OTWARCIE PRZEWODU DOKTORSKIEGO Proponowany tytuł pracy: Pochodne tetraaryloporfiryny o potencjalnym zastosowaniu w terapii fotodynamicznej synteza i wybrane właściwości fizykochemiczne Marcin Rojkiewicz Opiekun pracy: Dr hab. Piotr Kuś Uniwersytet Śląski Wydział Matematyki, Fizyki i Chemii Instytu Chemii Katowice 2010
Spis treści 1. Wstęp...3 2. Część literaturowa...3 2.1 Porfiryny budowa i zastosowanie...3 2.2 Fizykochemiczne podstawy terapii fotodynamicznej...5 2.3 Fotouczulacze...6 3. Cel pracy...9 4. Badania własne...10 5. Podsumowanie...16 6. Plany...17 7. Literatura...18 8. Dorobek naukowy...20 2
1. Wstęp Pochodne tetrapirolowe są związkami chemicznymi o fundamentalnym znaczeniu biologicznym. Biorą udział w najważniejszych procesach biochemicznych, są podstawowym szkieletem związków takich jak chlrofil, cytochromy czy hem. Ze względu na rolę jaką spełniają te związki i ich pochodne, na przełomie XIX i XX wieku naturalne porfiryny, jako jedne z podstawowych układów tetrapirolowych, stały się obiektami systematycznych badań mających na celu określenie ich struktur i podstawowych właściwości. Porfiryny i ich pochodne, zarówno naturalne jak i syntetyczne, ze względu na ich właściwości do dzisiaj cieszą się niesłabnącym zainteresowaniem wielu ośrodków naukowych na świecie. 2. Część literaturowa 2.1. Porfiryny budowa i zastosowanie Cząsteczka porfiryny (lub porfiny jak określa się niepodstawioną porfirynę) zbudowana jest z czterech pierścieni pirolowych połączonych mostkami metinowymi. Cały układ ma charakter aromatyczny i to właśnie pierścień porfirynowy odpowiada za interesujące właściwości tych związków. N NH meso NH N Rys. 1 Cząsteczka porfiny. Chromoforowe własności sprzężonego układu wiązań nienasyconych odpowiedzialne są za silną absorpcję porfiryn w zakresie UV-VIS czego konsekwencją jest ich intensywne zabarwienie. Związki te posiadają bardzo charakterystyczne widmo elektronowe, które składa się z intesywnego pasma Soreta występującego przy długości fali około 420 nm oraz czterech pasm Q obserwowanych w zakresie od 450 do 700 nm. 3
A A 2,5 2 1,5 2,5 2 1 1,5 1 0,5 0,5 0 450 500 550 600 650 700 750 800 nm 0 300 350 400 450 500 550 600 650 700 750 800 nm Rys. 2 Widmo absorpcyjne porfiryn. Typowe porfiryny są krystalicznymi ciałami stałymi o głębokim fioletowym zabarwieniu. Cząsteczka porfiny jest płaska i ze względu na stabilizację przez rezonans sprzężonego układu π-elektronowego trwała. Wprowadzenie do niej podstawników może jednak spowodować odkształcenia i zaburzyć planarność pierścienia. Porfiryny posiadają silne właściwości kompleksujące oraz mogą ulegać reakcjom aromatycznej substytucji elektrofilowej zachodzącym w pozycjach meso lub β, lub substytucji wolnorodnikowej [1]. Dzięki możliwości otrzymywania syntetycznych porfiryn oraz pozyskiwania ich z natury, a następnie modyfikowania, związki te są przedmiotem intensywnych badań (naukowców z dziedzin takich jak fizyka, chemia, biologia czy medycyna) poszukujących możliwości ich wykorzystania w różnych gałęziach przemysłu. Syntetyczne porfiryny, ze względu na podobieństwo do naturalnych układów, mogą służyć do modelowania procesów biochemicznych takich jak fotosynteza czy procesów związanych z transportem tlenu w organizmach. Szczególnie interesująca wydaje się możliwość zastosowania tego typu makrocyklów w katalizie chemicznej lub chemii materiałów, gdzie bada się ich potencjalne zastosowanie jako ciekłych kryształów, czujników chemicznych, polimerów przewodzących czy materiałów używanych w optoelektronice [2 7]. Porfiryny i ich pochodne są również wykorzystywane w medycynie. Stosuje się je w diagnostyce medycznej na przykład jako kontrasty w rezonansie magnetycznym, jednak największe zainteresowanie budzi możliwość ich zastosowania w terapii fotodynamicznej. 4
