Hormony i leki działające na czynność gruczołów wydzielania wewnętrznego Paweł Petryszyn Katedra i Zakład Farmakologii Klinicznej UM we Wrocławiu
Układ wydzielania wewnętrznego 1. Szyszynka 2. Przysadka mózgowa 3. Tarczyca, przytarczyce 4. Grasica 5. Nadnercze 6. Trzustka 7. Jajnik 8. Jądro
Podwzgórze Hormony hipofizotropowe (wpływają na czynność wydzielniczą przedniego płata przysadki): Liberyny (releasing hormones) Kortykoliberyna (CRH) Tyreoliberyna (TRH) Gonadoliberyna (GnRH, LH/FSH-RH) Somatoliberyna (GHRH) Prolaktoliberyna Statyny (inhibiting hormones) Somatostatyna Dopamina (hamuje uwalnianie prolaktyny) Wazopresyna i oksytocyna (wytwarzane w podwzgórzu, gromadzone i uwalniane w tylnym płacie przysadki)
Podwzgórze Analogi gonadoliberyny (GNRH) Goserelina (w raku prostaty, zastępuje usunięcie jąder lub podawanie estrogenów, początkowo zwiększa stężenie testosteronu, następnie powoduje farmakologiczną kastrację) Leuprorelina, Triptorelina, Nafarelina Leki hamujące działanie gonadoliberyny Ganireliks (w celu unormowania rozkojarzonego wydzielania LH u kobiet podczas hiperstymulacji jajników) Abareliks (w raku prostaty) Cetroreliks (w leczeniu bezpłodności żeńskiej) Somatostatyna (oprócz hamowania GH, hamuje wydzielanie TRH, insuliny, glukagonu, enzymów trzustkowych, soku żołądkowego, pepsyny, gastryny, sekretyny, VIP, stosowana w leczeniu krwawienia z pp) Analogi somatostatyny (działają dłużej) Oktreotyd (w rakowiaku, VIP-oma, przerzutach NET, akromegalii) Lanreotyd
Przysadka Hormony przedniego płata przysadki Hormon tyreotropowy (TSH) Hormon adrenokortykotropowy (ACTH) Hormon pobudzający dojrzewanie pęcherzyków (FSH, folitropina) Hormon luteinizujący (LH, lutropina) Hormon wzrostu (HGH, somatotropina) Prolaktyna (PRL) Hormony środkowego płata przysadki Hormon melanotropowy Hormony tylnego płata przysadki Wazopresyna (ADH) Oksytocyna
Hormon wzrostu (GH, somatotropina) Wydzielanie największe u noworodków, spada w wieku 4 lat do średniego poziomu, u dorosłych zmniejsza się stopniowo w miarę starzenia się Wzrost wydzielania GH: GHRH, W nocy Hipoglikemia, FFA, Aminokwasy (Arg) HT Wysiłek fizyczny Przewlekłe głodzenie, urazy Zmniejszenie wydzielania GH: Somatostatyna IGF (insuline-like growth factor) 1 GKS Pobudza syntezę białek, powoduje wzrost kości i przerost tkanek, gł. mm. szkieletowych, zwiększa insulinooporność Niedobór hormonu wzrostu: Niedoczynność przedniego płata przysadki (z. Sheehana) Karłowatość przysadkowa (np. craniopharyngoma) Nadmiar hormonu wzrostu: Gigantyzm (przed skostnieniem nasad kk. długich) Akromegalia (u dorosłych, guz przysadki, wzrost kk. płaskich twarzy, stóp, rąk, przerost innych tkanek)
Hormon wzrostu (GH, somatotropina) Somatropina (syntetyczny GH) leczenie substytucyjne karłowatości przysadkowej, odleżyn, oparzeń, złamań kości Mekasermina (ludzki IGF-1) leczenie karłowatości typu Larona (brak pobudzania przez GH wytwarzania IGF-1) Analogi somatostatyny leczenie akromegalii Analog GH, pegwisomant leczenie akromegalii
