384 Trazodon w terapii uzależnień WALDEMAR KRYSZKOWSKI, KINGA BOBIŃSKA, MONIKA TALAROWSKA, AGATA ORZECHOWSKA, ANTONI FLORKOWSKI, PIOTR GAŁECKI Uniwersytet Medyczny w Łodzi, Klinika Psychiatrii Dorosłych, kierownik: prof. dr hab. med. A. Florkowski Trazodon w terapii uzależnień Kryszkowski W., Bobińska K., Talarowska M., Orzechowska A., Florkowski A., Gałecki P. Uniwersytet Medyczny w Łodzi, Klinika Psychiatrii Dorosłych Problem uzależnienia od substancji psychoaktywnych (SPA) stanowi ważny aspekt współczesnego leczenia psychiatrycznego. Jest to spowodowane rosnącą liczbą osób uzależnionych, a także coraz większym obniżeniem ich wieku. Ocenia się, że w Stanach Zjednoczonych w 2006 roku było 20 25 milionów osób w wieku powyżej 12 lat spełniających kryteria uzależnienia od SPA. Inne statystyki donoszą, że w tym samym przedziale wiekowym przez ostatni rok kontakt z tymi substancjami miało 8 10 procent populacji USA. Z tego względu istotną sprawą staje się odpowiednie postępowanie terapeutyczne wobec osób uzależnionych. Efektem poszukiwań leków, które wspomagałyby terapię odwykową, były badania przeprowadzone z udziałem trazodonu. Zaliczany do SARI (Serotonin Antagonist and Reuptake Inhibitor), wykazuje antagonizm w stosunku do receptorów serotoninergicznych (receptory 5-HT2), a jednocześnie jest inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny. Jego działanie przeanalizowano u osób uzależnionych od alkoholu, benzodiazepin oraz opiatów, a także w uzależnieniach mieszanych. Poruszono także problem wpływu trazodonu na doznania bólowe, co może być pomocne w łagodzeniu objawów abstynencyjnych. Z danych wynika pozytywny wpływ trazodonu u osób uzależnionych od SPA, choć mechanizm, za pomocą którego trazodon działa w organizmie jest bardzo złożony i jeszcze nie do końca wyjaśniony. Jego zaletą jest także stosunkowo mały panel objawów niepożądanych. Choć wiele z analizowanych badań nie było kontrolowanych placebo, wyniki są na tyle obiecujące, że można na ich podstawie zalecić terapię trazodonem u osób uzależnionych od substancji psychoaktywnych. Słowa kluczowe: trazodon, uzależnienie, zespół uzależnienia od alkoholu, benzodiazepiny Pol. Merk. Lek., 2011, XXXI, 186, 384 Trazodone in the treatment of addiction Kryszkowski W., Bobińska K., Talarowska M., Orzechowska A., Florkowski A., Gałecki P. Medical University of Lodz, Poland, Department of Adult Psychiatry The problem of addiction to psychoactive substances (SPA) is an important aspect of modern psychiatric treatment. This is due to the increasing number of addicts, and reducing their increasing age. It is estimated that in the United States in 2006, people aged over 12 years of meeting criteria for dependence on SPA was 20 25 million. Other statistics report that in the same age group over the last year contact with these substances were 8 10 percent of the U.S. population. Therefore, it becomes an important issue the appropriate therapeutic treatment of addicts. The result of the search of drugs that help people to alcoholism treatment program, were studies involving trazodone. Counted among the SARI (serotonin reuptake inhibitor and antagonist), shows antagonism to serotonergic receptors (5-HT2 receptors), while an inhibitor of serotonin reuptake. Its performance was analyzed in individuals dependent on alcohol, benzodiazepines and opiates, as well as mixed addictions. Also raised the problem of influence of trazodone on the experience of pain, which may be helpful in relieving withdrawal symptoms. The data show a positive effect of trazodone in individuals addicted to the SPA, although the mechanism by which trazodone works in the body is very