2.2. Fizykochemiczne podstawy terapii fotodynamicznej Terapia fotodynamiczna (PDT) jest jedną z szybko rozwijających się metod leczenia chorób nowotworowych polegającą na oddziaływaniu promieniowania elektromagnetycznego z skumulowanym w zmienionej chorobowo tkance fotouczulaczem. Metoda terapii fotodynamicznej określana jest często fotochemioterapią [8]. Procesem inicjującym mechanizm fotodynamiczny jest absorpcja promieniowania przez cząsteczkę fotouczulacza, co powoduje jej wzbudzenie. Rys. 3 Mechanizm terapii fotodynamicznej Najbardziej efektywne niszczenie komórek nowotworowych występuje, gdy stosowane są związki fotouczulające posiadające stosunkowo długi połowiczny czas życia stanu tripletowego oraz odznaczają się wysoką wydajnością kwantową dla tego stanu. Fotosensybilizator może oddziaływać z sąsiadującymi molekułami na dwa sposoby. Wyróżniamy zatem dwa typy reakcji fotooksydacyjnych. Pierwszy typ obejmuje transfer elektronu lub atomu wodoru oraz wytworzenie rodnikowej formy fotouczulacza lub substratu. Produkty te mogą reagować z tlenem tworząc formy nadtlenkowe, jony ponadtlenkowe i rodniki hydroksylowe, które mogą inicjować wolnorodnikowe reakcje łańcuchowe. Drugi typ reakcji fotoutleniających obejmuje przeniesienie energii pomiędzy cząsteczką fotouczulacza a cząsteczką tlenu [9]. W wyniku tego procesu fotosensybilizator wraca do stanu podstawowego, tlen zaś zostaje wzbudzony do stanu singletowego (stanem podstawowym dla cząsteczki tlenu jest stan tripletowy). Generowanie tlenu singletowego wydaje się spełniać kluczową rolę w fotodynamicznej cytotoksyczności [10]. Mimo że szczegółowy mechanizm reakcji fotodynamicznych nie został do końca poznany, najlepiej zbadane 5
zostały dwa wyżej wymienione typy reakcji fotooksydacyjnych i to na ich podstawie próbuje się wyjaśniać szereg przemian zachodzących na poziomie komórki czy tkanki. Rys. 4 Diagram Jabłońskiego schemat molekularnych poziomów energetycznych oraz przejść elektronowych. Linie ciągłe przejścia promieniste (A absorpcja; F fluorescencja; P fosforescencja), linie falowe przejścia bezpromieniste (IC konwersja wewnętrzna; ISC przejście interkombinacyjne). 2.3. Fotouczulacze Efekt fotodynamiczny wiąże się zasadniczo z dwoma etapami. Pierwszy etap polega na dostarczeniu fotosensybilizatora do zmienionego chorobowo miejsca, drugi na jego aktywowaniu światłem o odpowiedniej długości fali. Związek chemiczny, który może być stosowany w terapii musi spełniać szereg warunków. Dobry fotouczulacz powinien charakteryzować: - stały, dobrze zdefiniowany skład chemiczny - selektywność gromadzenia się w chorej tkance - maksimum absorpcji w tzw. oknie terapeutycznym - wysoki molowy współczynnik absorpcji - wysoka wydajność tlenu singletowego - brak aktywności w ciemności - jak najmniejsze źródło efektów ubocznych 6
