Prof. dr hab. Tadeusz Sarna, Zakład Biofizyki Wydział Biochemii, Biofizyki i Biotechnologii Uniwersytetu Jagiellońskiego Recenzja pracy doktorskiej mgr inż. Gabrieli Mierzwińskiej, Opracowanie systemu dozymetrii alaninowej wiązek hadronowych do celów klinicznych, wykonanej w Instytucie Fizyki Jądrowej im. Henryka Niewodniczańskiego PAN w Krakowie Promieniowanie jonizujące, zwłaszcza promienie X i od wielu lat stosuje się w terapii niektórych schorzeń, szczególnie nowotworów złośliwych, przy czym skuteczność tej metody leczenia zależy od wielu czynników, zarówno biologicznych jak i fizycznych, które mogą być trudne do kontrolowania. Jednym z ograniczeń konwencjonalnej radioterapii jest rzeczywista efektywność deponowania ściśle określonej dawki promieniowania w patologicznie zmienionej tkance. Wybiórcze napromienianie komórek rakowych jest bardzo istotne, bo chciaż komórki te wykazują wiele osobliwości w porównaniu do komórek normalnych, podatność komórek rakowych na uszkadzjące działania promieniowania jonizującego praktycznie niewiele różni się od podatności komórek normalnych znajdujących się w sąsiedztwie. Znaczący postęp w tym zakresie, graniczący ze swego rodzaju przełomem, związany jest z wykorzystaniem w radioterapii wiązek hadronowych, które wykazują specyficzny rozkład deponowania dawki promieniowania w naświetlanej tkance. Wynika to ze znaczącego wzrostu przekroju czynnego oddziaływania naładowanych cząstek z tkanką zachodzącego przy spadku energii cząstek do pewnej wartości krytycznej, co na początku XX-go wieku stwierdził W.H. Bragg. Stosując wiązki protonów lub jonów węgla o odpowiednich energiach możliwe jest dość selektywne napromienianie guzów zlokalizowanych w dowolnym miejscu organizmu przy minimalizacji niepożądanych efektów w normalnej tkance. Dlatego w ostatnich latach obserwuje się dynamiczny rozwój radioterapii hadronowej we wiodących ośrodkach Europy, Ameryki Północnej i Japonii. Wykorzystując dostępny w Centrum Cyklotronowym Instytutu Fizyki Jądrowej PAN w Krakowie cyklotron AIC-144 i doświadczenie naukowe pracujących tam fizyków oraz lekarzy okulistów z Collegium Medicum UJ a także lekarzy radioterapetów z Centrum Onkologii Oddziału w Krakowie, stworzono Pracownię Terapii Oka IFJ PAN, stanowiącą część budowanego Narodowego Centrum Radioterapii Hadronowej. To bardzo ambitne przedsięwzięcie organizacyjne i naukowe odpowiada wyzwaniom współczesnej medycyny, w sytuacji, kiedy nowotwory złośliwe stają się w Polsce, podobnie jak i w innych krajach EU. pierwszą przyczyną zgonów u ludzi w wieku do 65 lat. Dostępne dane opisujące wyniki dotychczasowej działalności Pracowni Terapii Oka IFJ PAN potwierdzają celowość tego przedsięwzięcia.
Praca doktorska mgr. inż. Gabrieli Mierzwińskiej zatytułowana Opracowanie systemu dozymetrii alaninowej wiązek hadronowych dla celów klinicznych, wykonana w Instytucie Fizyki Jądrowej PAN w Krakowie, pod kierunkiem prof. dr hab. Michała Waligórskiego oraz dr inż. Barbary Michalec, dotyczy podstawowych aspektów działalności Pracowni Terapii Oka, w której wykorzystuje się protony przyspieszane w cyklotronie do energii 60 MeV w leczeniu czerniaków oka. Recenzowana praca obejmuje 112 stron tekstu wraz zawartymi w nich 10 tabelami, 58 rycinami i bibliografią liczącą 92 pozycje. Praca zawiera ponadto dwa załączniki przedstawiające schematy rozmieszczenia poszczególnych elementów do pozycjonownia detektorów alaninowych oraz dodatek z propozycjami tekstów dokumentacji opracowanej na potrzeby wdrożenia omówionego systemu dozymetrii alaninowej. Chociaż praca doktorska mgr inż. Mierzwińskiej zawiera wszystkie elementy wymagane od tego typu opracowań, zredagowana jest w dość nietypowy sposób. I tak, po jednostronicowym streszczeniu pracy po angielsku, następuje ponad trzystronicowy Wstęp, który zwięźle wprowadza w tematykę prowadzonych badań oraz podsumowuje najważniejsze osiągnięcia pracy i ich praktyczne znaczenie. Po tym klarownym wprowadzeniu, dwie