Zakażenia chlamydiowe układu oddechowego u dzieci

ALERGIA 4/15 EPIDEMIE XXI WIEKU 2002 Dr n. med. Małgorzata Bartkowiak- Emeryk Zakładu Immunologii Klinicznej AM w Lublinie Kierownik Zakładu: Prof. dr hab. n. med Jacek Roliński Dr hab. n. med. Andrzej Emeryk Klinika Pediatrii, Chorób Płuc i Reumatologii AM w Lublinie Kierownik Kliniki: Prof. dr hab. n. med. Ewa Tuszkiewicz- Misztal Zakażenia chlamydiowe układu oddechowego u dzieci Rodzaj Chlamydophila to grupa wewnątrzkomórkowych patogenów, spośród których Chlamydia trachomatis i Chlamydia pneumoniae stanowią gatunki najbardziej istotne klinicznie w patogenezie zakażeń układu oddechowego u ludzi. Ze względu na to, że zakażenia chlamydiowe u dzieci stanowią ostatnio problem diagnostyczny i terapeutyczny, w pracy przedstawiono ostatnie dane dotyczące epidemiologii, manifestacji klinicznej oraz dostępnych metod diagnostycznych w chorobach układu oddechowego o etiologii chlamydiowej. Rodzaj Chlamydophila to grupa wewnątrzkomórkowych bakterii Gram-ujemnych o charakterystycznym cyklu rozwojowym (ryc. 1) i wspólnych cechach morfologicznych (1, 2). Wprawdzie chlamydie są znane od ponad 50 lat (wg 1), to nadal niewiele wiadomo zarówno o czynnikach zjadliwości tych drobnoustrojów, jak i o procesach immunopatologicznych wywoływanych interakcjami między patogenem a komórkami gospodarza (2, 3). Wszystkie chlamydie są bardzo zakaźne, również wszystkie gatunki chorobotwórcze dla człowieka, tj. Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae i Chlamydia psittaci, wywoływać mogą zmiany zapalne w układzie oddechowym. Chlamydie wykazują swoisty tropizm i aktywność cytotoksyczną w stosunku do komórek nabłonka dróg oddechowych, w których namnażają się i niszczą zakażone komórki w drodze lizy (2, 4, 5). Wykazano ponadto, że cytokiny prozapalne uwalniane z komórek zakażonych mogą indukować proces "naturalnej śmierci" sąsiadujących niezakażonych komórek nabłonka oddechowego, co prowadzi do obserwowanych w zakażeniach chlamydiami zaburzeń ruchu rzęsek (ciliostaza), a także rozwoju swoistej humoralnej i komórkowej odpowiedzi immunologicznej i miejscowego procesu zapalnego (5). Cytokiny, takie jak IL-1, IL-6, TNF-, a zwłaszcza IL-10, wydają się także być odpowiedzialne za unikalną zdolność upośledzenia własnego cyklu rozwojowego i przetrwałego przeżycia chlamydii w komórkach zakażonych na drodze bezpośredniego i/lub pośredniego mechanizmu zahamowania apoptozy komórek nabłonka oddechowego oraz monocytów/makrofagów (6). Diagnostyka zakażeń bakteriami z rodzaju Chlamydia opiera się na badaniach serologicznych (swoiste IgA, IgM, IgG), immunofluorescencji bezpośredniej (wykrywanie antygenów EB), hodowli na liniach komórkowych (HL, HEp-2) oraz wykrywaniu RNA chlamydii metodą PCR w wymazach z nosa, gardła, popłuczynach oskrzelowo-pęcherzykowych lub w bioptatach błony śluzowej dróg oddechowych (3, 7). Trudności techniczne oraz znaczne koszty powyższych badań sprawiają, że diagnostyka zakażeń chlamydiowych nadal nie jest przeprowadzana rutynowo, jednak pozwoliła na dostrzeżenie roli chlamydii jako ważnego patogenu w zakażeniach dróg oddechowych. U dzieci największe znaczenie kliniczne mają choroby układu oddechowego wywołane przez Chlamydia trachomatis i Chlamydia pneumoniae. Zakażenia Chlamydia trachomatis Zakażenie układu oddechowego wywołane przez Chlamydia trachomatis u dzieci utożsamiane jest zwykle z odrębnym zespołem zapalenia