complex and not yet fully understood. Its advantage is the relatively small panel of side effects. Although many of the analyzed studies were not placebo-controlled, the results are so promising that you can recommend on the basis of trazodone therapy in individuals addicted to the SPA. Key words: trazodone, addiction, alcohol dependence syndrome, benzodiazepines Pol. Merk. Lek., 2011, XXXI, 186, 384 Trazodon jest sedującym lekiem przeciwdepresyjnym, o mechanizmie działania obejmującym hamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny, blokowanie receptorów serotoninergicznych 5-HT2 oraz blokowanie receptorów adrenergicznych alfa1 (tzw. grupa leków SARI, (ang. serotonin antagonist and reuptake inhibitor). Siła wychwytu zwrotnego jest mniejsza niż leków należących do grupy SSRI, a jednocześnie bardzo selektywna (działanie na noradrenalinę i dopaminę jest bardzo małe) [38]. W pracy przedstawione zostanie miejsce trazodonu w terapii uzależnień. Te ostatnie podzielone zostaną na: uzależnienie od alkoholu, uzależnienie od leków (benzodiazepin), uzależnienie od opiatów. Zaznaczyć należy, że prezentowany podział jest umowny, gdyż, jak pokazuje praktyka kliniczna, wielu pacjentów można zakwalifikować do dwu lub nawet wszystkich wyżej wymienionych grup. Obserwacja ta wynika z faktu, że uzależnienie mieszane jest problemem bardzo częstym. UZALEŻNIENIE OD ALKOHOLU W uzależniających właściwościach alkoholu uczestniczy wiele szlaków i neurotransmiterów w mózgu [29]. Efektem przewlekle nadużywanego alkoholu jest nadaktywność układu noradrenergicznego i serotoninergicznego [12], natomiast systemy dopaminergiczny i gabaergiczny zmniejszają swoją aktywność [8]. Autorzy zajmujący się udziałem neuroprzekaźników w uzależnieniach donoszą jednak, że w rzeczywistości zaburzenia spowodowane alkoholem są bardziej skomplikowane [8]. Leki przywracające fizjologiczną aktywność neuroprzekaźników, przez blokowanie odpowiednich receptorów, wykazują właściwości zmniejszające objawy abstynencyjne. W wielu badaniach udowodniono, że leki o działaniu serotoninergicznym mają pozytywne działanie w łagodzeniu objawów uzależnienia od alkoholu [1]. Podobne właściwości wykazują również agoniści receptorów 5-HT2 [21]. Problemy psychiczne u pacjentów uzależnionych od alkoholu można rozpatrywać w trzech kategoriach:
Trazodon w terapii uzależnień 385 zaburzeń depresyjnych, objawów abstynencyjnych, innych objawów psychicznych. Wyjaśnić należy, że objawy z pierwszej grupy mogą pojawić się jako składnik zespołu abstynencyjnego. Wyróżniono je jednak na potrzeby niniejszego opracowania, gdyż trazodon jest zaliczany do grupy leków przeciwdepresyjnych. Zaburzenia depresyjne Problem przewlekłego uzależnienia od alkoholu wiąże się w większości przypadków z objawami depresyjnymi. Przeprowadzone badania wykazały pozytywny wpływ trazodonu u takich pacjentów [30]. Uzależnieni od alkoholu, u których współistnieją objawy depresyjne, można umownie podzielić na trzy grupy: pacjenci, u których objawy afektywne istnieją jedynie w czasie zatrucia, pacjenci, u których objawy depresyjne występują zarówno w czasie zatrucia, jak i poza tym okresem, pacjenci, u których dominują objawy somatyczne. Jak wynika z przeprowadzonego badania na tak podzielonej populacji, trazodon okazał się skuteczny we wszystkich grupach. Najlepsze rezultaty osiągnięto w grupie, w której zaburzenia afektywne występowały zarówno w czasie detoksykacji, jak i po jej przeminięciu [14]. Stosunkowo słabe wyniki uzyskano w niwelowaniu objawów somatycznych, dlatego też stwierdzono gorsze rezultaty w ostatniej z wymienionych grup. Wpływ trazodonu nie ograniczał się jedynie do objawów afektywnych, zmniejszał