Prolaktyna (PRL) Fizjologiczna rola prolaktyny u kobiet pobudzanie procesu laktacji w okresie poporodowym; reguluje również czynność gonad u kobiet i mężczyzn Uwalniana pod wpływem prolaktoliberyny i tyreoliberyny podwzgórza; hamowanie wydzielania przez prolaktostatynę i dopaminę Prolactinoma hipogonadyzm hiperprolaktynowy, u kobiet zespół amenorrhea-galactorrhea, u mężczyzn impotencja Leczenie agoniści receptora dopaminergicznego (bromokryptyna, chinagolid)
Hormony tarczycy (HT) Tyroksyna (3,5,3',5'-tetrajodotyronina (T4) i 3,S,3'-trijodotyronina (T3) są jodowanymi pochodnymi tyrozyny Do produkcji HT konieczny jest prawidłowy dowóz jodu, a dzienne zapotrzebowanie na jod zależy od wieku i sytuacji fizjologicznej Tarczyca wydziela głównie T4, która w warunkach fizjologicznych stanowi 85% produkcji hormonalnej gruczołu, we krwi krąży związana z białkami i pełni głównie funkcję prohormonu Siłę działania cząsteczki zwiększa odjodowanie T4 do T3 przy udziale dejodynazy, które dokonuje się przede wszystkim w wątrobie i nerkach; T3 jest podstawowym hormonem tarczycy działającym na poziomie komórek obwodowych HT regulują czynność większości tkanek, dlatego bardzo trudno jest wydzielić ich poszczególne efekty; stają się one widoczne dopiero w warunkach niedoboru albo nadmiaru HT
Hormony tarczycy (HT)
Hormony tarczycy (HT)
Nadczynność tarczycy Pobudzenie receptora TSH Przez autoprzeciwciała choroba Gravesa-Basedowa Wskutek mutacji wole guzkowe toksyczne, guzek autonomiczny pojedynczy Wtórna nadczynność tarczycy Uszkodzenie tarczycy i niekontrolowane uwalnianie HT zapalenie tarczcy podostre, przewlekłe autoimmunologiczne (hashitoxicosis) Pozatarczycowy nadmiar tyroksyny Przedawkowanie L-T4 Wole jajnikowe Poamiodaronowa nadczynność tarczycy
Nadczynność tarczycy Leki przeciwtarczycowe (tyreostatyki) są stosunkowo prostymi cząsteczkami chemicznymi z grupy tionamidów W Polsce, tak jak w innych krajach europejskich, najczęściej stosuje się tiamazol (MMI), rzadziej propylotiouracyl (PTU), lek starszy od MMI i popularny w USA, który należy traktować jako lek drugiego wyboru Leki te hamują syntezę HT poprzez interferencję z włączaniem jodu do reszt tyrozyny w tyreoglobullnie oraz sprzęganiem jodotyrozyn w gotowe HT Ich działanie ujawnia się dopiero po upływie 1-3 tyg. Leczenie tiamazolem rozpoczyna się zwykle od dawki 30-40 mg/d (najczęściej 3 x 10 mg lub 2 x 20 mg), dawka podtrzymująca wynosi 2,5-10 mg/d Dawka początkowa PTU wynosi 100-150 mg co 8 h, dawka podtrzymująca zaś 50-150 mg/d
Nadczynność tarczycy W ocenie działania leku początkowo największe znaczenie ma ustąpienie objawów klinicznych; po upływie 3-6 tygodni należy oznaczyć stężenie TSH i FT4 Działania niepożądane, które bezwzględnie wymagają zaprzestania stosowania leku przeciwtarczycowego: agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna ostre zapalenie wątroby żółtaczka cholestatyczna zapalenie naczyń z obecnością przeciwciał przeciwko cytoplazmie neutrofilów (ANCA) i zespół toczniopodobny