Ważną cechą potencjalnego fotouczulacza jest też łatwość jego syntezy oraz dostępność potrzebnych do tego celu substratów [11]. Z dotychczas stosowanych klinicznie fotosensybilizotorów najbardziej popularnym jest Photofrin, który jako pierwszy tego typu preparat został dopuszczony do użytku. Photofrin jest preparatem składającym się z mieszaniny pochodnych hematoporfiryny, którego skład nie jest ściśle określony, co niewątpliwie należy do jego wad. Kolejnymi fotouczulaczami dopuszczonymi do terapii klinicznej są tzw. fotouczulacze drugiej generacji, czyli związki otrzymane na drodze syntetycznej, o ściśle określonej budowie. Wymienić tu można np. Foscan lub Visudyne, które są odpowiednio pochodnymi tetra(hydroksyfenylo)porfiryny i benzoporfiryny [12 15]. Rys. 5 Visudyne Foscan Fotosensybilizatory wydają się interesującymi związkami nie tylko ze względu na możliwość zastosowania ich w terapii antynowotworowej. Mogą one być również użyteczne w leczeniu innych schorzeń (zwyrodnienie plamki żółtej - AMD, choroby skórne). Wszelkie zastosowania medyczne wiążą się jednak z problemem dostarczenia tych związków do organizmu. Szczególnie interesująca wydaje się możliwość umieszczania fotouczulaczy w układach micellarnych lub zbliżonych swą budową do naturalnych błon komórkowych (np. liposomy), co może się okazać wygodną metodą dostarczania związku do chorobowo zmienionego miejsca [16 18]. W literaturze pojawiają się również doniesienia 7
o badaniach nad zamykaniem fotouczulaczy w nanocząsteczkach [19]. Układy typu fotosensybilizator-nośnik określane są mianem fotouczulaczy trzeciej generacji. Wyważone właściwości hydrofilowo-hydrofobowe są jednym z głównych czynników decydujących o przydatności związku jako fotouczulacza. Sam pierścień porfirynowy jest hydrofobowy, ale wprowadzając do cząsteczki odpowiednie ugrupowania można zmieniać jego charakter. 8
3. Cel pracy Celem pracy jest synteza i charakterystyka fizykochemiczna nowych pochodnych porfirynowych o potencjalnym zastosowaniu w terapii fotodynamicznej (PDT). Podstawowym związkiem, który podlega modyfikacjom strukturalnym jest tetra(hydroksyfenylo)porfiryna. Wybór struktury wiodącej związany jest ze stosowaniem pochodnej tetra(3-hydroksyfenylo)porfiryny w praktyce klinicznej (Foscan) oraz z faktem, iż izomer tera(4-hydroksyfenylo)porfiryny charkteryzuje się parametrami, które powinien posiadać dobry fotouczulacz stosowany w terapii PDT [20 22]. W ramach pracy zostanie otrzymanych szereg nowych związków z jednym, wyraźnie hydrofobowym fragmentem. Fragment ten ma ułatwić umieszczanie fotouczulacza w nośnikach liposomowych, a te z kolei wprowadzenie związku do organizmu. Dla otrzymanych związków zostaną wykonane podstawowe badania spektroskopowe, takie jak magnetyczny rezonans jądrowy czy spektrometria masowa oraz wyznaczone zostaną podstawowe parametry decydujące o przydatności związku w PDT molowy współczynnik absorpcji, kwantowa wydajność fluorescencji, kwantowa wydajność tlenu singletowego czy lipofilowość. 9
4. Badania własne Pierwszym etapem pracy było otrzymanie podstawowych porfiryn, które następnie były modyfikowane. Jest kilka metod otrzymywania porfiryn, jednak praktyczne zastosowanie mają w zasadzie dwie. Pierwsza z tych metod, metoda Adlera-Longo, polega na ogrzewaniu odpowiedniego aldehydu (aldehydów) oraz pirolu w kwasie octowym lub propionowym. Reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. Drugi sposób syntezy porfiryn, metoda Lindseya, polega na reakcji aldehydu i pirolu w obecności kwasu Lewisa jako katalizatora. Reakcję prowadzi się w chloroformie lub dichlorometanie, w temperaturze otoczenia i atmosferze gazu obojętnego. Ostatnim etapem syntezy jest dodanie utleniacza (chloranilu lub DDQ - najczęściej) w celu aromatyzacji pierścienia. Zasadniczą