także objawy abstynencyjne i był przy tym przynajmniej tak skuteczny, jak trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne. Objawy abstynencyjne Objawy abstynencyjne u osoby uzależnionej od alkoholu mogą objawiać się w postaci ostrej, powikłanej majaczeniem drżennym oraz w formie zespołu odstawiennego, trwającego zazwyczaj do 14 dni. Skuteczność trazodonu, jako preparatu łagodzącego objawy, badano u pacjentów w obu wymienionych stanach klinicznych. Stosowano go zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z innymi lekami. Jak wspomniano wcześniej, trazodon stosowano u pacjentów w ostrej fazie detoksykacji [15]. Wykazano, że lek wpływa pozytywnie na objawy abstynencje. Jednak w związku z tym, że jego komponenta przeciwlękowa jest stosunkowo duża, nie jest do tej pory rozstrzygnięte, czy działanie na objawy abstynencyjne wynika ze specyficznego działania samego leku, czy jest pochodną działania przeciwlękowego i przeciwdepresyjnego, czyli kontroli poważniejszych objawów abstynencyjnych [21]. Co do mechanizmu działania leku, najczęściej rozpatruje się wpływ na szlaki serotoninergiczne i noradrenergiczne. Nie udowodniono do tej pory innego mechanizmu, bezpośrednio wpływającego na zmniejszenie objawów abstynencyjnych. Prowadzi się jednak w tym kierunku liczne badania. Jednym z kierunków badań jest prawdopodobny wpływ leku na uzależnienie poprzez kontrolę objawów abstynencyjnych [16]. Jako lek serotoninergiczny, trazodon działa poprzez kontrolę działań kompulsywnych i zachowań impulsywnych [16]. Jednak, jak wspomniano wcześniej, w badaniach na zwierzętach nie stwierdzono znaczącego wpływu trazodonu na preferencje szczurów do alkoholu. Ten i inne kierunki poszukiwań wymagają jednak dalszych badań. Liczne, niekontrolowane placebo badania wskazują na pozytywne efekty stosowania trazodonu jako terapii adiuwantowej, zarówno w czynnym alkoholizmie [14], jak i w zespole odstawiennym [4]. Poza tym jego przyjmowanie sprzyja utrzymaniu abstynencji [23]. Większość autorów jest zdania, że działanie takie związane jest z wpływem trazodonu na układ serotoninergiczny [1]. Inne objawy psychiczne Do problemów psychicznych występujących u pacjentów uzależnionych od alkoholu należą również zaburzenia snu i objawy lękowe. Trazodone obdarzony jest stosunkowo dużym działaniem przeciwlękowym [15]. Działanie to stwierdzono także u pacjentów uzależnionych od alkoholu, zarówno w fazie detoksykacji, jak i w okresie późniejszym, tzn. terapii odwykowej. Jednym z częstszych objawów zespołu odstawiennego są zaburzenia snu. Wyrażają się one przede wszystkim w mniejszej ilości snu głębokiego i większej ilości przebudzeń [7]. Większość autorów sądzi, że są one istotnym powodem nawrotu do spożywania alkoholu [18]. W jednym z przeprowadzonych badań wykazano korzyść ze stosowania trazodonu u osób uzależnionych od alkoholu po zakończeniu ostrej fazy detoksykacji, u których pojawiły się zaburzenia snu [18]. Porównywano także pod tym względem skuteczność gabapentyny [10]. Wykazano, że obie substancje działają nasennie i nie ma pomiędzy nimi istotnej różnicy. Najczęstszą przyczyną przerwania kuracji trazodonem jest występująca poranna senność, szczególnie po pierwszych dawkach [10]. W innym, opartym na podobnych zasadach badaniu, efekt w postaci poprawy snu uzyskano stosując lek w dawce 50 200 mg/dzień przez 4 tygodnie [10]. Poprawa snu pojawiła się już po pierwszej dawce i utrzymywała przez cały okres stosowania. Preparat zmniejszał liczbę nocnych wybudzeń i faz non-rem. Inne badania opisują z kolei lepszą efektywność snu po trazodonie [18]. Oddziaływanie na wszystkie wcześniej wymienione składowe snu powoduje z