PRACE ORYGINALNE Dorota DROŻDŻ 1 Przemko KWINTA 2 Krystyna SZTEFKO Katarzyna ZACHWIEJA 1 Monika MIKLASZEWSKA 1 Tomasz DROŻDŻ Monika ŁĄTKA Jacek A.PIETRZYK 1 Czy na początku XXI wieku skutecznie leczymy niedokrwistość i zaburzenia wapniowofosforanowe u dzieci z przewlekłą chorobą nerek? Do we successfully treat anemia and calcium-phosphate disorders in children with chronic kidney disease at the beginning of the twenty-first century? 1 Zakład Dializ, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum, Kraków Kierownik Zakładu Dializ: Prof. dr hab. n. med. Jacek A. Pietrzyk 2 Klinika Chorób Dzieci Katedry Pediatrii, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum, Kraków Kierownik Kliniki i Katedry: Dr hab. n. med. Przemko Kwinta, prof. UJ Zakład Biochemii Klinicznej, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum, Kraków Kierownik Zakładu: Prof. dr hab. Krystyna Sztefko Studenckie Koło Naukowe przy Zakładzie Dializ Katedry Pediatrii Opiekun: dr hab. n. med. Dorota Drożdż Dodatkowe słowa kluczowe: przewlekła choroba nerek dzieci, niedokrwistość zaburzenia wapniowo-fosforanowe Additional key words: chronic kidney disease children anemia calcium-phosphate disturbances Badanie wykonano w ramach grantu Narodowego Centrum Nauki nr N N07 169 Adres do korespondencji: Dr hab. n. med. Dorota Drożdż Zakład Dializ Katedry Pediatrii UJ CM Ul. Wielicka 265 0-66 Kraków Tel/fax: 12 658 11 59 e-mail: dadrozdz@cm-uj.krakow.pl U dzieci z przewlekłą chorobą nerek (PChN) niedokrwistość i zaburzenia gospodarki wapniowo-fosforanowej występują już we wczesnych stadiach choroby i wymagają kompleksowego leczenia. Celem pracy była ocena skuteczności leczenia zaburzeń biochemicznych w zależności od stopnia zaawansowania PChN u dzieci. Materiał i metody: Badaniami objęto 71 dzieci ( chłopców, 27 dziewczynek) z PChN w stadium 1-5. Średnia wieku wynosiła 11 ± 5 lat, średni wzrost: 15,7 ± 28 cm, średni egfr: 2 ml/min/1,7m 2. W surowicy krwi oceniano stężenie hemoglobiny, mocznika, kreatyniny, cystatyny C, wapnia, fosforu oraz parathormonu (PTH). egfr wyliczano ze wzorów Schwartza i Fillera, wykorzystując jako markery odpowiednio kreatyninę i cystatynę C. Pacjentów podzielono na grupy w zależności od stadium PChN [grupa 1: PChN stadium 1+2 (GFR>60), grupa 2: stadium (GFR=0-59), grupa : PChN stadium (GFR 15-29 ml/min/1,7 m 2 ), grupa stadium 5 (dzieci dializowane)]. Wyniki: Stężenie hemoglobiny w zależności od stadium PChN (grupa 1 vs. grupa 2 vs. grupa vs. grupa ) wynosiło odpowiednio 12,95 vs. 12,68 vs. 12,7 vs. 11, g/dl. Stężenie wapnia całkowitego i zjonizowanego było istotnie niższe u dzieci dializowanych w porównaniu do pacjentów leczonych zachowawczo. Wraz ze stopniem zaawansowania PChN istotnie wzrastało stężenie fosforanów (1,9 vs. 1, vs. 1,9 vs. 1,82 mmol/l) i PTH (21,7 vs. 8,6 vs. 99,9 vs. 219 pg/ml). Leczenie erytropoetyną stosowano u 8% dzieci, węglanem wapnia u 55% i alfakalcydolem u 56% pacjentów. Wnioski: Pomimo stosowania standardowego leczenia wraz z postępem PChN stwierdzono narastanie niedokrwistości, wzrost stężenia fosforanów i parathormonu oraz obniżenie stężenia wapnia. Nasilenie zaburzeń metabolicznych u dzieci dializowanych In children with chronic kidney disease (CKD) anemia and calciumphosphate disturbances are already present at early stages of the disease and require a comprehensive treatment. The aim of this study was to evaluate the efficacy of the treatment of biochemical disturbances, depending on the severity of CKD in children. Material and Methods: The study included 71 children ( boys, 27 girls) with CKD stage 1-5. Mean age was 11±5 years, mean height: 15.7±28 cm and mean egfr 2 ml/min/1.7m 2. The serum hemoglobin, urea, creatinine, cystatin C, calcium, phosphorus and parathyroid hormone (PTH) levels were measured. egfr was calculated according to Schwartz and Filler formulas, employing creatinine and cystatin C as markers. Patients were divided into groups depending on the stage of CKD [group 1: CKD stage 1+2 (GFR> 60), group 2: CKD stage (GFR=0-59) Group : CKD stage (GFR=15-29 ml/min/1.7 m 2 ), group - dialyzed children]. Results: The concentration of hemoglobin depending on the stage of CKD (group 1 vs. group 2 vs. group vs group ) was 12.95 vs. 12.68 vs. 12.7 vs. 11. g/dl, respectively. The concentration of total and ionized calcium was significantly lower in children on dialysis compared to patients treated conservatively. With the progression of CKD the concentration of phosphorus (1.9 vs. 1. vs. 1.9 vs. 1.82 mmol/l) and PTH (21.7 vs 8.6 vs 99.9 vs. 219 pg/ml) significantly increased. Treatment with erythropoietin was used in 8% of children, calcium carbonate in 55% and alphacalcidol in 56% of patients. Conclusions: Despite the use of regular treatment, with the progression of CKD a progression of anemia, increased serum phosphate and parathyroid hormone and a decrease in calcium levels in studied children was 9
wskazuje na konieczność stosowania nowych, bardziej skutecznych leków, aby dostatecznie wcześnie zapobiec powikłaniom PChN pod postacią mineralnej choroby kości oraz chorób sercowo-naczyniowych. observed. The severity of metabolic disorders in dialyzed children indicates the need for administration of new and more effective drugs, to prevent early enough complications of CKD in the form of mineral bone disease and cardiovascular complications. Wstęp Postępujące uszkodzenie miąższu nerek powoduje zaburzenia metaboliczne narastające wraz z postępem choroby. Skutkami odległymi tych zaburzeń są zwiększona chorobowość i śmiertelność w grupie dzieci i dorosłych ze schyłkową niewydolnością nerek [1]. U dzieci z przewlekłą chorobą nerek (PChN) niedokrwistość i zaburzenia gospodarki wapniowo-fosforanowej występują już we wczesnych stadiach choroby i wymagają kompleksowego leczenia [2]. Niedokrwistość u pacjentów z PChN spowodowana jest zmniejszoną produkcją erytropoetyny, niedoborem żelaza, skróconym czasem przeżycia krwinek czerwonych, nadczynnością przytarczyc i niedoborem witamin (B 12 i kwasu foliowego) [,]. Podkreśla się również znaczenie obniżenia biodostępności żelaza spowodowane zwiększonym stężeniem hepcydyny. Niedokrwistość może się pojawiać już we wczesnych stadiach PChN. Częstość występowania niedokrwistości u dzieci narasta z postępem choroby nerek od 18,5% w stadium 2 PChN do 68% w stadium 5 [5]. Niedokrwistość powoduje gorsze utlenowanie tkanek i uruchamia mechanizmy adaptacyjne prowadzące do zwiększenia objętości osocza i obciążenia wstępnego lewej komory serca. Od czasu wprowadzenia do leczenia erytropoetyny w 1989 roku wzrosła skuteczność leczenia niedokrwistości i zmniejszyła się ilość przetoczeń koncentratu krwinek czerwonych. Podaż erytropoetyny z suplementacją żelaza pozwala na uzyskanie zalecanych przez KDOQI stężeń hemoglobiny (11 12 g/dl) i wartości hematokrytu (-6%) u większości pacjentów [6]. Jednym z podstawowych celów leczenia dzieci z PChN jest zapewnienie prawidłowego rozwoju małych pacjentów dobrego stanu odżywienia i tempa wzrastania. Dla uzyskania prawidłowego wzrostu u dzieci z upośledzoną funkcją nerek istotne znaczenie ma wyrównanie zaburzeń gospodarki wapniowo-fosforanowej. Związane z przewlekłą chorobą nerek zaburzenia mineralne i kostne (CK-MBD - chronic kidney disease mineral and bone disorders) charakteryzują się hipokalcemią, hiperfosfatemią, podwyższonym stężeniem parathormonu, czynnika wzrostu fibroblastów FGF2, obniżonym stężeniem 1,25-dihydroksywitaminy D oraz zaburzeniami kostnymi i zwapnieniami naczyń oraz zastawek serca [7]. Celem pracy