Odkrycie Patentowanie Opracowanie procesu chemicznego Opracowanie procesu produkcyjnego Aktywność Toksykologia ADME Optymalizacja warunków reakcji Podnoszenie skali procesu Opracowanie specyfikacji produktu Opracowanie metod analitycznych Optymalizacja i walidacja procesów syntezy Stosowanie surowców dostępnych w skali przemysłowej Procesy pod kontrolą zwalidowanych metod analitycznych Produkt substancja o jakości farmaceutycznej Dla innowacyjnej technologii- ochrona patentowa
Opracowanie procesu chemicznego Cel opracowanie procedury syntetycznej nadającej się do zastosowania w skali technicznej: produkt musi mieć wysoką jakość (czystość) proces musi być wydajny synteza powinna być tania i niezawodna proces musi być bezpieczny proces powinien być przyjazny dla środowiska (zielone technologie) Synteza laboratoryjna w trakcie poszukiwania nowych leków ma na celu otrzymanie jak najwięcej związków w jak najkrótszym czasie. Koszty, wydajności, toksyczność substratów mają małe znaczenie!
Fazy opracowania procesu chemicznego 1. Opracowanie procedury pozwalającej otrzymać 1 kg substancji. Zastosowanie - krótkotrwałe badania toksykologiczne, testy trwałości, testy farmakologiczne i opracowanie testów analitycznych. Zwykle wykorzystuje się w większej skali pierwotną metodę syntezy. 2. Otrzymanie około 10 kg substancji. Zastosowanie długoterminowe badania toksykologiczne, opracowanie postaci leku, I faza badań klinicznych (?). 3. Otrzymanie około 100 kg substancji. Zastosowanie - badania kliniczne II i III fazy. 4. Produkcja wyrażana w tonach.
Istotne czynniki: koszt, bezpieczeństwo, środowisko, łatwość stosowania technik eksperymentalnych. 1. Substraty, reagenty, katalizatory Stosowane w skali laboratoryjnej często są dla skali technicznej nieodpowiednie, bo: są zbyt drogie w skali technicznej zamiast amalgamatu cynkowo-miedziowegostosuje się pył cynkowy
są niedostępne w handlu (konieczna synteza) co podwyższa koszt są niebezpieczne (toksyczne, karcynogenne, wybuchowe) na pewno nie mogą pojawić się w ostatnim etapie syntezy substancji leczniczej! są szkodliwe dla środowiska (np. sole rtęci) Bezpieczeństwo bywa ważniejsze od kosztów: możliwe do zastosowania zamiast kwasu m-chloronadbenzoesowego nadtlenki są tańsze, ale bardziej niebezpieczne
Ważne : bezpieczeństwo i objętość (cena, zagrożenia i łatwość ponownego wykorzystania). Przy powiększeniu skali redukuje się względną objętość rozpuszczalnika przez wzrost stężenia reagujących substancji Unika się stosowanych często w laboratoriach rozpuszczalników wybuchowych i palnych (eterów), toksycznych i karcynogennych (benzen, dioksan, czterochlorek węgla, chloroform), o temperaturze zapłonu niższej niż -18 o C. Ze względu na wytrzymałość aparatury (i koszty) nie stosuje się skrajnie wysokich i niskich.
Ważne : reakcje podczas których powstają niebezpieczne produkty uboczne nie nadają się do przeniesienia do skali technicznej. Przykład : reakcja Arbuzowa powstaje toksyczny lotny środek alkilujący (chlorek metylu). Można trimetylofosforyn zastąpić fosfonianem dimetylowym. Produktem ubocznym jest chlorek sodu.
Nie stosuje się środków suszących lepiej oddestylować wodę azeotropowo Nie można stosować wyparek konieczna konwencjonalna destylacja Nie zatęża się roztworów do sucha nie da się przenieść suchej pozostałości z reaktora Jeżeli to możliwe unika się oczyszczania metodami chromatograficznymi (lepsza jest krystalizacja) Liczba ekstrakcji powinna być ograniczona do minimum lub lepiej stosować ekstrakcję przeciwprądową
Powiększanie skali procesu - problem aparatury W laboratorium najczęściej stosowana jest aparatura szklana o niedokładnej charakterystyce (rodzaj mieszadła, rodzaj wypełnienia, przypadkowe wymiary kolumny destylacyjnej itp.) Dane do zaprojektowania na jej podstawie instalacji produkcyjnej są bardzo skąpe. Jeżeli w laboratorium zastosujemy rozwiązania modelowe (konkretny typ mieszadła z możliwością regulacji obrotów, adiabatyczną kolumnę destylacyjną z wypełnieniem o konkretnej charakterystyce, reaktor kalorymetryczny), można zebrać wiele danych do projektowania instalacji półtechnicznej, a w przypadkach dobrze zdefiniowanych operacji jednostkowych, nawet zaprojektować bezpośrednio rozwiązania w skali technicznej.
Badanie procesu w skalach pośrednich polega na doświadczalnym eksploatowaniu instalacji o stopniowo wzrastającej skali. Zależność skali badawczej od procentu zdolności produkcyjnej instalacji przemysłowej: 0,001% - skala laboratoryjna 0,1% - skala ¼-techniczna 1% - skala ½-techniczna 10% - techniczna-doświadczalna (pilotowa)
Optymalizacja procesu produkcyjnego polega nie tylko na zaadoptowaniu poszczególnych procesów do skali przemysłowej, ale na integracji całej procedury syntetycznej w celu uzyskania maksymalnej efektywności i łatwości zarządzania.
1. Minimalizowanie liczby etapów (im więcej etapów tym niższa całkowita wydajność procesu). 2. Stosowanie syntezy zbieżnej zamiast liniowej 10 etapów przy wydajności 80% każdego w syntezie liniowej daje wydajność całego procesu =10,7% Jeżeli uda się opracować alternatywną drogę syntezy zbieżnej wydajność rośnie do 26-33% w zależności od substratu (L i R)
3. Minimalizacja liczby operacji Najlepiej, jeżeli produkty pośrednie nie muszą być wyodrębniane i oczyszczane! 4. Unikanie (minimalizacja) zagrożeń chemicznych, takich jak: Niestabilność chemiczna- temperatura rozkładu reagentów narzuca temperaturę w jakiej możemy prowadzić operacje Toksyczność nie stosuje się związków o LD 50 <100 mg/kg Łatwopalność narzuca szczególne rozwiązania techniczne, np. uziemianie aparatury Wybuchowość - testy wybuchowości pyłu, test młotka. Zagrożenia wynikające z przebiegu reakcji (np..egzotermiczna reakcja w roztworze o dużym stężeniu). Problemy ekologiczne konieczny recykling związków chemicznych (głównie rozpuszczalników). Ma to wpływ na wybór rozpuszczalników i katalizatorów.