Nadczynność tarczycy Inne: Jod w jodku potasu (płyn Lugola 8mg jodu w 1 kropli, SSKI 35-50 mg jodu w 1 kropli) w przełomie tarczycowym Jodowe środki cieniujące Węglan litu Nadchloran sodu/potasu GKS Beta-blokery, propranolol objawy sercowo-naczyniowe i drżenie mięśni Jod promieniotwórczy ( 131 I) Tyreoidektomia
Niedoczyność tarczycy Przewlekłe autoimmunologiczne zapalenie tarczycy (choroba Hashimoto) Inne zapalenia tarczycy - podostre zapalenie tarczycy, poporodowe zapalenie tarczycy, bezbolesne (ciche) zapalenie tarczycy Całkowite lub subtotalne wycięcie tarczycy Leczenie l31 I Napromienianie okolicy szyi (z powodu chłoniaka lub raka) oraz z powodu raka piersi Nadmierne spożycie jodków, które w dużych stężeniach unieczynniają TPO Amiodaron i jodowe środki cieniujące Znaczny niedobór jodu w środowisku Wrodzona niedoczynność tarczycy (głównie przypadki kretynizmu endemicznego na terenach ciężkiego niedoboru jodu) Przedawkowanie leków przeciwtarczycowych
Niedoczyność tarczycy Niezależnie od przyczyny choroby, niedoczynność tarczycy jest bezwzględnym wskazaniem do zastosowania leczenia substytucyjnego Lekiem z wyboru jest sól sodowa lewoskrętnej tyroksyny (L-T4) w dawce dobowej ustalanej indywidualnie dla każdego chorego L-T4 należy podawać raz na dobę, na czczo, 30 min przed posiłkiem, co zapewnia optymalne wchłanianie leku W leczeniu substytucyjnym należy tak dobrać dawkę L-T4, aby stężenie TSH oraz stężenie FT4 mieściły się w granicach normy Leczenie rozpoczyna się od małej dawki L-T4 (12,5-25,0 ug/d), którą zwiększa się co 2-4 tyg. i dochodzi do dawki optymalnej w ciągu ok. 3 miesięcy. Średnia dawka substytucyjna u osób dorosłych wynosi 1,7 ug/kg/d, a u osób w starszym wieku nawet 1,0 pg/kg/d. U większości chorych dawka podtrzymująca wynosi 100-150 ug/d
Niedoczyność tarczycy Stężenie TSH oznacza się nie wcześniej niż 4-6 tyg. po ostatniej zmianie dawkowania L-T4 (optymalnie rano przed przyjęciem kolejnej dawki leku) Jeśli konieczne jest szybkie wyrównanie niedoboru HT (np. w śpiączce hipomctabolicznej), to stosuje się leki zawierające T3, przy czym 25 ag T3 jest ekwiwalentem 100 ug T4; w Polsce dostępny jest preparat złożony Novothyral (T4:T3 = 5:1) Leczenie niedoczynności tarczycy jest zawsze długotrwałe i na ogół musi być prowadzone przez całe życie chorego
Parathormon (PTH) Hormon polipeptydowy składający się z 84 aminokwasów, wytwarzany w przytarczycach z produkowanego konstytucyjnie pre-pro-parathormonu Uwalnianie PTH uwarunkowane jest stężeniem jonów wapnia w surowicy, którego obniżenie powoduje zwiększony wyrzut PTH Narządami docelowymi dla PTH są kości i nerki W kościach pod wpływem PTH zwiększa się uwalnianie wapnia W nerkach PTH zwiększa wchłanianie zwrotne jonów wapnia, hamuje zaś wchłanianie zwrotne fosforanów; ponadto w nerkach aktywuje przemianę wit. 25-(OH)D3 do 1,25-(OH)2D3, która zwiększa wchłanianie wapnia w jelitach