była ocena skuteczności leczenia niedokrwistości i zaburzeń gospodarki wapniowo-fosforanowej w zależności od stopnia zaawansowania przewlekłej choroby nerek u dzieci. Materiał i metody Grupę badaną stanowiło 71 dzieci z przewlekłą chorobą nerek leczonych w Poradni Nefrologicznej Uniwersyteckiego Szpitala Dziecięcego w Krakowie w latach 2008 do 2010. Na przeprowadzenie badania uzyskano zgodę Komisji Bioetycznej nr KBET/17/B/2006. Rodzice i pacjenci zostali poinformowani o celu i sposobie przeprowadzenia badania i podpisali świadomą zgodę na udział w badaniu. Główną przyczynę PChN w badanej grupie stanowiły wady wrodzone układu moczowego: zastawka cewki tylnej (n=15), hipo/dysplazja nerek (n=9), agenezja 1 nerki (n= 2), zwyrodnienie torbielowate nerek (n=9), nefropatia refluksowa (n=6) i zaporowa (n=). U 9 pacjentów rozpoznano zespół nerczycowy: w tym na podłożu ogniskowego stwardnienia kłębuszków nerkowych (n=5), Tabela I Podstawowe dane kliniczne i parametry funkcji nerek w badanej grupie 71 dzieci z przewlekłą chorobą nerek. Basic clinical data and kidney function parameters in the studied group of 71 children with chronic kidney disease. Parametr Liczba Pacjentów (%) 1+2 5 11 (15,5) 17 (2,9) 19 (26,8) 2 (,8) Wiek (lat) 9,87 11,05 11,29 11,7 Wzrost (cm) 16,2 16,5 16, 1, Wzrost (SD) 0,82-0,86-0,98-1,57 Masa c. (kg) 0,9, 8,1 1,5 Masa c. (SD) 0,25-0,95-0,8-2,08 Mocznik (mmol/l) 6, 9,0 16,2 19,9 Kreatynina (µmol/l) 66, 122, 258 61,9 Cystatyna C (mg/l) 0,95 1,6 2,6 5, egfr wg Schwartza (ml/min/1,7 m 2 ) egfr wg Fillera (ml/min/1,7 m 2 ) 81,6 2,6 20,1 10,2 108,7 59,5 1,9 16, mezangialno rozplemowego kłębuszkowego zapalenia nerek (kzn), gwałtownie postępującego i toczniowego kzn (n=2). Do rzadszych przyczyn należały: uszkodzenie po chemioterapii (n=), zespół hemolityczno-mocznicowy (n=), nefronoftyza (n=2), vasculitis, kwasica metylomalonowa, zespół paznokciowo-rzepkowy, neuroblastoma, wynicowanie pęcherza moczowego, pierwotna niedoczynność przytarczyc, odmiedniczkowe zapalenie nerek, zespół suszonej śliwki, zespół Fanconiego, zespół Lowe a, śródmiąższowe zapalenie nerek i w jednym przypadku przyczyna nieznana. U wszystkich pacjentów (pozostających na czczo od 12 godzin) pobierano próbki krwi i oznaczano stężenia mocznika, kreatyniny, cystatyny C, elektrolitów, parathormonu i morfologię krwi obwodowej. Na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy wyliczano przesączanie kłębuszkowe (estimated glomerular filtration rate - egfr) ze wzoru Schwartza [8] i Fillera [9]. Pacjentów podzielono na grupy w zależności od stadium przewlekłej choroby nerek: grupa 1 z PChN stadium 1+2 (GFR>60), grupa 2: PChN (GFR=0-59), grupa : PChN (GFR 15-29 ml/min/1,7 m 2 ), grupa dzieci leczone nerkozastępczo metodą hemodializy lub dializy otrzewnowej (PChN 5). Analizie poddano stosowane leczenie preparatami erytopoetyny, witaminy D i lekami wiążącymi fosforany w przewodzie pokarmowym w badanych grupach. Analiza statystyczna: Porównanie zmiennych ilościowych badanych grup przeprowadzono za pomocą analizy wariancji. Analizę korelacji przeprowadzono za pomocą testu Pearsona lub Spearmana (w zależności od charakteru rozkładu). Analiza statystyczna została wykonana z użyciem programu komputerowego STATISTICA 10.0 (StatSoft, Tulsa, USA). Różnice i zależności uznano za istotne statystycznie, jeżeli prawdopodobieństwo odrzucenia prawdziwej hipotezy zerowej wynosiło mniej niż 5% (p < 0,05). Wyniki Charakterystykę kliniczną badanej grupy i parametry funkcji nerek w zależności od stadium PChN przedstawiono w tabeli I. Stężenie hemoglobiny u dzieci z przewlekłą chorobą nerek korelowało znamiennie ujemnie ze stężeniem mocznika (r = 0,151; p = 0,000), kreatyniny (r = 0,65; p = 0,001), cystatyny C (r = 0,7; p = 0,000) i dodatnio z egfr wyliczonym ze wzoru Schwartza (r = 0,051; p = 0,008) i wzoru Fillera (r = 0,752; p = 0,00). Stężenie hemoglobiny w zależności od stadium PChN (grupa 1: GFR>60, grupa 2: GFR=0-59, grupa : GFR 15-29 ml/min/1,7 m 2, grupa dzieci dializowane) wynosiło odpowiednio 12,95 vs. 12,68 vs. 12,7 vs. 11, g/dl. W grupie dzieci dializowanych osiągnięte stężenie hemoglobiny (11, g/dl) było istotnie niższe niż u pacjentów leczonych 50 D. Drożdż i wsp.