różnicą obu tych metod są warunki w jakich prowadzona jest reakcja. W metodzie Lindseya są one znacznie łagodniejsze, a stężenia substratów znacznie mniejsze, ponadto w metodzie Adlera-Longo aromatyzacja pierścienia następuje dzięki obecności tlenu z powietrza [23 26]. Metoda Adlera - Longo Metoda Lindseya Rys. 6 Metody syntezy porfiryn. W niniejszej pracy główną metodą otrzymywania porfiryn była metoda Adlera-Longo. W wyniku przeprowadzonych syntez otrzymano pochodne tetra(hydroksyfenylo)porfiryny. Poza aldehydami posiadającymi tylko grupę hydroksylową w pierścieniu fenylowym (3-hydroksybenzaldehyd, 4-hydroksybenzaldehyd) użyto związki posiadające w pierścieniu fenylowym dodatkowe ugrupowania metoksylowe (4-hydroksy- 10
3-metoksybenzaldehyd oraz 3,5-dimetoksy-4-hydroksybenzaldehyd). Wychodząc z wymienionych wyżej aldehydów oraz pirolu otrzymano porfiryny z czterema identycznymi podstawnikami w pozycjach meso. Reakcję prowadzono we wrzącym kwasie propionowym, a produkty reakcji izolowano chromatograficznie. Rys. 7 Otrzymane tetrapodstawione, wyjściowe porfiryny. Użycie dwóch różnych aldehydów w stosunku molowym 3:1 stwarza możliwość otrzymywania porfiryn z trzema takimi samymi i jednym innym podstawnikiem w jednym etapie. Oczywiście w trakcie syntezy powstaje sześć różnych związków, a pożądany produkt izoluje się chromatograficznie. Chromatografia jest jedną najczęściej stosowanych technik oczyszczania i wyodrębniania tego typu związków. W wyniku syntez przeprowadzonych metodą 3+1 otrzymano 5-(4-acetamidofenylo)-10,15,20-tri- (4-metoksyfenylo)porfirynę, którą następnie hydrolizowano w obecności kwasu trifluorooctowego i solnego do pochodnej aminowej, oraz 5-(4-heksadecyloksyfenylo)- 10,15,20-tri(3-hydroksyfenylo)porfirynę. Rys. 8 Schemat otrzymywania niesymetrycznych porfiryn metodą 3 + 1. 11
Inną użyteczną metodą otrzymywania niesymetrycznych meso-podstawionych porfiryn jest synteza z wykorzystaniem odpowiednich dipirometanów. Otrzymywanie porfiryn tą metodą wymaga jednak wcześniejszej syntezy dipirometanów, które dopiero w kolejnym etapie, w reakcji sprzęgania z odpowiednimi aldehydami dają porfiryny. Reakcję otrzymywania dipirometanów prowadzi się pomiędzy aldehydem i pirolem w obecności kwasu Lewisa (TFA lub BF 3 stosowane są najczęściej), gdzie stosowany jest znaczny nadmiar pirolu. W reakcji poza dipirometanem powstają tripirometany i wyższe oligomery, a produkt izoluje się za pomocą krystalizacji, chromatografii lub sublimacji [27 29]. Rys. 9 Schemat otrzymywania porfiryn z wykorzystaniem dipirometanów. Celem pracy jest otrzymanie porfiryn lub ich pochodnych z jednym wyraźnie hydrofobowym fragmentem, dzięki któremu związek mogłby zostać umieszczony (zamknięty) w nośniku liposomowym. Kolejny etap badań polegał zatem na wprowadzeniu do cząsteczki porfiryny długiego, hydrofobowego łańcucha węglowego. Liposomy to samoistnie organizujące się sferyczne pęcherzyki fosfolipidowe. Liposom zbudowany jest z podwójnej warstwy tłuszczowej, podobnie jak zbudowana jest błona komórkowa, a podobieństwo to decyduje o jego możliwości zastosowania jako nośnika leku. Dzięki temu lek zamknięty w liposomie przedostaje się do wnętrza komórki za pomocą naturalnych procesów takich jak endocytoza. Rys. 10 Budowa liposomu. 12