następne cześci poświęcone są omówieniu wybranych aspektów radioterapii hadronowej oraz zasadom dozymetrii alaninowej. Te dwie części pracy to w istocie swego rodzaju wprowadzenie teoretyczne i dlatego raczej powinny się mieścić w jednym rozdziale podzielonym na dwa podrozdziały. Trzy następne części pracy zawierają szczegółową informację o stanowisku radioterapii protonowej nowotworów oka w IFJ PAN, o stanowisku do dozymetrii alaninowej przy pomocy spektroskopii EPR oraz konkretnych metodach pomiaru sygnałów EPR wybranych detektorów alaninowych, a ponadto uzasadnienie wybranej geometrii pomiaru i lokalizacji detektorów alaninowych, algorytmy określenia dawki w punkcie referencyjnym oraz symulację odpowiedzi detektorów alaninowych metodą Monte Carlo. Kolejny rozdział opisuje opracowanie protokołu dozymetrycznego do weryfikacji dawki terapeutycznej i koncentruje się na określeniu niepewności oceny dawki w punkcie referencyjnym i ocenie poprawnościn i zakresu działania systemu dozymetrii alaninowej. Ostatnia merytoryczna część pracy do cztero i pół-stronicowe Podsumowanie i Wnioski Końcowe. Pomimo, iż osobiście preferuję prace doktorskie, w których wyraźnie wydzielone są: Cel Pracy, Materiały i Metody, Wyniki, Dyskusja oraz Wnioski Końcowe, zawierające odpowiedź w jakim stopniu osiągnięto zamierzone cele pracy, muszę przyznać, że struktura formalna recenzowanej dysertacji, jaką obrała mgr inż. Mierzwińskiej, nie utrudniła mi zapoznania się z osiągniętymi wynikami i dokonania oceny ich naukowej wartości oraz znaczenia w leczeniu nowotworów oka. Muszę jeszcze zwrócić uwagę na to, iż znaczna część wyników, które umieszczone są w rozprawie doktorskiej została już opublikowana przez G. Mierzwińską i współautorów w postaci pięciu prac w czasopismach naukowych o różnej cyrkulacji i tzw. współczynniku oddziaływania. Oczywiście nie ma w tym nic złego; wprost porzeciwnie świadczy to o pozytywnej werfikacji
tych wyników przez środowisko naukowe. Brakuje mi jednak wyraźnego odniesienia się doktorantki do tych publikacji. Aż się prosi, żeby prace, zawierające omawiane w rozprawie wyniki, wymienić na początku rozprawy, albo przynajmiej w opisie rysunków, umieszczonych w rozprawie, zaznaczyć, iż są one zapożyczone z konkretnej publikacji lub zostały odpowiednio zmodyfikowane. Jeśli idzie o charakterystykę formalną rozprawy doktorskiej, to mogę stwierdzić, iż napisana jest poprawnym językiem i zawiera czytelne rysunki i tabele. Chociaż w całości praca jest starannie zredagowana, doktroantka nie ustrzegła się pewnych drobnych błędów drukarskich. Nadrzędny cel pracy doktorskiej mgr inż. G. Mierzwińskiej sformułowany jest w tytule pracy i polegał na opracowaniu systemu dozymetrii alaninowej wiązek hadronowych dla celów klinicznych, konkretnie dla terapii czerniaka zlokalizowanego w gałce ocznej pacjentów. Doktorantka precyzuje, iż dla osiągnięcia tego celu konieczne były: 1. Wybór odpowiedniego detektora alaninowego oraz modernizacja i dostosowanie dostępnego spektrometru EPR do pomiarów wolnych rodników alaniny. 2. Weryfikacja rutynowo stosowanych procedur dozymetrycznych i konfiguracji formowania wiązki terapeutycznej dla optymalnej lokalizacji detektorów alaninowych. 3. Korelacja sygnału EPR detektora alaninowego ze wskazaniami innych systemów dozymetrycznych dla uzyskania odpwiednich algorytmów korelacyjnych. 4. Opracowanie szczegółowego opisu procedury weryfikacyjnej dozymetrii alaninowej jako elementu jakości w radioterapii protonowej pacjentów z czerniakiem gałki ocznej z użyciem cyklotronu AIC-144. Uprzedzając dokładniejszą analizę rozprawy dokrorskiej zawartą poniżej, stwierdzam, że doktorantka pomyślnie rozwiązała wymienione zadania badawcze realizując główny cel swojej pracy. W pierwszej części rozprawy, doktorantka zwięźle charakteryzuje najważniejsze zalety terapii hadronowej w porównaniu do najczęściej stosowanej terapii przy użyciu promieniowania X i oraz krótko opisuje rozwój i obecny stan