Kalcytonina Produkowana głównie w komórkach C tarczycy Wzrost stężenia jonów wapnia powoduje zwiększenie wydzielania kalcytoniny, z kolei spadek powoduje zmniejszenie wydzielania tego hormonu Obniża stężenie wapnia i fosforanów w osoczu hamując działanie osteoklastów w kościach oraz hamując reabsorpcję wapnia i fosforanów przez komórki cewek nerkowych powoduje zwiększone ich wydalanie
Przytarczyce Pierwotna nadczynność przytarczyc: Pojedynczy gruczolak Mnogie gruczolaki, przerost Rak Hiperkalcemia, hipofosfatemia Objawy: uogólnione/umiejscowione zrzeszotowienie kości, osteitis fibrosa cystica, kolka nerkowa, wielomocz, pnn Wtórna nadczynność przytarczyc hipokalcemia, najczęściej w przebiegu pnn Niedoczynność przytarczyc Operacyjne usunięcie przytarczyc podczas strumektomii Zapalenie tarczycy, naświetlanie tarczycy, uraz szyi, proces autoimmunologiczny Wrodzony brak przytarczyc Hipokalcemia i hiperfosfatemia Napady tężyczkowe, równoważniki tężyczki Zaburzenia neurologiczne i psychiczne Zmiany troficzne zaćma, szorstka i sucha skóra, łamliwość włosów, rozwarstwienie paznokci
Farmakoterapia osteoporozy Węglan, glukonian, glukonolaktobionian, laktoglukonian wapnia (0,5-1 g/d Ca) Wit. D (cholekalcyferol, 800-1000 i.m./d), kalcifediol, alfakalcidiol, kalcitriol Bisfosfoniany (łączą się z hydroksyapatytami kości, tworząc wiązania oporne na hydrolizę enzymatyczną, dzięki czemu ulega zahamowaniu resorpcja tkanki kostnej przez osteoklasty; powikłania przede wszystkim ze strony pp) alendronian, ryzedronian (1xtyg), kwas ibandronowy (1xm-c) Raloksyfen selektywny modulator receptora estrogenowego Kalcytonina łososiowa (200 j./d, donosowo) Teryparatyd rekombinowany 1-34 N-końcowy fragment cz. PTH; stosowany we wstrzyknięciach s.c. 20 ug 1xdz. Ranelinian strontu
Kora nadnerczy Nadnercza to parzysty narząd położony zaotrzewnowo na górnych biegunach nerek, zbudowany z części wewnętrznej zwanej rdzeniem i części zewnętrznej zwanej korą. Kora nadnerczy (KN) składa się z 3 warstw: 1) kłębkowatej (zewnętrznej), 2) pasmowatej (środkowej) i 3) siatkowatej (wewnętrznej) Hormony KN, zwane kortykosteroidami (KS), są wytwarzane z cholesterolu. Wyróżnia się 3 grupy KS, różniące się budową, wiązaniem ze swoistymi receptorami, działaniem biologicznym i podlegające odmiennym mechanizmom regulacyjnym: glikokortykosteroidy (GKS) - kortyzol i kortyzon (warstwa pasmowata) mineralokortykosteroidy (MKS) aldosteron (warstwa kłębkowata) i deoksykortykosteron (DOC) androgeny uzupełniające pulę hormonów pochodzenia gonadowego - dehydroepiandrosteron (DHEA), androstendion i testosteron (warstwa siatkowata); estrogeny powstają głównie w tkankach pozanadnerczowych z androstendionu i testosteronu
Kora nadnerczy Wydzielanie hormonów KN podlega wpływom regulacyjnym podwzgórza i przysadki. Hormonem przysadkowym swoiście pobudzającym receptory w KN jest kortykotropina (adrenocorticotropic hormone - ACTH)