Wybór długości łańcucha węglowego, który miałby pomagać porfirynie wbudowywać się w liposom związany jest z budową samych liposomów. Bardzo często stosowanym fosfolipidem do wytwarzania liposomów jest dipalmitylofosfatydylocholina. Obecność w cząsteczce reszt kwasu palmitynowego zdeterminowała wybór długości łańcucha przyłączanego do porfiryny. W ramach pracy przyłączono do wcześniej otrzymanych wyjściowych związków łańcuchy węglowe zawierające 16 atomów węgla w cząsteczce. Różny typ wiązania przez które zostały przyłączone hydrofobowe ogony może mieć wpływ na ewentualny późniejszy metabolizm związku w organizmie. Otrzymano pochodne eterowe, estrowe oraz amidową. Reakcje otrzymywania eterów prowadzone były według klasycznej metody Wiliamsona. Pochodne estrowe oraz amidową otrzymano w wyniku reakcji odpowiedniej porfiryny z chlorkiem kwasu palmitynowego lub kwasem palmitynowym aktywowanym wcześniej N,N -dicykloheksylokarbodiimidem (DCC). 5-(4-heksadecyloksyfenylo)-10,15,20- tri(4-hydroksyfenylo)porfiryna 5,10,15,20-tetra(4-hydroksyfenylo)porfiryna palmitynian 5-(4-oksyfenylo)-10,15,20- tri(4-hydroksyfenylo) porfiryny Rys. 11 Schemat otrzymywania pochodnych cetylowej i palmitynowej wyjściowych porfiryn. 13
Tabela 1. Struktury otrzymanych związków. 14
Ze względu na rolę jaką spełnia charakter hydrofobowo-hydrofilowy otrzymywanych związków zasadne wydawało się określenie ich lipofilowości. Lipofilowość jest ważnym parametrem pozwalającym przewidywać aktywność biologiczną czy kumulację leku w organiźmie, w szczególności jego wnikanie w błony komórkowe. Dla związków organicznych często wyrażana jest jako współczynnik podziału (P lub logp) pomiędzy fazą organiczną (oktanol) a wodną [30 33]. W ramach pracy wyznaczono logp dla szeregu monopodstawionych pochodnych porfirynowych wcześniej otrzymanych. Eksperymantalny logp został wyznaczony za pomocą chromatografii cienkowarstwowej z odwróconą fazą z uwzględnieniem współczynników retencji chromatografowanych związków oraz logp Rekker, który został obliczony na podstawie stałych fragmentacyjnych podanych w literaturze [34 35]. W wyniku przeprowadzonego eksperymentu stwierdzono, wyraźny wpływ łańcucha alkilowego na wzrost lipofilowości związku. Ponadto okazuje się, że typ wiązania, przez które przyłączony jest łańcuch również wpływa na charakter związku. Poza głównym nurtem badań, jakim niewątpliwie jest otrzymywanie porfiryn lub ich pochodnych o ściśle określonej budowie, w pracy część uwagi poświęcona jest otrzymywaniu aldehydów, które następnie miałyby być substratami w syntezie porfiryn. O ile otrzymywanie pochodnych eterowych lub estrowych hydroksybenzaldehydu nie sprawia większych problemów, o tyle otrzymywanie samego aminobenzaldehydu oraz jego pochodnych może być kłopotliwe. Wynika to głównie z reaktywności aminobenzaldehydu. Ze względu na obecność w cząsteczce grupy aldehydowej oraz aminowej związek ten stosunkowo łatwo polimeryzuje z utworzeniem odpowiedniej poliiminy. Udało się zsyntezować 4-aminobenzaldehyd, którego strukturę potwierdzono za pomocą magnetycznego rezonansu jądrowego. Otrzymano również amid kwasu palmitynowego tego aldehydu oraz jego pochodną cetylową. Dotychczas struktury otrzymanych związków zostały potwierdzone tylko za pomocą spektrometrii mas, niemniej otrzymane widma charakteryzują się obecnością tylko jednego, oczekiwanego piku. Otrzymane aldehydy mogą służyć do otrzymywania aminowych pochodnych tetraaryloporfiryn. Dotychczas w literaturze można znaleźć tylko jedno doniesienie na temat otrzymywania tetra(4-aminofenylo)porfiryny bezpośrednio z 4-aminobenzaldehydu [36]. W ramach pracy otrzymano tetra(4-aminofenylo)porfirynę w wyniku redukcji nitrowej pochodnej porfiryny, jednak podejmowane są próby znalezienia dogodnych warunków jej syntezy bezpośrednio z 4-aminobenzaldehydu. 15