płuc u niemowląt (8, 9), w którym do zakażenia dochodzi podczas przejścia przez kanał rodny matki, a charakterystycznymi cechami klinicznymi jest dobry stan ogólny i zwykle bezgorączkowy przebieg, suchy kaszel, stopniowo narastająca duszność oraz współwystępowanie zapalenia spojówek. W obrazie radiologicznym mogą być widoczne śródmiąższowe lub plamiste nacieki zapalne oraz cechy rozdęcia płuc. Wydaje się, że nawet 25% niemowląt poniżej 6 miesiąca życia hospitalizowanych z powodu chorób dolnych dróg oddechowych oraz 3 wszystkich niemowląt z bezgorączkowym zapaleniem płuc to dzieci zakażone Chlamydia trachomatis (7, 8). Przykładowo Beem i wsp. wykazali obecność tego drobnoustroju w wymazach z nosogardła oraz podwyższony poziom swoistych IgG i IgM nawet u 90% badanych niemowląt z bezgorączkowo przebiegającym zapaleniem płuc (7). Ostatnio jednak podkreśla się rolę Chlamydia trachomatis w zakażeniach dróg oddechowych

także u dzieci starszych (9, 10). Carballal i wsp. wykazali etiologię Chlamydia trachomatis u 19,2% dzieci z zapaleniem płuc (10) oraz u 35,1% przebywających w dużych skupiskach ludzkich (wychowankowie sierocińców). W materiale polskim Sobiech i wsp. retrospektywnie stwierdzili serologiczne dowody zakażenia Chlamydia trachomatis u 24,8% spośród prawie 2000 dzieci w wieku od 2 tyg. do 6 lat hospitalizowanych z powodu zakażeń górnych dróg oddechowych i zapaleń płuc (11). Tak wysoki odsetek udziału Chlamydia trachomatis w zakażeniach dróg oddechowych u dzieci może być do pewnego stopnia uwarunkowany krzyżową reaktywnością antygenów ściany komórkowej Chlamydia trachomatis i Chlamydia pneumoniae, jednak wskazuje to na celowość przeprowadzania badań diagnostycznych w kierunku zakażenia Chlamydia trachomatis u dzieci ze stanami zapalnymi dróg oddechowych, i to niezależnie od wieku. Chlamydia pneumoniae w zakażeniach dróg oddechowych Chlamydia pneumoniae należy do najbardziej rozpowszechnionych patogenów ludzkich, a serologiczne dowody zakażenia występują u 40-60% ogółu populacji (12). Zakażenie rozprzestrzenia się prawdopodobnie drogą kropelkową z wydzieliną dróg oddechowych od osób zakażonych (12, 13). Udokumentowane jest rozprzestrzenianie się zakażenia wśród członków rodzin wspólnie zamieszkujących oraz zachorowania epidemiczne (15, 16). Warto także zwrócić uwagę na wykazaną ostatnio możliwość krwiopochodnej drogi rozprzestrzeniania się zakażenia Chlamydia pneumoniae (16), co mogłoby wyjaśniać obserwowany uogólniony i przewlekły charakter zakażeń oraz częste reinfekcje. Wskazuje się na wzrastającą wraz z wiekiem obecność przeciwciał przeciwko Chlamydia pneumoniae, tj. u 10% 5-10 letnich, u 30-40% dorosłych oraz u ponad 80% osób starszych (2, 17). Większość badaczy podkreśla niską częstotliwość występowania zakażeń Chlamydia pneumoniae w wieku rozwojowym, zwłaszcza u niemowląt i dzieci młodszych (17-20). Wydaje się jednak, że częstotliwość ta jest znacznie wyższa, a różnice wynikają z czułości i swoistości użytej metody diagnostycznej. Ostatnio Norman i wsp. immunohistochemicznie wykazali obecność antygenu Chlamydia pneumoniae w migdałkach gardłowych u wszystkich badanych dzieci w wieku od 1 miesiąca do 5 lat oraz u 98,5% dzieci 5-15-letnich poddanych adenotomii (21). Wyniki tych badań pozwalają sądzić, że prawie wszystkie dzieci do 15 roku życia miały kontakt z tym patogenem lub przebyły subkliniczną postać infekcji. Można też wnioskować, że