radioterapii hadronowej na świecie podkreślając wysiłek organizacyjny ośrodka krakowskiego Centrum Cyklotronowego w Bronowicach, który jako pierwszy w naszym kraju prowadzi działalność kliniczną w zakresie radioterapii protonowej nowotworów ocznych. W tej części doktorantka podaje ponadto zasady systemu zapewnia jakości w radioterapii i charakteryzuje międzynarodowy protokół dozymetryczny TRS-398. W drugiej częsci rozprawy przedstawiono podstawy spektroskopii EPR, scharakteryzowano wolnorodnikowe produkty oddziaływania promieniowania jonizujacego z alaniną oraz sprecyzowano najważniejsze wymagania jakie powinien spełniać dozymetr alaninowy na potrzeby radioterapii hadronowej. Te fragmenty pracy, ilustrowane umiejętnie dobranymi
rysunkami i wspierane odpowiednimi odnośnikami do literatury, wskazują na bardzo dobre merytoryczne przygotowanie doktorantki w zakresie przedsięwziętych badań. Trzecia część rozprawy doktorskiej zawiera dość szczegółowy opis stanowiska do napromieniania gałki ocznej w IFJ PAN, w tym opis układów formowania i dozymetrii wiązki oraz procedury kalibracji dla indywidualnego napromieniania pacjenta okulistycznego. Warto podkreślić, że w poszukiwaniu algorytmu podającego w postaci analitycznej zależność współczynnika wydajności MU/D izo od łącznej grubości elementów formowania wiązki użytego stanowiska, dokonano analizy danych z kalibracji dla 49 różnych konfiguracji stanowiska. Zamieszczone w pracy wykresy pokazują dobrą zgodność uzyskanego algorytmu z wynikami przeprowadzonych pomiarów. W czwartej części rozprawy doktorskiej znajduje się opis spektrometru EPR używanego w pomiarach dozymetrów alaninowych, podano wybór metody pomiaru sygnału EPR i oszacowanie niepewności pomiaru oraz uzasadniono wybór konkretnego detektora alaninowego dla potrzeb radioterapii hadronowej. Muszę przyznać, że podrozdział zatytułowany Przystosowanie spektrometru Bruker ESP 300 do potrzeb dozymetrii alaninowej budzi pewien niedostyt, bo znajduje się w nim jedynie opis standardowego spektrometru EPR bez jakiejkolwiek informacji na czym konkretnie takie przystosowanie miałoby polegać. Szkoda, że nie próbowano zastosować jakiegoś wewnętrznego wzorca, który dodatkowo zwiększałby kontrolę pracy spektrometru podczas każdego pomiaru. Nie ulega natomiast wątpliwości, że bardzo starannie i skrupulatnie dokonano wyboru metody pomiaru sygnału EPR i oszacowano niepewność tego pomiaru. W dalszej części tego rozdziału doktorantka przekonywująco uzasadnia dlaczego zdecydowała się na wybór dostępnych komercyjnie detektorów alaninowych, pomimo, iż na wczesnym etapie pracy podjęła próbę własnej produkcji takich detektorów. Chociaż doceniam ambicję doktorantki, uważam, że detektory dostępne komercyjnie prawie zawsze będą miały przewagę nad detektorami home made, nawet jeśli będą od nich droższe. Przemawia za tym doświadczenie produkcyjne i zaplecze badawczo-rozwojowe specjalistycznych firm, które oferują takie detektory. Rozdział piąty poświęcony jest dokładnemu opisowi systemu dozymetrii alaninowej na stanowisku terapeutycznym w IFJ PAN. Z uwagi na to, iż ogólnym celem pracy było zastosowanie na konkretnym stanowisku radioterapii protonowej detektorów alaninowych umożliwijących niezależne monitorowanie i dokumentowanie dawek dostarczanych do objętości tarczowej podczas napromieniania terapeutycznego nowotworów ocznych, konieczny był wybór odpowiedniego umieszczenia detektorów w polu wiązki. Chodzi o to, że detektory rejestrujące dawkę indywidualnie uformowanej wiązki protonowej nie mogły zaburzać jednorodności dawki dostarczanej do stosunkowo niewielkiej objętości napromienianej części oka. Po przeprowadzeniu wielu żmudnych pomiarów kontrolnych i wyznaczeniu optymalnej lokalizacji detektorów alaninowych, wykonano pomiary dozymetryczne dla 49 przypadków indywidulanych ustawień elementów formowania wiązki protonowej, w tym 43 zgodnych z ustawieniami przygotowanymi dla pacjentów poddanych zabiegom radioterapeutycznym.