pewnością zmniejszone ryzyko powrotu do czynnego nałogu. Wspomnieć należy, że w Stanach Zjednoczonych lek ten przepisywany jest alkoholikom jako postępowanie pierwszego wyboru w 38% przypadków [6]. Ważną kwestią jest, szczególnie u osób uzależnionych, wpływ farmakoterapii na zachowanie abstynencji oraz powrót do czynnego nadużywania alkoholu. W tej kwestii trazodon także wykazał działanie pozytywne [15]. Skuteczność tej substancji w utrzymaniu 3-miesięcznej abstynencji była podobna do kwasu y-hydroksymasłowego i naltreksonu. Porównywalna była także częstotliwość nawrotów w długoterminowej obserwacji. Praktycznie zawsze towarzyszące zespołowi odstawiennemu drżenie kończyn, szczególnie górnych, jest bardzo negatywnie odbierane przez osoby uzależnione. I w tym przypadku trazodon wykazał pozytywne działanie, zmniejszając nasilenie tego objawu [20]. Choć istnieje wiele pozytywnych obserwacji, dotyczących działania trazodonu u osób uzależnionych od alkoholu, to jednak pojawiają się też opinie negatywne. Niektóre z nich związane są z metabolitem trazodonu m-chlorofenylpiperazyny (m-cpp), który wykazuje działanie podobne do etanolu i może nasilać głód alkoholowy [17]. Wątpliwości dotyczą także nasilenia objawów abstynencyjnych po jego odstawieniu. Z tym ostatnim zagadnieniem wiąże się tzw. zespół z odbicia, przejawiający się nie tylko objawami abstynencyjnymi, ale również obniżeniem nastroju oraz zaburzeniami snu [39]. Jak już wspomniano, te ostatnie mogą sprzyjać powrotowi do czynnego uzależnienia. Zaznaczyć należy, że w tej grupie chorych brak współpracy zdarza się stosunkowo często, co jeszcze bardziej zwiększa prawdopodobieństwo powrotu do nałogu. Niektóre badania wręcz nie zalecają stosowania trazodonu, zwłaszcza długoterminowo, w obawie przed jego odstawieniem i wynikającymi z tego konsekwencjami [10]. UZALEŻNIENIE OD LEKÓW Uzależnienie od benzodiazepin Nie mniej ważnym problemem od nadużywania alkoholu jest uzależnienie od benzodiazepin (BZD). W piśmiennictwie nie
386 ma jednoznacznie określonego czasu zmniejszania dawki leku w procesie odstawienia preparatów z tej grupy. Optymalny okres wynosi 4 tygodnie [26]. Podobnie nie ma dokładnie wskazanego stopniowego zmniejszania dawki. Zdaniem niektórych badaczy wartość ta powinna być obniżana o 25% dawki początkowej na tydzień [33], inni sądzą, że dobór powinien być indywidualny [13] i zawierać się w przedziale 2 12 tygodni [35]. Zgodnie z wynikami przeprowadzonych badań, trazodon wykazuje korzystne działanie u osób uzależnionych od benzodiazepin [2]. Wykorzystywane jest tu przede wszystkim jego działanie przeciwlękowe, choć nie bez znaczenia pozostaje jego wpływ na objawy przeciwdepresyjne. Zauważono, że część osób uzależnionych od benzodwuazepin wykazuje objawy depresyjne, co kończy się włączeniem leku przeciwdepresyjnego [27]. Wspomnieć należy, że w opisywanym badaniu odstawienie benzodiazepin przebiegało stopniowo, tym samym nie prześledzono wpływu trazodonu (a także jego dawki) na objawy odstawienne, kiedy lek odstawiono gwałtownie [34]. Uzależnienie od benzodiazepin u ludzi w podeszłym wieku Szczególne znaczenie ma nadużywanie benzodiazepin u ludzi w podeszłym wieku. W tej grupie chorych leki z grupy BZD są często przepisywane jako terapia dodatkowa. Ocenia się, że do 1/3 wszystkich recept dopisywany jest średnio jeden preparat z omawianej grupy [22]. Stosowanie tych leków w opisywanej populacji grozi nie tylko większą liczbą upadków i złamań [40], ale także pogarsza funkcje poznawcze [9]. Dlatego niejednokrotnie samo odstawienie benzodiazepin często przynosi poprawę samopoczucia. Większość autorów nie neguje powolnego zmniejszania dawki, zaprzeczając