Rycina 1 Wartości morfotyczne krwi w badanej grupie 71 dzieci z przewlekłą chorobą nerek w zależności od stadium choroby. Morphological values in the studied group of 71 children according to the stage of chronic kidney disease. Rycina 2 Wybrane parametry gospodarki wapniowo-fosforanowej w badanej grupie 71 dzieci z przewlekłą chorobą nerek w zależności od stadium choroby. Selected calcium-phosphate homeostasis parameters in the studied group of 71 children according to the stage of chronic kidney disease. zachowawczo. Z postępem choroby nerek obserwowano stopniowe obniżenie liczby erytrocytów (,78 vs.,51 vs.,5 vs.,02 mln/ml) i hematokrytu (9,9 vs. 8, vs. 7,6 vs. 5,1 %) z najniższymi wartościami w grupie pacjentów dializowanych. Z kolei objętość erytrocytów (MCV) wzrastała w kolejnych stadiach choroby (8,6 vs. 85, vs. 86,6 vs. 87,7 fl). dzieci wymagało leczenia preparatami erytropoetyny w celu uzyskania zalecanych stężeń hemoglobiny powyżej 11 g/dl (Tab. II). Leki stymulujące erytropoezę (erythropoiesis stimulating agent - ESA) stosowano u 7 pacjentów z PChN stadium, u 7 w stadium choroby i u 20 z 2 chorych dializowanych. Dwadzieścia dwoje dzieci było leczonych erytropoetyną beta, a dwanaścioro darbepoetyną alfa. Doustne preparaty żelaza stosowano u dzieci (Tab. II). Wykazano istotne korelacje pomiędzy parametrami funkcji nerek i stężeniami wapnia, fosforanów i parathormonu u dzieci z PChN. Stężenie wapnia zjonizowanego korelowało ujemnie ze stężeniem kreatyniny (r = -0,95; p = 0,000) i cystatyny C (r = -0,501; p = 0,000); wapnia całkowitego ze stężeniem kreatyniny (r = -0,871; p = 0,001) i cystatyny C (r = -0,55; p = 0,000). Stężenie wapnia całkowitego w badanych grupach wynosiło średnio 2,9 vs. 2, vs. 2,50 vs. 2,7 mmol/l, a wapnia zjonizowanego odpowiednio 1,20 vs. 1,17 vs. 1,20 vs. 1,11 mmol/l. Stężenie wapnia całkowitego i zjonizowanego było istotnie niższe u dzieci dializowanych w porównaniu do pacjentów leczonych zachowawczo. Stężenie fosforanów wzrastało istotnie ze wzrostem stężenia mocznika (r = 0,286; p = 0,00), kreatyniny (r = 0,5185; p = 0,000) i cystatyny C (r = 0,77; p = 0,000), a stężenie parathormonu korelowało dodatnio ze stężeniem mocznika (r = 0,1; p = 0,009), kreatyniny (r = 0,5199; p = 0,000) i cystatyny C (r = 0,985; p = 0,000). Ze stopniem zaawansowania PChN istotnie wzrastało średnie stężenie fosforanów (1,9 vs. 1, vs. 1,9 vs. 1,82 mmol/l) i parathormonu (21,7 vs. 8,6 vs. 99,9 vs. 219 pg/ ml). Leczenia węglanem wapnia (Calperos) Tabela II Leki stosowane w badanej grupie 71 dzieci z przewlekłą chorobą nerek. Medications used in the studied group of 71 children with chronic kidney disease. Parametr wymagało 9 (55%) pacjentów, a aktywną postacią witaminy D (alfakalcydolem) czterdziestu (56%). Omówienie Pomimo niewątpliwego postępu w leczeniu pacjentów z przewlekłą chorobą nerek jest to grupa o zwiększonym ryzyku śmiertelności i dotyczy to zarówno dorosłych jak i dzieci. Ryzyko zgonu pozostaje szczególnie wysokie u osób wymagających przewlekłej dializoterapii. Jak wynika z danych polskiego rejestru dzieci leczonych nerkozastępczo, śmiertelność w tej grupie jest 7 razy wyższa niż w ogólnej populacji pediatrycznej i wynosi,05 na 100 pacjento-lat [1]. Niedokrwistość jest częstym objawem przewlekłej choroby nerek, wpływa istotnie na rokowanie pacjentów, a jej leczenie