W oparciu o te pomiary stwierdzono, że procedura weryfikacji dozymetrii za pomocą dozymetrów alaninowych nie zaburza wiązki terapeutycznej i może być dopuszczona do procedury napromieniania pacjenta. Korzystając z zależności dopasowanych do danych pomiarowych dla efektywnej grubości poszczególnych zestawów elementów formowania wiązki protonowej, doktorantka otrzymała ostateczny algorytm wyznaczania dawki w punkcie referencyjnym za pomocą wskazań detektorów alaninowych umieszczonych w kolimatorze. Okazało się również, że błąd oszacowania dawki w izocentrum na podstawie tego algorytmu nie przekraczał 10%. Dla dodatkowego zweryfikowania poprawności wyników pomiaru z użyciem detektorów alaninowych, zostały one porównane z wynikami obliczeń odpowiedzi tych detektorów dokonanych za pomocą symulacji Monte Carlo, przy czym różnice względne pomiędzy wartościami obliczonymi oraz zmierzonymi nie przekraczały 6,5%. Doktorantka informuje, że sama nie przeprowadzała tych obliczenia, bo zostały wykonane przez Magdalenę Kłodowską. W rozdziale szóstym podana jest weryfikacja poprawności działania protokołu dozymetrii alaninowej w warunkach klinicznych, którą sprawdzono w czasie rzeczywistym sesji terapeutycznej przeprowadzonych na trzech pacjentach. Określenie niepewności dawki w punkcie referencyjnym przy pomocy kilku niezależnych dozymetrów alaninowymi, które rejestrowaly dawkę całkowitą i frakcyjną pokazało, iż całkowita niepewność nie przekracza 16%. Przeprowadzona w pracy analiza dozymetryczna obejmuje dane kliniczne dla czerniaka naczyniówki zlokalizowanego zarówno w tylnym biegunie gałki ocznej jak i płycej. Umożliwia to interpolację dopasowanych algorytmów kalibracji przygotowanego systemu dozymetrycznego na nowe przypadki guza nowotorowego gałki ocznej. Siódma część rozprawy doktorskiej, zatytułowana Podsumowanie i Wnioski Końcowe, zawiera krótkie przedstawienie celu pracy, syntetyczne omówienie najważnieszych wyników ze wskazaniem trudności doświadczalnych jakie należało pokonać dla realizacji zamierzonego celu oraz wnioski wynikające z wykonanej pracy. Oceniając przedstawioną do recenzji pracę doktorską mogę stwierdzić, iż mgr inż. Gabriela Mierzwińska podjęła się ambitnego zadania badwczego o istotnym znaczeniu praktycznym. Opracowanie systemu dozymetrii alaninowej wiązki protonów cyklotronu AIC-144 na stanowisku do napromieniania gałki oczej z czerniakiem miało umożliwić niezależne sprawdzenie, że wartość dawki podanej nie odbiega od dawki planowanej, zarówno częściowej jak i całkowitej. Realizacja tego zamierzenia wymagała pokonania wielu problemów badwczych i znalezienia optymalnych rozwiązań technicznych. Jednym z trudniejszych zadań badawczych było opracowanie właściwej metody obliczania, ze wskazań dozymetrów alaninowych umieszczonych poza polem wiązki terapeutycznej, wartości dawki rzeczywistej w punkcie referencyjnym. Do rozwiązanie tego problemu przyczyniła się udana parametryzacja współczynnika wydajności poprzez sumaryczną grubość względną elementów formowania wiązki i podobna parametryzacja wskazań dozymetrów alaninowych dla trzech wyodrębnionych
rodzajów konfiguracji układu elementów formowania wiązki. Doktorantka potwierdziła poprawność działania uzyskanych algorytmów w zakresie zmienności parametrów stosowanych w praktyce klinicznej oraz zaproponowała konkretny protokół do użycia w procesie rutynowego napromieniania pacjentów. Należy podkreślić, że poprawność działania tego protokołu została sprawdzona w warunkach kalibracyjnych dla czterch przypadków terapeutycznego napromieniania pacjentów. Podsumowując recencję stwierdzam, że roprawa doktorska mgr inż. Gabiereli Mierzwińskiej, zatytułowana Opracowanie systemu dozymetrii alaninowej wiązek hadronowych dla celów klinicznych, przygotowana pod opieką promotorska prof. dr hab. Michała Waligórskiego i dr inż. Barbary Michalec, stanowi oryginalne rozwiązanie probelmu naukowego, który posiada istotne znaczenie praktyczne w radioterapii nowotworów oka. Rozprawa wykazuje ogólną wiedzę teoretyczną autorki w dziedzinie nauk fizycznych, szczególnie w zakresie fizyki medycznej i spełnia zwyczajowe standardy prac doktorskich z fizyki oraz wymogi art. 13 Ustawy z dnia 14 marca 20003 o stopniach naukowych i tytule naukowym i dlatego wnoszę do Rady Naukowej Instytutu Fizyki Jądrowej im. H. Niewodniczańskiego P.A.N. o dopuszczenie mgr inż. Gabrieli Mierzwińskiej do kolejnych etapów przewodu doktorskiego. Kraków, 29 grudnia 2015