młodsze dzieci nie wytwarzają na odpowiednio wysokich poziomach swoistych przeciwciał wykrywanych metodami serologicznymi, lub Chlamydia pneumoniae jest bakterią słabo immunogenną i dla wywołania odpowiedzi humoralnej konieczne jest wielokrotne subkliniczne zakażenie lub długotrwałe nosicielstwo (2). Znane są przypadki bezobjawowego nosicielstwa Chlamydia pneumoniae w nosogardle u dzieci zdrowych oraz przetrwałego nosicielstwa Chlamydia pneumoniae po przebytym ostrym zakażeniu układu oddechowego lub zapalenia zatok bocznych nosa, jednak rola nosicielstwa drobnoustroju w epidemiologii zakażeń Chlamydia pneumoniae nie jest jednoznaczna (2, 17, 21).

Ostre infekcje górnych dróg oddechowych o etiologii Chlamydia pneumoniae występują u 3-58% dzieci w każdym wieku (20, 22, 23, 24). Objawy kliniczne są zwykle łagodne i przypominają przeziębienie: niewielki wzrost temperatury ciała, nieżyt nosa lub blokada nosa, zapalenie gardła, chrypka oraz suchy, przedłużający się kaszel (u 50% chorych), ustępujące zwykle samoistnie (2, 24). Przewlekły kaszel krztuścopodobny dominuje zwłaszcza u dzieci w wieku 0-4 lat (25). W grupie dzieci starszych częściej obserwuje się zapalenie gardła, migdałków podniebiennych, zapalenia zatok bocznych nosa oraz zapalenie ucha środkowego z wysiękiem (20, 24). Na istotny udział Chlamydia pneumoniae w patogenezie zakażeń dolnych dróg oddechowych u dzieci wskazują między innymi badania Esposito i wsp., w którym ostre zakażenie Chlamydia pneumoniae rozpoznano u 15,5% dzieci z obturacyjnym zapaleniem oskrzeli (4). Inni autorzy opisywali występowanie zapalenia oskrzeli o etiologii Chlamydia pneumoniae nawet u 75% dzieci w wieku 5-16 lat (22). W danych epidemiologicznych dotyczących z kolei pozaszpitalnych zapaleń płuc u dzieci o etiologii Chlamydia pneumoniae zwraca uwagę znaczna rozbieżność w podawanych częstościach występowania, a mianowicie od 2,7 do 33%, w zależności od miejsca przeprowadzonych badań, wieku badanych oraz od zastosowanej metody wykrywania drobnoustroju, co przedstawiono w tabeli I. Najczęściej wykrywano obecność Chlamydia pneumoniae w zapaleniach płuc u chorych powyżej 10 roku życia, a także przy zastosowaniu metody hodowli i analizy RNA metodą polimerazowej reakcji łańcuchowej (ang. polymerase chain reaction - PCR) w wydzielinie z nosogardła. Dlatego też podkreśla się konieczność równoczesnego zastosowania u dzieci kilku metod wykrywania zakażeń Chlamydia pneumoniae (19, 26). Objawowe zapalenia płuc wywołane przez Chlamydia pneumoniae zwykle nie różnią się zarówno obrazem klinicznym, zmianami radiologicznymi, jak i przebiegiem choroby od innych atypowych zapaleń płuc (2, 19). Na rozpoznanie etiologii chlamydiowej zapalenia może wskazywać epidemiczny lub rodzinny charakter zachorowania, towarzysząca mu chrypka, zapalenie gardła, krtani lub zapalenie zatok bocznych nosa, także dobry stan ogólny dziecka oraz niewielkie odchylenia w badaniu przedmiotowym i radiologicznym. Cięższy przebieg zapalenia płuc oraz powikłania w postaci niewydolności krążenia i posocznicy obserwuje się u niemowląt, a także u dzieci ze współstniejącymi niedoborami odporności komórkowej i humoralnej (27). W obrazie radiologicznym można stwierdzić zapalne zmiany okołooskrzelowe lub plamiste, nieregularne nacieki zapalne albo zagęszczenia śródmiąższowe, które występują zwykle jednostronnie, w dolnych polach płucnych, zwykle ograniczone do jednego płata (28).