5. Podsumowanie W ramach pracy otrzymano i scharakteryzowano szereg nowych pochodnych tetrahydroksyfenyloporfiryny o potencjalnym zastosowaniu w terapii fotodynamicznej. Pierwszym etapem pracy było otrzymanie wyjściowych porfiryn. W wyniku przeprowadzonych syntez otrzymano tetra(3-hydroksyfenylo)porfirynę, tetra(4- hydroksyfenylo)porfirynę, tera(3-metoksy-4-hydroksyfenylo)porfirynę, tetra(3,5- dimetoksy-4-hydroksyfenylo)porfirynę oraz 5-(4-aminofenylo)-10,15,20-tri(4- metoksyfenylo)porfirynę. Kolejny etap syntetyczny obejmował dołączenie do wyjściowych związków hydrofobowego łańcucha zawierającego 16 atomów węgla w cząsteczce. Otrzymano 5-(4-heksadecyloksyfenylo)-10,15,20-tri(4-hydroksyfenylo) porfirynę, palmitynian 5-(4-oksyfenylo)-10,15,20-tri(4-hydroksyfenylo) porfiryny, 5-(3-heksadecyloksyfenylo)-10,15,20-tri(3-hydroksyfenylo)porfirynę, palmitynian 5-(3-oksyfenylo)-10,15,20-tri(3-hydroksyfenylo) porfiryny, 5-(3-metoksy- 4-heksadecyloksyfenylo)-10,15,20-tri(3-metoksy-4-hydroksyfenylo)porfirynę, palmitynian 5-(3-metoksy-4-oksyfenylo)-10,15,20-tri(3-metoksy-4-hydroksyfenylo) porfiryny, 5-(3,5-dimetoksy-4-heksadecyloksyfenylo)-10,15,20-tri(3,5-dimetoksy-4-hydroksyfenylo) porfirynę, palmitynian 5-(3,5-dimetoksy-4-oksyfenylo)-10,15,20-tri(3,5-dimetoksy-4- hydroksyfenylo) porfiryny oraz 5-(4-palmityloamidofenyleno)-10,15,20-tri(4- metoksyfenylo)porfirynę. Wszystkie otrzymane związki zostały scharakteryzowane za pomocą magnetycznego reazonansu jądrowego oraz spektrometrii mas. Ponadto zostały wyznaczone molowe współczynniki absorpcji oraz, dla trzech wybranych związków, wydajność kwantowa tlenu singletowego. Wszystkie otrzymane monopodstawione porfiryny zostały przekazane do badań biologicznych. 16
6. Plany Kolejne etapy pracy będą polegały na otrzymaniu chloryn z wcześniej zsyntezowanych porfiryn. Chloryny charakteryzują się znacznie wyższym molowym współczynnikiem absorpcji w zakresie długofalowym (około 650 nm) w odniesieniu do analogicznych porfiryn. Ze względu na większe przenikanie światła długofalowego w głąb tkanki, chloryny mogą okazać się lepszymi od porfiryn fotouczulaczami. Podjęte zostaną również próby demetylacji zablokowanych grup hydroksylowych we wcześniej otrzymanych porfirynach bez uszkodzenia fragmentu długołańcuchowego, dzięki czemu znacznie zwiększy się charakter hydrofilowy pierścienia tetrapirolowego. Ponadto plany obejmują próby znalezienia dogodnych warunków otrzymywania tetra(4-aminofenylo)porfiryny bezpośrednio z 4-aminobenzaldehydu oraz syntezy mieszanych porfiryn aminowo-hydroksylowych. Dla wszystkich otrzymanych potencjalnych fotouczulaczy zostaną określone parametry decydujące o ich przydatności w PDT, takie jak molowy współczynnik absorpcji, kwantowa wydajność fluorescencji czy kwantowa wydajność tlenu singletowego. 17
7. Literatura [1] R. Bonnett; Porphyrin photosensitizers. Chemical aspects of photodynamic therapy; Gordon and Breach Science Publishers, London 2000: 149-175 [2] K. S. Suslick, N. A. Rakow, M. E. Kosal, J.H. Chou; J. Porphyrins Phthalocyanines; 4; 2000: 407-413 [3] D. Monti, S. Nardis, M. Stefanelli, R. Paolesse, C. Di Natale, A. D'Amico; J. Sensors; 2009: 1 10 [4] R. Babakhania, F. Bahadoran, N. Safari; J. Porphyrins Phthalocyanines; 11; 2007: 95-99 [5] M. S. Choi, T. Yamazaki, I. Yamazaki, T. Aida; Angew. Chem. Int. Ed.; 