jest ważnym elementem kompleksowej opieki u dzieci i młodzieży. Częstość występowania niedokrwistości narasta ze stopniem upośledzenia funkcji nerek i wynosi >90% u pacjentów dializowanych. W badaniach klinicznych wykazano związek niedokrwistości z obniżeniem jakości życia, zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym, większą częstością hospitalizacji, upośledzeniem 1+2 (n=11) (n=19) (n=17) 5 (n=2) Liczba pacjentów leczonych EPO 0 7 7 20 Średnia dawka EPO (j/tydzień) 0 1607,1 1607,1 2175,0 Średnia dawka EPO/kg mc. (j/kg mc./tydzień) 0 5,1 9, 82,0 Liczba pacjentów leczonych żelazem 1 11 18 Średnia dawka żelaza [mg/d] 25 125±50 120±162 19±5 Liczba pacjentów leczonych węglanem wapnia 1 1 21 Średnia dawka węglanu wapnia (g/d) 1 0,875 1,08,71 Liczba pacjentów leczonych 1 (OH) wit. D 2 5 12 21 Średnia dawka 1 (OH) wit. D (µg/d) 0,098 0,098 0,17 0,5 funkcji poznawczych i zwiększoną śmiertelnością. U osób dorosłych leczonych hemodializami wykazano istotnie wyższe ryzyko zgonu i hospitalizacji u pacjentów z hematokrytem poniżej 0% [10,11]. Wong i wsp. ocenili częstość powikłań przewlekłej choroby nerek w grupie 66 dzieci z przewagą wczesnych stadiów choroby (57% stadium 1, 29% stadium 2). Niedokrwistość stwierdzono u 6,6% pacjentów, a metaboliczną chorobę kości u 16,9% - autorzy podkreślają fakt, iż te powikłania występują często u dzieci, nawet przy GFR > 60ml/ min/1,7m 2. Analiza danych ze światowego rejestru dzieci dializowanych otrzewnowo (International Pediatric Peritoneal Dialysis Network (IPPN) Registry), obejmująca 19 pacjentów pediatrycznych, wykazała istotny wzrost ryzyka zgonu w grupie z Hb < 11 g/dl [12]. Aż 25% dzieci nie osiągnęło wartości docelowych dla hemoglobiny (10 g/dl lub 9,5 g/dl odpowiednio u dzieci starszych lub młodszych niż 2 lata). Niskie stężenie Hb było związane z małą diurezą, niskim stężeniem albuminy, podwyższonym stężeniem parathormonu i ferrytyny oraz stosowaniem bioniezgodnych płynów do 51
dializy otrzewnowej. Obserwowano również wzrost częstości występowania nadciśnienia tętniczego i przerostu lewej komory serca ze stopniem nasilenia niedokrwistości. Autorzy podkreślają również wpływ stanu zapalnego, przewodnienia i nadczynności przytarczyc na rozwój oporności na leki stymulujące erytropoezę. W badanej grupie uzyskano zalecane stężenie hemoglobiny u pacjentów w kolejnych stadiach PChN, zwraca jednak uwagę istotna statystycznie różnica pomiędzy wartościami Hb u dzieci dializowanych i pacjentów z egfr> 60 ml/min/1,7m 2 pomimo stosowania wyższych dawek erytopoetyny i żelaza (Ryc. 1, Tab. II). Suplementację żelaza stosowano u 6,7% dzieci z PChN stadium i u 75% pacjentów dializowanych, a podaż erytropoetyny odpowiednio u 1,2% i 8,%. Stopniowy wzrost MCV z postępem PChN może wskazywać na niedobór kwasu foliowego, a znacznie podwyższone stężenie parathormonu u dzieci dializowanych na związek nadczynności przytarczyc z opornością na leczenie erytropoetyną. Ze względu na dłuższy czas półtrwania i rzadsze podawanie stopniowo zwiększa się częstość stosowania darbepoetyny alfa w leczeniu niedokrwistości u dzieci z przewlekłą chorobą nerek. Nowsze leki stymulujące erytropoezę nie są obecnie zarejestrowane dla dzieci. Według zaleceń KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) z 2012 roku punkt odcięcia dla rozpoznania niedokrwistości zależy od wieku i wynosi 11,5 g/dl dla dzieci w wieku od 5 do 12 lat, a w grupie wiekowej od 12 do 15 lat 12,0 g/dl [1]. Prawidłowe leczenie zaburzeń gospodarki wapniowo-fosforanowej należy do podstawowych strategii zapobiegania powikłaniom sercowo-naczyniowym u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek [1]. Taniguchi i współpracownicy badali wpływ zaburzeń gospodarki wapniowo-fosforanowej (stężenie Ca, P, PTH) na śmiertelność w