jednocześnie zbyt dużej częstości powikłań w postaci drgawek i delirium [28]. Istnieją nawet badania dowodzące mniejszej liczby i częstości powikłań (również objawów odstawiennych) u ludzi starszych w porównaniu z populacją ludzi młodych [31, 33]. Kontrowersje pojawiają się przy próbie szybkiego zmniejszenia dawki leków. Autorzy badania informują, że, poza wiekiem, nie znaleźli czynników wpływających na prawdopodobieństwo wystąpienia objawów odstawiennych u osób uzależnionych [25]. Jednocześnie stwierdzono, że wspomniane prawdopodobieństwo nie jest związane z rodzajem leku zastosowanego jako odpowiednik. Wnioski płynące z badania mówią o możliwości krótkoterminowego odstawienia BZD, jednak koniecznie w warunkach szpitalnych i przy zastosowaniu wsparcia psychologicznego, szczególnie w początkowej fazie procesu [25]. UZALEŻNIENIE OD OPIATÓW Kilka przeprowadzonych badań sugeruje duży potencjał trazodonu w populacji osób uzależnionych od opiatów [37]. Ma on pozytywnie wpływać nie tylko na objawy odstawienne, ale także ewentualne zaburzenia psychiczne, szczególnie depresję [36]. INNE DZIAŁANIA TRAZODONU MOGĄCE MIEĆ WPŁYW NA ŁAGODZENIE OBJAWÓW ODSTAWIENNYCH Działanie antynocyceptywne trazodonu Prowadząc badania nad skutecznością trazodonu wykazano, poza już omówionymi, wiele innych jego działań. Niektóre z nich mogą potencjalnie pomagać w terapii uzależnień. Jednym z takich działań są jego właściwości antynocyceptywne. Udowodniono, że trazodon, podobnie jak trójcykliczne leki przeciwdepresyjne (TLPD), ma właściwości antynocyceptywne. Wynikają one z działania leku na układ serotoninergiczny oraz receptory opioidów [32]. Próbuje wykorzystać się je w terapii osób uzależnionych od alkoholu i opioidów. Wiadomo jednak, że trazodon jest w stanie indukować objawy odstawienne po zaprzestaniu jego przyjmowania [24, 42]. Tłumaczy się to działaniem samego trazodonu i jego metabolitu na układ serotoninergiczny [24] lub zmianami receptorów, na które działa acetylocholina [42]. Właściwości te są przyczyną negowania przez niektórych autorów zasadności stosowania trazodonu w terapii odwykowej, bowiem zdaniem niektórych sprzyjają powrotowi do nałogu, zwłaszcza w przypadku opioidów [42]. UZALEŻNIENIE MIESZANE Zdarza się często, że osoba uzależniona jest nie tylko od jednego, ale równocześnie od wielu substancji psychoaktywnych. Nie jest to zjawisko rzadkie. Wspólnymi jednak objawami dla odstawienia substancji uzależniających jest lęk i zaburzenia snu pod postacią bezsenności [19]. Badając pierwszą cechę porównano trazodon (w dawce 25 50 mg/dzień) z chlordiazepoksydem (10 20 mg/dzień), nie uzyskując różnicy w zmniejszeniu lęku [41]. Różnicy w zmniejszeniu lęku nie stwierdzono także pomiędzy placebo, dawką diazepamu 5 mg/dzień, a dawką trazodonu 25 mg/dzień [3]. Natomiast właściwości przeciwlękowe trazodonu w leczeniu lęku napadowego są zdecydowanie mniejsze w porównaniu z imipraminą czy alprazolamem [5]. PODSUMOWANIE Z przedstawionych wyżej danych można wnioskować o pozytywnym wpływie trazodonu na objawy abstynencyjne, które mogą pojawić się u osób uzależnionych od substancji psychoaktywnych po ich odstawieniu lub szybkim zmniejszeniu dotychczasowo przyjmowanej dawki. Przejawia się to w działaniu na większość objawów zespołu odstawiennego, dotyczy zarówno alkoholu, benzodiazepin, jak i opiatów. Poza tym trazodon wpływa pozytywnie na utrzymanie abstynencji. Zaznaczyć trzeba, że negatywną cechą niektórych z przeprowadzonych badań jest brak w nich porównania otrzymanych wyników z grupą, w której stosowano placebo lub inny preparat referencyjny [25]. Wyjaśnienia ciągle wymaga także aktywność biologiczna metabolitów trazodonu, przede