Masywne nacieki zapalne w miąższu płucnym, zajęcie opłucnej i powiększenie przywnękowych węzłów chłonnych oraz dłużej utrzymujące się objawy kliniczne i zmiany radiologiczne dotyczą zwykle zakażeń Chlamydia pneumoniae ze współtowarzyszącą infekcją Mycoplasma pneumoniae lub Streptococcus pneumoniae. Opisywano przypadek zapalenia płuc i osierdzia u dziecka w przebiegu podwójnego zakażenia Chlamydia pneumoniae i Mycoplasma pneumoniae (29). Należy również podkreślić, że współzakażenie Chlamydia pneumoniae z innymi patogenami -obserwowane w ponad 60% atypowych zapaleń płuc u dzieci (2, 28) - może być przyczyną rozpoznania chlamydiowego (zakażenia) płuc u dzieci tylko w oparciu o objawy kliniczne i zmiany radiologiczne jest trudne lub wręcz niemożliwe do przeprowadzenia. W takich przypadkach podkreśla się celowość poszerzenia badań diagnostycznych i zastosowania empirycznej terapii o udokumentowanej skuteczności w stosunku do drobnoustrojów z rodzaju Chlamydia. Lekami skutecznymi w chlamydiowych zakażeniach układu oddechowego okazały się makrolidy, tetracykliny i fluorochinolony. Ze względu na powszechnie znane ograniczenia w zastosowaniu fluorochinolonów i teracyklin, zwłaszcza u małych dzieci, makrolidy uznaje się za leki z wyboru. Erytromycyna lub nowe makrolidy (azytromycyna, klarytromycyna lub roksytromycyna) uważane są za leki pierwszego rzutu w zakażeniach górnych dróg oddechowych o etiologii Chlamydia pneumoniae oraz w zapaleniach płuc o przebiegu łagodnym lub średnim, a także w empirycznej terapii zewnątrzszpitalnych zapaleń płuc u dzieci w wieku szkolnym (30). W przypadku zapaleń płuc o ciężkim przebiegu, zwłaszcza gdy nie jest znany czynnik etiologiczny, a nie można wykluczyć zakażenia drobnoustrojem atypowym lub gdy podejrzewa się etiologię mieszaną, zaleca się, aby zastosowane leczenie obejmowało także jeden z antybiotyków działających na bakterie atypowe, np. cefalosporyna III lub IV generacji + makrolid. Wielu autorów wskazuje także konieczność przedłużonego leczenia antybiotykiem (od 14 do 21 dni) celem uzyskania eradykacji Chlamydia pneumoniae z dróg oddechowych, zapobieżenia wystąpieniu wznowienia choroby czy przewlekłości objawów (31). Wobec powszechności występowania zakażeń bakteriami z rodzaju Chlamydia, a także ich prawdopodobnego związku przyczynowego w patogenezie miażdżycy, zapalenia tętnic oraz zaostrzeniach przewlekłych chorób układu oddechowego, celowe wydaje się opracowanie profilaktyki zakażeń poprzez zastosowanie swoistych szczepionek. Badania nad skutecznością kliniczną donosowej i podskórnej szczepionki DNA zawierającej gen dla proteiny szoku termicznego (HSP-60) w zapobieganiu chlamydiowych zapaleń płuc wydają się bardzo obiecujące (32). Piśmiennictwo 1. Rajtar-Leontiew Z., Chlamydiowe zapalenie płuc u dzieci. Nowa Pediatria 1998; 2: 31-35. 2. Hammerschlag M. R., Chlamydia pneumoniae and the lung. Eur Respir J 2000; 16: 1001-1007. 