Glikokortykosteroidy (GKS) Najważniejszą rolę biologiczną spełnia kortyzol, który reguluje wiele procesów zapewniających homeostazę metaboliczną i umożliwia adaptację do sytuacji stresowych. Wydzielanie kortyzolu ma charakter pulsów, których częstość i wielkość zależy od ACTH, jest maksymalne w godzinach rannych, a minimalne około północy (dobowy rytm kortyzolu). W warunkach prawidłowych stężenie kortyzolu we krwi w godzinach wieczornych zmniejsza się co najmniej o 50% w stosunku do wartości porannych Molekularne działania kortyzolu: wpływ na transkrypcję określonych genów i modulację potranskrypcyjną stabilizacja błon biologicznych rola przyzwalająca" na działanie innych czynników biologicznych
Glikokortykosteroidy (GKS) Wpływ GKS na gospodarkę węglowodanową: pobudzanie glukoneogenezy w wątrobie nasilanie syntezy glikogenu w wątrobie, dzięki czemu powstaje zapas łatwo dostępnej glukozy na czas wysiłku fizycznego lub dłuższej przerwy międzyposiłkowej zmniejszanie zużycia glukozy w tkankach obwodowych Wpływ GKS na gospodarkę białkową: pobudzanie rozpadu białek w tkankach obwodowych (głównie w mięśniach), z uwalnianiem aminokwasów wykorzystywanych w glukoneogenezie pobudzanie syntezy białek w wątrobie Wpływ GKS na gospodarkę tłuszczową: pobudzanie rozpadu tłuszczów pośredni udział w rozwoju otyłości, głównie typu centralnego Wpływ GKS na gospodarkę wodno-elektrolitową (poprzez wiązanie się z receptorem mineralokortykosteroidowym)
Glikokortykosteroidy (GKS) Syntetyczne pochodne kortyzolu, stosowane w dawkach ponadfizjologicznych, znalazły szerokie zastosowanie w lecznictwie dzięki działaniu przeciwzapalnemu i immunosupresyjnemu Mechanizmy tych działań to przede wszystkim: hamowanie aktywności fosfolipazy A2 kluczowego enzymu w wytwarzaniu prostaglandyn zwiększenie ekspresji lipokortyny 1 zmniejszenie wytwarzania cytokin pro zapalnych (np. TNF) hamowanie proliferacji komórek hamowanie migracji leukocytów nasilanie apoptozy limfocytów T
Glikokortykosteroidy (GKS) Działanie przeciwzapalne: Hydrokortyzon 1 Kortyzon 0,8 Prednizon 3,5 Prednizolon 4 Deflazakort 5 Triamcinolon 5 Metyloprednizolon 5 Betametazon 30-40 Deksametazon 30-100
Glikokortykosteroidy (GKS) Wskazania bezwzględne: Leczenie substytucyjne w niedoczynności kory nadnerczy Konieczność kontynuacji po długotrwałym pozaustrojowym stosowaniu GKS Wskazania względne: Choroby alergiczne (wstrząs anafilaktyczny, astma) Choroby zapalne (RZS, SLE, AIHA, NZChJ) Choroby rozrostowe (ostra białaczka limfoblastyczna) Hamowanie odrzucania przeszczepów Miejscowo astma, w dermatologii, okulistyce i laryngologii
Glikokortykosteroidy (GKS) Działania niepożądane: Osłabienie odpowiedzi immunologicznej, uczynienie utajonych ognisk infekcji Obrzęki Skłonność do krwawień Zmiany skórne Osłabienie mięśni Wzrost RR, niewydolność serca Cukrzyca Osteoporoza Wrzody żołądka i dwunastnicy Zaćma, jaskra Zaburzenia psychiczne Zaburzenia miesiączkowania Powikłania zakrzepowo-zatorowe Zahamowanie wzrostu u dzieci Niewydolność nadnerczy po odstawieniu
