrofobowe hydrophobic collapse czy proces hierarchiczny 2008-01-10 8
HOW DOES PROTEIN FOLD? and even more: How CAN protein fold spontaneously? Levinthal paradox (1968): Native protein structure reversibly refolds from various starts, i.e., it is thermodynamically stable. But how can protein chain find this unique structure - within seconds - among zillions alternatives? 2008-01-10 9
Nukleacja 2008-01-10 10
Stopiona globuła molten globule 2008-01-10 11
Stopiona globuła molten globule lejek funnel 2008-01-10 12
równowaga energia i entropia 2008-01-10 13
Newtonowskie równania ruchu Można ich użyć do symulacji dynamiki molekularnej (Molecular Dynamics, MD) 2008-01-10 14
Symulacja zwijania białka Uproszczony model: pracownia A. Kolińskiego, UW 2008-01-10 15
Plan wykładu pole siłowe - opis energetyczny struktur białka proces zwijania się białek przewidywanie struktury białka po co? przewidywanie struktur modelowanie porównawcze rozpoznawanie kształtów (fold recognition) metody ab initio / de novo postępy metod przewidywania struktur - zawody CASP przewidywanie funkcji białka a przewidywanie struktury wyzwania na przyszłość 2008-01-10 16
Różne klasy metod przewidywania struktur Knowledge based methods comparative modelling twilight zone fold recognition ab initio / de novo methods. 2008-01-10 17
Modelowanie struktur oparte na wiedzy Rozpoznanie Czy istnieją dobrze scharakteryzowane białka podobne do mojego? Dopasowanie Jak dopasować sekwencje target/template? Modelowanie Jaka jest dokładna struktura 3D? Funkcja Jaką aktywność ma białko? 2008-01-10 18
Przewidywanie przez analogię Identyczność sekwencji 100 75 Rozpoznanie Łatwe - BLAST, FASTA silne podobieństwo sekwencji, oczywiste Analogie funkcji 50 25 Trudne - PSI-BLAST - podobieństwo sekwencji - twilight zone, zróżnicowanie funkcji 0 Trudniejsze brak wyraźnego podobieństwa sekwencji, duża dywergencja funkcji 2008-01-10 19
Modelowanie porównawcze w różnych rolach Funkcja tradycyjnie Odległe podobieństwo białko-szablon homologiczne oczywista analogia funkcji zwykle jednozaczne dopasowanie modelowanie dokowanie ligandów, szczegółowa analiza miejsca aktywnego,... etc. etc. Nie zawsze białkoszablon homologiczne funkcja nieoczywista dopasowanie może być niejednozaczne modelowanie analiza modelu w celu określenia funkcji 2008-01-10 20
Example: mechanism of action of an anti cancer drug (STI-571) Funkcja STI-571 binds to the Abl protein (left), however doesn't bind to Src, a similar oncogenic kinase (right) Cancer Fighter's Modus Operandi Revealed Jean Marx Science (2000), 289, 1121-2 2008-01-10 21
De novo Zredukowane modele siatkowe Rosetta 2008-01-10 22
Przykład zredukowanej reprezentacji struktury białka uwzgędnia się tylko kilka quasiatomów na resztę aminokwasową - np. Cα Cβ ograniczona liczba możliwych położeń quasi-atomów specjalne potencjały dla quasiatomów problem przejścia od reprezentacji zredukowanej do pełnej, atomowej metody często łączone z elementami rozpoznawania kształtw grupa Andrzeja Kolińskiego biocomp.chem.uw.edu.pl 2008-01-10 23
Idea Rosetty David Baker, UW 2008-01-10 24
Rosetta łańcuch główny uproszczony model Cα,Cβ: uwzględnienie preferencji konformacyjnych krótkich fragmentów wg. bibliotek struktur następnie udoskonalenie modelu (refinement) z wykorzystaniem potencjałów fizykochemicznych, opartych na analizie znanych struktur 2008-01-10 25
Rosetta Low resolution all-atom 2008-01-10 26
Rosetta - przykład 2008-01-10 27
Plan wykładu pole siłowe - opis energetyczny struktur białka proces zwijania się białek przewidywanie struktury białka po co? przewidywanie struktur modelowanie porównawcze rozpoznawanie kształtów (fold recognition) metody ab initio / de novo postępy metod przewidywania struktur - zawody CASP przewidywanie funkcji białka a przewidywanie struktury wyzwania na przyszłość 2008-01-10 28
CASP Critical Assessment of Structure Prediction Konkurs w ślepym przewidywaniu struktury trójwymiarowej białek Rzadki przypadek przewidywań, które nie są ani trywialne ani nieinteresujące Asilomar (półwysep Monterey) Silne ekipy polskie 2008-01-10 29
Postęp w przewidywaniach struktur -jakość rozpoznania i zakres dopasowania sekwencji 1994 1996... 2004 Dopasowana część sekwencji 2008-01-10 30
Plan wykładu pole siłowe - opis energetyczny struktur białka proces zwijania się białek przewidywanie struktury białka po co? przewidywanie struktur modelowanie porównawcze rozpoznawanie kształtów (fold recognition) metody ab initio / de novo 2008-01-10 31
Globular domains C A T H 2008-01-10 32 S C O P
Thornton Nat Struct Biol. 2000; 7 Suppl:991-4. 2008-01-10 33
Różne struktury z podobnymi miejscami aktywnymi 2008-01-10 34
Podobne struktury z różnymi r miejscami aktywnymi 2008-01-10 35
Plan wykładu pole siłowe - opis energetyczny struktur białka proces zwijania się białek przewidywanie struktury białka po co? przewidywanie struktur modelowanie porównawcze rozpoznawanie kształtów (fold recognition) metody ab initio / de novo 2008-01-10 36
Wyzwania na przyszłość Białka wielodomenowe dokowanie domen Białka transmembranowe Czy model może byc lepszy od szablonu?...gdy genomika strukturalna rozwiąże wszystkie struktury... 2008-01-10 37
następne wykłady... 17.I serwery do przewidywania struktur białkowych analiza danych wielkoskalowych (high-throughput biology). bazy danych ekspresji genów biologia systemowa 24.I... egzamin - zaliczenie 2008-01-10 38