grupie chorych hemodializowanych w populacji japońskiej [15]. Najniższą śmiertelność stwierdzono u pacjentów, którzy osiągnęli zalecane stężenia wszystkich badanych parametrów (20% badanej populacji), natomiast stężenie fosforanów było najsilniejszym predyktorem wysokiej śmiertelności. Zaburzenia mineralne i kostne w przewlekłej chorobie nerek charakteryzuje hipokalcemia, hiperfosfatemia, podwyższone stężenie parathormonu i obniżone stężenie kalcytriolu (1,25-dihydroksywitaminy D). Ważnym graczem w utrzymaniu homeostazy wapniowo-fosforanowej jest czynnik wzrostu fibroblastów FGF2, który z kofaktorem białkiem klotho indukuje fosfaturię oraz wywiera bezpośrednie działanie hamujące 1alfa-hydroksylazę i stymulujące 2-hydroksylazę przez co obniża poziom kalcytriolu [16]. W badaniach klinicznych i w modelu zwierzęcym wykazano również istotną rolę FGF2 w patogenezie przerostu lewej komory serca [17]. W badanej populacji stwierdzono tendencję do obniżonego stężenia wapnia całkowitego i zjonizowanego u pacjentów z PChN stadium oraz istotnie niższe stężenia wapnia u dzieci dializowanych. W grupie Tabela III Wybrane parametry laboratoryjne w zależności od stadium przewlekłej choroby nerek. Selected laboratory parameters according to chronic kidney disease stage. Parametr ± SD 1+2 (n=11) dzieci z egfr 15 do 0 ml/min/1,7m 2 stosowano często węglan wapnia (u 76,5%) i alfakalcydol (u 70,6% dzieci) co pozwoliło na wyrównanie stężeń wapnia w tym stadium choroby. W badaniach klinicznych udokumentowano obniżone stężenie witaminy 25(OH)D u pacjentów z PChN stadium -5. Aktualnie zaleca się kontrolę stężenia wit. 25(OH)D u dzieci z upośledzeniem funkcji nerek i jej suplementację u pacjentów z wykazanym niedoborem. Należy przy tym pamiętać o znaczeniu dodatniego bilansu wapniowego dla budowania masy kostnej, zwłaszcza w okresach przyśpieszonego tempa wzrastania u niemowląt i młodzieży w okresie dojrzewania. Syntetyczne analogi witaminy D, takie jak parykalcytol i dokserkalcyferol, stosowane u osób dorosłych skutkowały zmniejszeniem wydzielania PTH przy braku istotnego wpływu na stężenia wapnia i fosforanów [18]. Pomimo stosowania diety i wysokich dawek węglanu wapnia (średnio,71 g/ dobę) u dzieci leczonych nerkozastępczo nie udało się skutecznie obniżyć stężenia fosforanów. W tej grupie pacjentów stwierdzono również 10-krotny wzrost stężenia parathormonu w porównaniu z grupą o egfr>60 ml/min/1,7m 2. Na rycinie 2 przedstawiono stopniowy wzrost stężenia fosforanów i PTH u leczonych pacjentów w kolejnych stadiach zaawansowania przewlekłej choroby nerek. Fosfor jest uznaną toksyną mocznicową i jednym z czynników ryzyka sercowo-naczyniowego [19]. Grupa Shroff badała krążki naczyniowe pobrane od dzieci zdrowych i pacjentów z przewlekłą choroba nerek leczonych zachowawczo i poddanych dializoterapii [20]. Zwiększone stężenia wapnia i fosforanów w podłożu indukowały apoptozę komórek mięśniówki gładkiej naczyń, ich różnicowanie w komórki osteoblastyczne i uwalnianie pęcherzyków (vesicle) będących podłożem do odkładania hydroksyapatytów. W badaniach Shroff i współpracowników wysokie stężenia wapnia i fosforanów w podłożu hodowlanym skutkowały znamiennie większym stopniem zwapnienia naczyń niż przy izolowanym podwyższonym stężeniu fosforanów co wskazuje na istotną rolę wapnia w procesie zwapnienia naczyń. Hiperfosfatemia stanowi nadal częsty (n=19) (n=17) 5 (n=2) Hb (g/dl) 12,95±1,50 12,7±2,00 12,7±1,7 11,7±1,2 Hct (%) 9,9±,5 8,1±5,70 7,62±,6 5,15±,1 E (mln/ml),78±0,61,51±0,72,5±0,52,02±0,50 MCV (fl) 8,6±,0 85,±5,7 86,6±5,0 87,7±,6 Wapń całkowity (mmol/l) 2,9±0,10 2,±0,1 2,50±0,11 2,7±0,19 Wapń zjonizowany (mmol/l) 1,20±0,07 1,17±0,05 1,20±0,06 1,11±0,09 Fosfor (mmol/l) 1,9±0,2 1,0±0,16 1,9±0,28 1,82±0,9 PTH (pg/ml) 21,69±9,09 8,61±25,1 