43; 2004: 150-158 [6] J. P. Collman, P. S. Wagenknecht, J. E. Hutchison; Angew. Chem. Int. Ed. Engl.; 33; 1994: 1537-1554 [7] K.M. Kadish, K. Smith and R. Guillard; The Porphyrin Handbook; Academic Press; New York; 2000; Vol. 6 [8] T. J. Dougherty, C. J. Gomer, B. W. Henderson, G. Jori, D. Kessel, M. Korbelik, J. Moan, Q. Peng; J. Natl. Cancer Inst.; 90; 1998: 889-905 [9] H. Shinmori, F. Kodaira, S. Matsugo, S. Kawabata, A. Osuka; Chemistry Letters; 2005; 34: 322-323 [10] Z. Luksiene; Medicina; 39; 2003: 1137-1150 [11] E. S. Nyman, P. H. Hynninen; J. Photochem. Photobiol. B: Biol.; 73; 2004: 1-28 [12] S. Banfi, E. Caruso, S. Caprioli, L. Mazzagatti, G. Canti, R. Ravizza, M. Gariboldi, E. Monti; Bioorg. Med. Chem.; 12; 2004: 4853 4860 [13] R. Bonnett, B. D. Djelal, P. Hamilton, G. Martinez, F. Wierrani; J. Photochem. Photobiol. B: Biol.; 53; 1999: 136 143 [14] F. Menard, V. Sol, C. Ringot, R. Granset, S. Alves, C. Le Morvan, Y. Queneau, N. Ono, P. Krausz; Bioorg. Med. Chem.; 17; 2009: 7647 7657 [15] R. Bonnett, R. D. White, U. J. Winfield, M. C. Berenbaum; Biochem. J.; 261; 1989: 277 280 [16] S. Ballut, A. Makky, B. Loock, J. P. Michel, Ph. Maillard, V. Rosilio; Chem. Comm.; 2009: 224 226 [17] F. Ricchelli; J. Photochem. Photobiol. B: Biol.; 29; 1995: 109 118 18
[18] M. Kępczyński, R. P. Pandian, K. M. Smith, B. Ehrenberg; Photochem. Photobiol.; 76; 2002: 127 134 [19] B. Pegaz, E. Debefve, F. Borle, J. P. Ballini, H. Van der Bergh, Y. N. Kouakou Konan; J. Photochem. Photobiol. B: Biol.; 80; 2005: 19 27 [20] M. C. Berenbaum, S. L. Akande, R. Bonnett, H. Kaur, S. Ioannou, R. D. White, U. J. Winfield; Br. J. Cancer; 54; 1986: 717 725 [21] R. Bonnett, P. Charlesworth, B. D. Djelal, S. Foley, D. J. McGarvey, T. G. Truscott; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2; 1999: 325 328 [22] M. C. Berenbaum, R. Bonnett, E. B. Chevretton, S. L. Akande-Adebakin, M. Ruston; Laser Med. Sci.; 8; 1993: 235 243 [23] F.R. Longo, J.D. Finarelli, J. Kim; J. Heterocycl. Chem. 6; 1969: 927 931 [24] A.D. Adler, F.R. Longo, J.D. Finarelli, J. Assour, L. Korsakoff; J. Org. Chem. 32; 1967: 476 [25] J. S. Lindsey, I. C. Schreiman, H. C. Hsu, P. C. Kearney, A. M. Marguerettaz; J. Org. Chem.; 52; 1987: 827-836 [26] J.S. Lindsey, H.C. Hsu, I.C. Schreiman; Tetrahedron Lett.; 27; 1986: 4969 4970 [27] D. T. Gryko, M. Tasior; Tetrahedron Lett.; 44; 2003: 3317-3321 [28] B. J. Littler, M. A. Miller, C.-H. Hung, R. W. Wagner, D. F. O'Shea, P. D. Boyle, J. S. Lindsey; J. Org. Chem.; 64; 1999: 1391-1396 [29] S. A. Syrbu, T. A. Ageeva, A. S. Semeikin, O. I. Koifman; Russ. Chem. Bull., Int. Ed.; 56; 2007: 707 731 [30] M. Stefaniak; JPC; 20; 2007: 361 364 [31] M. Waksmundzka-Hajnos, D. Matosiuk, A. Petruczynik, U. Kijkowska-Murak; Acta Chrom.; 20; 2008: 563 573 [32] A. Poła, K. Michalak, A. Burliga, N. Motohashi, M. Kawase; Eur. J. Pharm. Sci.; 21; 2004: 421 427 [33] J. Habdas, M. Podgórna; JPC; 21; 2008: 259 261 [34] R. F. Rekker, R. Mannhold; Calculation of drug lipophilicity; VCH; Weinheim; Germany; 1992 [35] R. Mannhold, R. F. Rekker; Perspect. Drug. Discov.; 18; 2000: 1 18 [36] A. Treibs, H. Haberle; J. Liebigs Ann. Chem; 718; 1968: 183 207 19