wszystkim m-chlorofenylpiperazyny (m-cpp). Stwierdzić trzeba, że korzyści wynikające ze stosowania trazodonu w grupie pacjentów uzależnionych są znaczne [38], mimo pojawiania się w czasie leczenia u niektórych pacjentów objawów niepożądanych, do których najczęściej należy obniżenie ciśnienia oraz poranna sedacja, a których nasilenie jest zazwyczaj niewielkie. PIŚMIENNICTWO 1. Amit Z., Smith B.R.: Neurotransmitter systems regulating alcohol intake. (w) Novel pharmacological interventions for alcoholism. Naranjo C.A., Sellers E.M. (red.). Springer-Verlag, New York, 1992, 161-183. 2. Ansseau M., Jacques De Roeck J.: Trazodone in benzodiazepine dependence. J. Clin. Psychiatry, 1993, 54, 189-191. 3. Antonelli F., De Gregorio M., Dionisio A.: Trazodone in the treatment of psychoneuroses: a double-blind study. Curr. Ther. Res. Clin. Exp., 1973, 15, (10), 799-804. 4. Borras L., de Timary P., Constant E.L. i wsp.: Succesful treatment of alcohol withdrawal with trazodone. Pharmacopsychiatry, 2006, 39, 232-239. 5. Charney D.S., Woods S.W., Goodman W.K. i wsp.: Drug treatment of panic disorder: the comparative efficacy of imipramine, alprazolam, and trazodone. J. Clin. Psychiatry, 1986, 4, 580-586. 6. Decina P.: Trazodone. Pharmacological and clinical profile. Mercuriale Edizioni Scientifiche, Rzym, 2009. 7. Drummond S.P., Gillin J.C., Smith T.L. i wsp.: The sleep of abstinent pure primary alcoholic patients: natural course and relationship to relapse. Alcohol. Clin. Exp. Res., 1998, 22, (8), 1796-1802.
Trazodon w terapii uzależnień 387 8. Ellingboe T.: Effects of alcohol on neurochemical processes. Psychopharmacology: a generation of progress. Lip-ton M.A., Di Mascio A., Killman K.F. (red.). Raven Press, New York, 1978, 1653-1664. 9. Foy A., O'Connell D., Henry D. i wsp.: Benzodiazepine use as a cause of cognitive impairment in elderly hospital inpatients. Gerontol. Biol. Med. Sci., 1995, 50, 99-106. 10. Friedmann P.D., Rose J.S., Swift R. i wsp.: Trazodone for sleep disturbance after alcohol detoxification: A double-blind, placebo-controlled trial. Alcohol. Clin. Exp. Res., 2008, 32, (9), 1652-1660. 11. Griffiths P.J., Littleton J.M., Ortiz A.: Changes in monoamine concentrations in mouse brain associated with ethanol dependence and withdrawal. Br. J. Pharmacol., 1974, 50, 489-498. 12. Higgitt A., Lader M.H., Fonagy P.: Clinical management of benzodiazepine dependence. Brit. Med. J., 1985, 280, 1163-1164. 13. Ivanets N.N., Igonin A.L., Savcencko L.M.: Trazodone in chronic alkoholism. (w) Depression and the role of trazodone in antidepressant therapy. Morozov G. (red.). Edizioni Luigi Pozzi, 1978, 105-108. 14. Janiri L., Hadjichristos A., Buonanno A. i wsp.: Adjuvant trazodone in the treatment of alcoholism: an open study. Alcohol á Alcoholism, 1998, 33, (4), 362-365. 15. Khouzam H.R., Mayo-Smith M.F., Bernard D.R. i wsp.: Treatment of crackcocain-induced compulsive behavior of trazodone. J. Subst. Abuse. Treat., 1995, 12, 85-88. 16. Krystal J.H., Webb E., Cooney N. i wsp.: Specificity of ethanollike effects elicited by serotonergic and noradrenergic mechanisms. Arch. Gen. Psychiatry., 1994, 51, 898-911. 17. Le Bon O., Murphy J.R., Staner L. i wsp.: Double-blind, placebo-controlled study of the efficacy of trazodone in alcohol post-withdrawal syndrome: Polysomnographie and clinical evaluations. J. Clin. Psychopharmacol., 2003, 23, 377-383. 18. Liebowitz N.R., El-Mallakh R.S.: Trazodone for the treatment of anxiety symptoms in substance abusers. J. Clin. Psychopharmacol., 1989, 9, (6), 449-451. 