99,90±59,6 219,09±170,81 Iloczyn Ca x P (mmol 2 /l 2 ),6±0,65,0±0,1,72±0,68,1±1,2 problem u pacjentów poddanych leczeniu dializami. Block i wsp. wykazali w grupie 6 07 pacjentów hemodializowanych nie tylko znaczną częstość występowania hiperfosfatemii ale również wpływ podwyższonego stężenia fosforanów w surowicy na zwiększone ryzyko zgonu [21]. Aż 9% pacjentów dializowanych przez co najmniej rok miało stężenie fosforanów w surowicy powyżej zalecanych wartości (6,5 mg/dl). Ryzyko zgonu u tych pacjentów wynosiło 1,27 w porównaniu z pacjentami z prawidłowym stężeniem fosforanów. Stosowane powszechnie u dzieci środki wiążące fosforany w przewodzie pokarmowym zawierające wapń powodują epizody hpierkalcemii, co zwiększa iloczyn Ca x P i ryzyko zwapnień [22]. W jednym z pierwszych badań, opisujących zaawansowanie zmian naczyniowych u młodych dorosłych rozpoczynających dializoterapię w okresie dzieciństwa, Oh i wsp. stwierdzili zwapnienia naczyń wieńcowych (coronary artery calcification CAC) u 92% pacjentów. U chorych z uśrednionym w czasie stężeniem PTH powyżej 250 pg/ml i CRP powyżej 5 mg/l - wskaźnik zwapnień był ponad 5-krotnie wyższy niż u osób ze stężeniami poniżej tych punktów odcięcia [2]. Jak wykazali badacze tureccy, zwapnienia tętnic wieńcowych mogą występować u młodocianych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. U 8 spośród 5 pacjentów w wieku od 11 do 21,2 lat (średnio 16, lat) stwierdzono CAC. Na uwagę zasługuje fakt, iż zwapnienia tętnic wieńcowych stwierdzono u pacjenta w wieku 11 lat [2]. Najistotniejszymi czynnikami ryzyka rozwoju zwapnień okazało się uśrednione w czasie stężenie fosforanów w surowicy i kumulacyjna dawka zawierających wapń leków wiążących fosforany w przewodzie pokarmowym. Do pozostałych czynników ryzyka zaliczono czas trwania dializoterapii, wartość iloczynu wapniowo-fosforanowego, stężenie PTH, dawkę calcitriolu i obniżenie stężenia hemoglobiny. Wg Chertowa wzrost stężenia fosforu w surowicy o 1,0 mg/dl i wzrost stężenia Ca o 0,5 mg/dl ma ten sam efekt na postęp zwapnień naczyń jak 2,5 roku dializoterapii [22]. W badanej grupie dzieci z przewlekłą chorobą nerek, pomimo stosowanego leczenia (dieta z ograniczeniem spożycia 52 D. Drożdż i wsp.
fosforanów, węglan wapnia, aktywna postać witaminy D ), obserwowano wzrost stężenia parathormonu z narastaniem parametrów niewydolności nerek. Podobnie jak w przypadku innych zaburzeń metabolicznych, najwyższe stężenia PTH stwierdzano u dzieci leczonych przewlekłą dializoterapią. W praktyce klinicznej w leczeniu hiperfosfatemii u dzieci stosuje się najczęściej związki wiążące fosforany w przewodzie pokarmowym zawierające wapń. Związki te poprzez absorpcję wapnia w jelitach stanowią źródło wapnia korzystne dla rosnącego organizmu, mogą jednak powodować hiperkalcemię [25]. Pomimo udokumentowanej skuteczności w obniżaniu stężenia fosforanów i braku działania hiperkalcemizującego chlorowodorek sewelameru jest rzadko stosowany ze względu na cenę. U pacjentów z nasiloną hiperfosfatemią korzystne działanie może mieć łączenie węglanu wapnia i sewelameru. Wnioski Pomimo stosowania standardowego leczenia wraz z postępem PChN w badanej grupie dzieci stwierdzono narastanie niedokrwistości, wzrost stężenia fosforanów i parathormonu oraz obniżenie stężenia wapnia. Nasilenie zaburzeń metabolicznych u dzieci dializowanych wskazuje na konieczność stosowania nowych, bardziej skutecznych leków by dostatecznie wcześnie zapobiegać mineralnej chorobie kości i powikłaniom sercowo-naczyniowym. Piśmiennictwo: 1. Zagożdżon I, Żurowska A, Prokurat S, Rubik J, Drożdż D. et al: Do children with end-stage renal disease live shorter? Analysis of mortality on the basis of data from the Polish Registry of Renal Replacement Therapy in Children. Adv Med Sciences 2015; 60: 1-17. 