3. Kozioł-Montewka M., Niedźwiadek J. Chlamydia pneumoniae - taksonomia, cykl życiowy, odpowiedź immunologiczna na zakażenie, diagnostyka serologiczna i mikrobiologiczna zakażeń. W: Mycoplasma pneumoniae i Chlamydia pneumoniae w zakażeniach dróg oddechowych i chorobach obturacyjnych płuc. Emeryk A. (red.). Medycyna Praktyczna, Kraków 2001: 8-13. 4. Esposito S., Blasi F., Arosio C. i wsp., Importance of acute Mycoplasma pneumoniae and Chlamydia pneumoniae infections in children with wheezing. Eur. Respir. J 2000; 16: 1142-1146. 5. Schemer-Avni Y., Lieberman D., Chlamydia pneumoniae - induced cliostasis in ciliated bronchial epithelial cells. J Infect. Dis. 1995; 171: 1274-1278. 6. Airenne S., Siurcel H. -M., Tuukkanen J. i wsp. Chlamydia pneumoniae inhibits apoptosis in human epithelial and monocyte cell lines. Scand. J Immunol. 2002; 55: 390-398. 7. Choroszy-Król I., Diagnostyka laboratoryjna Chlamydia pneumoniae. W: Zakażenia wywołane przez Chlamydia pneumoniae. Nitsch-Osuch A., Choroszy-Król I., Wardyn A. K. (red.). Górnicki Wydawnictwo Medyczne, Wrocław 2001: 67-72. 8. Beem M. O., Saxon E. M., Respiratory-tract colonisation and a distinctive pneumonia syndrome in infants infected with Chlamydia trachomatis. N. Engl. J Med. 1979; 286: 306-310. 9. Phillips C. F., Zakażenia wywołane przez Chlamydia. W: Podręcznik pediatrii. Behrman R. E. (red.). PWN, Warszawa 1996: 893-895. 10. Carballal G., Mahony J., Videla C. i wsp. Chlamydial antibodies in children with lower respiratory disease. Pediatr. Infect. Dis. 1992; 11: 68-71. 11. Sobiech E., Karnowski A., Serologiczne badania w kierunku chlamydiozy u dzieci z zapaleniem górnych dróg oddechowych i płuc w latach 1993-1996 na terenie Wrocławia. Gin. Pol. 1999; 70: 167-171. 12. Grayston J. T., Campbell L. A., Kuo C. C. i wsp., A new respiratory pathogen: Chlamydia pneumoniae strain TWAR. J Infect. Dis. 1990; 161: 618-625. 13. Fasley A. R., Walsh E. E., Transmission of Chlamydia pneumoniae. J Infect. Dis. 1993: 168: 493-496. 14. Kauppinen M. T., Herva E., Kujula P., The etiology of community - acquired pneumonia among hospitalised patients during a Chlamydia pneumoniae epidemic in Finland. J Infect. Dis. 1995; 172: 1330-1335. 15. Troy C. J., Peeling R. W., Ellis A. G. i wsp., Chlamydia pneumoniae as a new source of infections outbreaks in nursing homes. JAMA 1997; 277: 1214-1218. 16. Moazed T., Kuo C., Patton D. L. i wsp., Experimental rabbit models of Chlamydia pneumoniae infection. Am. J Pathol. 1996; 148: 667-676. 17. Kuo C. C., Jackoson L. A., Campbell L. A. i wsp., Chlamydia pneumoniae (TWAR). Clin. Microbiol. Rev. 1995; 8: 451-461. 18. Chaudhry R., Nazima N., Dhawan B. i wsp., Prevalence of Mycoplasma pneumoniae and Chlamydia pneumoniae in children with community acquired pneumonia. Indian. J Pediatr. 1998; 65: 717-721. 