19. Loeb C., Roccatagliata G.: Clinical evaluation of the effect of trazodone on involuntary movements. (w) Depression and the role of trazodone in antidepressant therapy. Morozov G., Saarma J., Silvestrini B. (red.). Pozzi, Roma, 1978, 124-130. 20. McMillen B.A., Walter S., William H.L. i wsp.: Comparison of the action of the 5-HT2 antagonists amperozide and trazodone on preference for alcohol in rats. Alcohol, 1994, 11, 203-206. 21. Mellinger G.D., Baiter M.B., Uhlenhuth E.H.: Prevalence and correlates of the long-term regular use of anxiolytics. JAMA 1984, 2S1, 375-379. 22. Naranjo C.A., Bremner K.E.: Clinical farmacology of serotonin-altering medications for decreasing alcohol csumption. Alcohol Alcohol, 1993, 2, 221-229. 23. Otani K., Tanaka O., Kaneko S. i wsp.: Mechanisms of the development of trazodone withdrawal symptoms. Int Clin Psychopharmacol., 1994, 9, 131-133. 24. Petrovic M., Pevernagie D., Van Den Noortgate N. i wsp.: A programme for short-term withdrawal from benzodiazepines in geriatric hospital inpatients: success rae and effect on subjective sleep quality. Int. J. Ger. Psychiatry, 1999, 14, 754-760. 25. Petursson H.: Benzodiazepine tolerance and withdrawal syndrome. (w) Advance in Human Psychopharmacology. Burrows G.D., Werry J.S. (red.). JAI Press, Greenwich, Connecticut, 1984, 89-119. 26. Rickels K., Case W.G., Schweizer E. i wsp.: Long-term benzodiazepine users 3 vears after participation in a discontinuation program. Am. J. Psvchiatry, 1991, 148, 757-761. 27. Roy-Byrne P.P., Hommer D.: Benzodiazepine withdrawal: overview and implications for the treatment of anxiety. Am. Med., 1988, 84, 1041-1052. 28. Rybakowski J., Pużyński S., Wiórka J.: Psychiatria. Elsevier Urban & Partner, Wrocław, 2010, 170-171. 29. Saarma J., Morozov G., Mehilane L. i wsp.: Clinical and experimental studies on trazodon. (w) Therapy in psychosomatic medicine. Antonelli F. (red.). Proceeding of the 3rd Word Congress of the International College of the Psychosomatic Medicine, Ediz L. Pozzi, Rome, 1976. 30. Salzman C., Fisher J., Nobel K. i wsp.: Cognitive improvement following benzodiazepine discontinuation in elderly nursing home residents. Int. J. Geriatr. Psychiat., 1992, 7, 89-93. 31. Schreiber S., Backer M.M., Herman I. i wsp.: The antinociceptive effect of trazodone in mice is mediated through both m-opioid and serotonergic mechanisms. Behav Brain Res, 2000, 114, 51-56. 32. Schweizer E., Case W.G., Rickels K.: Benzodiazepine dependence and withdrowal in elderly patients. Am. J. Psychiat., 1989, 146, 529-531. 33. Schweizer E., Rickels K., Case W.G. i wsp.: Long-term therapeutic use of benzodiazepines. Arch. Gen. Psychiatry, 1990, 47, 908-915. 34. Shorr R.I., Robin D.W.: Rational use of benzodiazepines in the elderly. Rugs Aging. 1985, 4, 9-20. 35. Silvestrini B., Stemien E., De Gregorio M.: New perspectives in the treatment of drug abuse with antidepressants. Clin. Neuropharrnacol. 1984, 7, suppl. l, 258-259. 36. Small G.W., Purcell J.J.: Trazodone and cocaine abuse. Arch. Gen. Psychiatry, 1985, 42, 524-529. 37. Stahl S.M.: Essential Psychopharmacology. Cambridge University Press, 1996. 38. Swift R.M.: Medications and alcohol craving. Alcohol. Res. Health., 1999, 23, 207-213. 39. Tinetti M.E., Speechley M., Ginter S. F.: Risk factors for falls among elderly persons living in the community. N. Engl. J. Med., 1988, 319, 1701-1707. 40. Wheatley D.: Evaluation in the treatment of anxiety. Curr. The. Res., 1976, 20, (1), 74-83. 41. Wolfe R.M.: Antidepressant withdrawal reactions. Am. Fam. Physician., 1997, 56, 455-462. Adres do korespondencji: dr med. Monika Talarowska, Klinika Psychiatrii Dorosłych, 91-229 Łódź, ul. Aleksandrowska 159, tel.: (42) 652 12 89, fax.: (42) 640 50 58, e-mail: talarowskamonika@wp.pl
388 Notatki