2. Wong H, Mylrea K, Feber J, Drukker A, Filler G: Prevalence of complications in children with chronic kidney disease according to KDOQI. Kidney Int. 2006; 70: 585-590.. Nangaku M, Eckardt KU: Pathogenesis of renal anemia. Semin Nephrol. 2006; 261-268.. Babitt JL, Lin HY: Mechanisms of anemia in CKD. J Am Soc Nephrol. 2012; 2: 161-16. 5. Staples AO, Wong CS, Smith JM, Gipson DS, Filler G. et al: Anemia and risk of hospitalization in pediatric chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2009; : 8-56. 6. Foundation National Kidney: KDOQI Clinical Practise Guidelines and Clinical Practise Recommendations for Anemia in Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis. 2006; 7 (Suppl. ): S1-S16. 7. Kemper MJ, van Husen M: Renal osteodystrophy in children: pathogenesis, diagnosis and treatment. Curr Opin Pediatr. 201; 26: 180-186. 8. Schwartz G, Munoz A, Schneider MF, Mak RH, Kaskel F. et al: New equations to estimate GFR in children with CKD. J Am Soc Nephrol. 2009; 20: 629-67. 9. Filler G, Foster J, Acker A, Lepage N, Akberi A, Ehrich JH: The Cockcroft-Gault formula should not be used in children. Kidney Int. 2005; 67: 221-22. 10. Ma JZ, Ebben J, Xia H, Collins AJ: Hematocrit level and associated mortality in hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol. 1999; 10: 610-619. 11. Xia H, Ebben J, Ma JZ, Collins AJ: Hematocrit levels and hospitalization risks in hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol. 1999; 10: 109-116. 12. Borzych-Duzalka D, Bilginer Y, Ha IS, Bak M, Rees L. et al: Management of anemia in children receiving chronic peritoneal dialysis. J Am Soc Nephrol 201; 2: 665-676. 1. Group Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Anemia Work. KDIGO Clinical Practise Guidline for Anemia in Chronic Kidney Disease. Kidney Int. 2012; 2: 279-5. 1. Rostand SG, Drueke TB: Parathyroid hormone, vitamin D, and cardiovascular disease in chronic renal failure. Kidney Int. 1999; 56: 8-92. 15. Taniguchi M, Fukagawa M, Fujii N, Hamano T, Shoji T. et al: Serum phosphate and calcium should be primaly and consistently controlled in prevalent hemodialysis patients. Therap Apheresis Dial. 201; 17: 221-228. 16. Siomou E, Stefanidis CJ: FGF-2 in children with CKD: a new player in the development of CKDmineral and bone disorder. Nephrol Dial Transplant. 2012; 27: 259-262. 17. Faul C, Amaral AP, Oskouei B, Hu MC, Sloan A. et al: FGF2 induces left ventricular hypertrophy. J Clin Invest. 2011; 121: 9-08. 18. Mazzaferro S, Goldsmith D, Larsson TE: Vitamin D metabolites and/or analogs: which D for which patient? Curr Vasc Pharmacol. 201; 12: 9-9. 19. Ketteler M, Wolf M, Hahn K, Ritz E: Phosphate: a novel cardiovascular risk factor. Eur Heart J. 201; : 1099-1101. 20. Shroff RC, McNair R, Skepper JN, Figg N, Schurgers LJ. et al: Chronic mineral dysregulation promotes vascular smooth muscle cell adaptation and extracellular matrix calcification. J Am Soc Nephrol. 2010; 21: 10-112. 21. Block GA, Hulbert-Shearon TE, Levin NW, Port FK: Association of serum phosphorus and calcium x phosphate product with mortality risk in chronic hemodialysis patients. A National Study. Am J Kidney Dis. 1998; 1: 607-617. 22. Chertow GM: Slowing the progression of vascular calcification in hemodialysis. J Am Soc Nephrol. 200; 1: 10-1. 2. Oh J, Wunsch R, Turzer M, Bahner M, Raggi P. et al: Advanced coronary and carotid arteriopathy in young adults with childhood-onset chronic renal failure. Circulation 2002; 106: 100-105. 2. Civilibal M, Caliskan S, Adaletli I, Oflaz H, Sever L. et al: Coronary calcifications in children with end-stage renal disease. Pediatr Nephrol. 2006; 21: 126-1. 25. Rees L, Shroff RC: Phosphate binders in CKD: chalking out the differences. Pediatr Nephrol. 2010; 25: 85-9. 5