Mineralokortykosteroidy (MKS) Angiotensynogen Renina (aparat przykłębuszkowy nerek) Angiotensyna I ACE Angiotensyna II Aldosteron (KN) Aldosteron warunkuje wchłanianie zwrotne sodu, wydalanie potasu w dystalnej części nefronu, hiperaldosteronizm zatrzymanie wody i sodu (NT oporne na leczenie), hipokaliemia Pobudza wydzielanie reniny i zwiększa stężenie aldosteronu: 3-dniowa dieta ubogosodowa, potem 3-4-godzinna pionizacja 2-3-godzinna pionizacja poprzedzona podaniem 20-40 mg furosemidu Hamuje wydzielanie reniny i zmniejsza stężenie aldosteronu: 3-dniowa dieta bogatosodowa fludrokortyzon 0,2 mg 2 x dz. p.o. przez 3 dni 0,9% NaCl 500 ml/h przez 4 h
Cukrzyca t. 1
Cukrzyca t. 2
Insuliny ludzkie i ich analogi Typ insuliny Pocz. działania Szczyt Czas działania Analogi insuliny szybko działające aspart (Novorapid) glulizyna lispro (Humalog) Insuliny krótko działające (Actrapid, Gensulin R, Humulin R) Insuliny średnio długo działające 15 min 1-2 h 4 h 30 min 1-3 h 6-8 h 0,5-1,5 h 4-12 h 18-20 h (izofanowa, Gensulin N, Humulin N) Analogi insuliny długo działające Detemir Glargina (Lantus) 1,5-2 h 8 h bezszczytowa 24 h 24 h
Insuliny ludzkie i ich analogi
Schematy insulinoterapii Insulinoterapia konwencjonalna (mieszanki insulin ludzkich, insulina krótko działająca z insuliną średnio długo działającą, 2xdz.) R R R N Intensywna insulinoterapia w modelu 4 wstrzyknięć dziennie: insulina krótko działająca w skojarzeniu z insuliną średnio długo działającą
Doustne leki przeciwcukrzycowe Metformina Pochodne sulfonylomo cznika, glinidy Inhibitor alfaglukozydazy Glitazony (agonista PPARgamma) mechanizm działania zmniejszenie wytwarzania glukozy w wątrobie, zwiększenie wrażliwości tkanki mięśniowej na insulinę zwiększenie wydzielania insuliny zmniejszenie wchłaniania jelitowego glukozy zmniejszenie wytwarzania glukozy w wątrobie, zwiększenie wrażliwości tkanki mięśniowej na insulinę efekt działania stężenie glukozy we krwi i HbA 1c (glinidy - głównie obniżenie glikemii poposiłkowej) (obniżenie glikemii poposiłkowej) stężenie insuliny w osoczu N stężenie triglicerydów w osoczu N N stężenie cholesterolu frakcji HDL w osoczu N N masa ciała N działania niepożądane zaburzenia żołądkowojelitowe, kwasica mleczanowa hipoglikemia (zwłaszcza u osób w podeszłym wieku) zaburzenia jelitowe retencja wody (obrzęki), niedokrwistość
Leki inkretynowe Agoniści receptora glukagopodobnego 1 (GLP-1): Pochodne eksendyny (eksanatyd) Analogi ludzkiego GLP-1 (liraglutyd) Mechanizm działania: aktywują receptor GLP-1, co zwiększa zależne od glukozy wydzielanie insuliny, są oporne na DDP-4 i działają znacznie dłużej niż GLP-1; mają korzystny wpływ na masę ciała Dz. niepożądane: zaburzenia żołądkowo-jelitowe, ozt Eksanatyd, 2xdz. s.c., liraglutyd 1xdz. s.c. Inhibitory DPP-4 (dipeptydylopeptydazy IV) Sitagliptyna Wildagliptyna Saksagliptyna Mechanizm działania: hamują inaktywację endogennych inkretyn (GLP-1, GIP), zwiększają wrażliwość komórek β na glukozę i zależne od glukozy wydzielanie insuliny; brak wpływu na masę ciała Droga podania: doustna
Gila monster
PTD: Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę, 2012 farmakoterapia cukrzycy t. 2