19. Hammerschlag M. R., Diagnosis of chlamydial infection in the pediatric population. Immunol. Invest. 1997; 26: 151-156. 20. Lund-Olsen I., Lundback A., Gnarpe J., Gnarpe H., Prevalence of specific antibodies to Chlamydia pneumoniae in children with acute respiratory infections. Acta Paediatr. 1994; 83: 1143-1145. 21. Norman E., Gnarpe J., Nääs J. i wsp., Chlamydia pneumoniae in children undergoing adenoidectomy. Acta Paediatr. 2001; 90: 126-129. 22. Norman E., Gnarpe J., Gnarpe H. i wsp., Chlamydia pneumoniae in children with acute respiratory tract infections. Acta Paediatr. 1998; 87: 23-27. 23. Hammerschlag M. R., Chirgwin K., Roblin P. M., Persistent infection with Chlamydia pneumoniae following acute respiratory illness. Clin. Infect. Dis. 1992; 14, 178-182. 24. Tjhie J. H., Dorigo-Zetsma J. W., Roosendaal R. i wsp., Chlamydia pneumoniae and Mycoplasma pneumoniae in children with acute respiratory infection in general practices in The Netherlands. Scand. J Inf. Dis. 2000; 32: 13-17. 25. Hallander H. O., Gnarpe J., Gnarpe H. i wsp., Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae and persistent cough in

children. Scand. J Inf. Dis. 1999; 31: 281-286. 26. Kutlin A., Roblin P. M., Hammerschlag M. R., Antibody response to Chlamydia infection in children with respiratory illness. J Infect. Dis. 1998; 177: 720-724. 27. Nitsch-Osuch A., Choroszy-Król I., Teryks-Wolyniec D., Zapalenia płuc wywołane przez Chlamydia trachomatis i Chlamydia pneumoniae u dzieci z wrodzonymi wadami serca. Klin. Chor. Zakaż. Zak. Szpit. 2000; 4: 9-14. 28. Kauppinen M. T., Lahde S., Syrjala H., Roentgenographic findings of pneumonia caused by Chlamydia pneumoniae: A comparison with Streptococcus pneumonia. Arch. Intern. Med. 1996; 156: 1851-1856. 29. Stawarski A., Iwańczak B., Choroszy- Król I., Mieszane atypowe zapalenie płuc spowodowane przez Mycoplasma pneumoniae i Chlamydia pneumoniae u 6-letniego chłopca. Pediat. Pol. 1999; 74: 1203-1207. 30. Dzierżanowska D., Zakażenia dróg oddechowych. Antybiotykoterapia praktyczna. alfa-medica press. Warszawa 2000: 224-246. 31. Wubbel L., Muniz L., Ahmed A. i wsp., Etiology and treatment of community-acquired pneumonia in ambulatory children. Pediatr. Inf. Dis. J 1999; 18: 98-104. 32. Svanholm C., Bandholz L., Castanos-Velez E. i wsp. Protective DNA immunization against Chlamydia pneumoniae. Scand. J Microbiol. 2000; 51: 345-353. Chlamydial respiratory tract infections in children The genius of Chlamydophila contains species of obligate intracellular pathogens, 2 of which, Chlamydia trachomatis and Chlamydia pneumoniae initiate clinically important respiratory infections in humans. Because chlamydial infections in children have pose a unique set of problems recently, current data concerning epidemiology, clinical manifestations and diagnostic methods of chlamydial respiratory tract infections were presented.