8. Dorobek naukowy Publikacje 1. Piotr Kuś, Marcin Rojkiewicz, Grzegorz Zięba and Peter G. Jones, 2,3-O- Isopropylidene-1-O-p-tolylsulfonylglycerol, Acta Cryst. (2009) E65, o1191 2. Piotr Kuś, Marcin Rojkiewicz, Grzegorz Zięba, Monika Witoszek and Peter G. Jones, (2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)metyl 3-carboxypropanoate, Acta Cryst. (2009) E65, o1192 3. Marcin Rojkiewicz, Wojciech Kozik, Mirosław Czapka, Krystyna Jarzembek, Grzegorz Zięba, Piotr Kuś, Violetta Kozik: Fotodynamiczna terapia nowotworów, J. Ecology and Health (Problemy Ekologii), (2010) 4, 196 Publikacje konferencyjne (postery) 1. M. Rojkiewicz, G. Zięba, M. Czupryna, K. Jarzembek, V. Łysiak, Opracowanie i optymalizacja preparatów dla studentów w pracowni syntezy organicznej, 49. Zjazd PTChem i SITPChem, Gdańsk 2006. 2. M. Matyja, M. Rojkiewicz, G. Zięba, K. Jarzembek, V. Łysiak, Badawcze porównanie syntez prowadzonych różnymi technikami laboratoryjnymi w małej skali, mikroskali i polu mikrofalowym, 49. Zjazd PTChem i SITPChem, Gdańsk 2006. 3. M. Rojkiewicz, G. Zięba, P. Kuś, Tetrafenyloporfiryny z jednym alkilokarboksylowym podstawnikiem, 51. Zjazd PTChem i SITPChem, Opole 2008. 4. V. Kozik, K. Jarzembek, W. Kozik, M. Rojkiewicz, G. Zięba, P. Kuś, Poszukiwanie nowych pochodnych tetyrafenyloporfiryny jako potencjalnych leków fotouczulających w terapii fotodynamicznej, II Kongres Polskiego Towarzystwa Medycyny Fotodynamicznej i Laserowej, Ustroń 2008. 5. A. Szurko, M. Rams, A. Sochanik, F.P. Montforts, P. Kuś, V. Kozik, M. Stefaniak, M. Rojkiewicz, G. Zięba, A. Pasewicz, A. Ratuszna, Photophysical and biological studies of some novel photosensitizers with prospects for use in PDT, Gliwickie Spotkania Naukowe, Gliwice 2008. 6. A. Pasewicz, P. Kuś, A. Karocki, G. Stopa, J.M. Dąbrowski, M. Rojkiewicz, G. Zięba, V. Kozik, A. Ratuszna; Synthesis and detemination of photochemical and photophysical 20
properties of some meso - substituted porphyrins as potential pdt agents; Gliwickie Spotkania Naukowe; Gliwice 2009. 7. Anna Jarczyk, Violetta Kozik, Krystyna Jarzembek, Marcin Rojkiewicz, Grzegorz Zięba, Piotr Kuś; Synthesis of potential to pdt photosesitizers with alkyl chains; Gliwickie Spotkania Naukowe; Gliwice 2009. 8. M. Rams, A. Szurko, A. Pasewicz, A. Sochanik G. Stopa, A. Karocki, M. Rojkiewicz, P. Kuś, A. Ratuszna; Determining singlet oxygen quantum yield of photodynamic agents by flash photolysis measurements; Gliwickie Spotkania Naukowe; Gliwice 2009. 9. M. Rojkiewicz, G. Zięba, V. Kozik, K. Jarzembek, A. Jarczyk, P. Kuś, Lipophilicity of new potential photodynamic therapy agents, THE XXXIII-rd SYMPOSIUM, Katowice- Szczyrk 2010. 10. G. Zięba, M. Rojkiewicz, K. Jarzembek, V. Kozik, A. Jarczyk, M. Łannik, P. Kuś, Determination of lipophilicity of tritolylporphyrin derivatives using TLC, THE XXXIII-rd SYMPOSIUM, Katowice-Szczyrk 2010. 21
Curriculum Vitae Marcin Rojkiewicz ul. Św. Józefa 20/32 44-200 Rybnik ur. 24.05.1983 r. Stan cywilny: kawaler Wykształcenie 1.09.1998 r. 3.06.2002 r. II Liceum Ogólnokształcące im. Andrzeja Frycza Modrzewskiego w Rybniku, klasa o profilu ogólnym 1.10.2002 r. 28.06.2007 r. Studia magisterskie na Wydziale Matematyki, Fizyki i Chemii Uniwersytetu Śląskiego w Katowicach na kierunku chemia środowiska, specjalizacja chemia organiczna od 1.10.2007 r. Studia doktoranckie w Instytucie Fizyki Wydziału Matematyki, Fizyki i Chemii Uniwersytetu Śląskiego w Katowicach Doświadczenie zawodowe 1.01.2008 r. 30.04.2008 r. Stanowisko chemika w Zakładzie Chemii Organicznej Instytutu Chemii Uniwersytetu Śląskiego w Katowicach od 18.02.2009 r. Asystent w Instytucie Chemii Uniwersytetu Śląskiego w Katowicach Języki obce język angielski, język niemiecki w stopniu średnio zaawansowanym 22