W poszukiwaniu idealnego steroidu wziewnego

Alergia Astma Immunologia, 2005, 2004, 10(1), 9(4), xxx Alergia Astma Immunologia, 2005, 10(1), 11-20 Zitt M.J. W poszukiwaniu idealnego steroidu wziewnego ASTMA OSKRZELOWA 11 W poszukiwaniu idealnego steroidu wziewnego Properties of the ideal corticosteroid therapy DR MYRON J. ZITT Profesor medycyny na Uniwersytecie Nowojorskim w Stony Brook; Dyrektor Allergy-Immunology, Queens Long Island Medical Group PC; Dyrektor Adult Allergy Clinic, Uniwersytet Nassau Sterydy wziewne (wgks) s¹ obecnie uwa ane za najbardziej efektywne leki kontroluj¹ce zapalenie w leczeniu astmy przewlek³ej u doros³ych i u dzieci [2,3]. Pomimo tego, liczba zgonów z powodu astmy w USA jest szacowana na ponad 5000 rocznie [1]. Choæ leki te charakteryzuj¹ siê du ¹ skutecznoœci¹, obecnie dostêpne wgks maj¹ szereg dzia³añ niepo ¹danych, do których nale y: zmienna odpowiedÿ na leczenie, zjawisko opornoœci na sterydy, oraz miejscowe i uk³adowe dzia³ania niepo ¹dane. Poszukiwanie nowych wgks jest œciœle zwi¹zane z ustaleniem farmokokinetycznych (FK) i farmakodynamicznych (FD) w³aœciwoœci leku. Oba parametry maja istotny wp³yw na bezpieczeñstwo i skutecznoœæ leku. W niniejszym opracowaniu przedstawiono jak ró nice w FK i PD mog¹ wp³ywaæ na bezpieczeñstwo i skutecznoœæ steroidów wziewnych. Alergia Astma Immunologia, 2005, 10(1), 11-20 Inhaled corticosteroids (ICS) are currently considered the most effective long-term control therapy for persistent asthma in both adults and children. However, the number of asthma deaths in the United States remains above 5000 per year Despite their tremendous benefits, currently available ICS have several drawbacks, including variable response, glucocorticoid resistance, and local and systemic side effects. When developing a new ICS, one important area to explore is its pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic (PD) profile. The PK and PD parameters of ICS can affect both the safety and efficacy of the drug. In this overview, the importance of different PK and PD parameters as they relate to safety and efficacy is explored. Alergia Astma Immunologia, 2005, 10(1), 11-20 Key words: bronchial asthma, corticosteroids S³owa kluczowe: astma oskrzelowa, steroidy wziewne T³umaczy³ dr hab. n. med. Rafa³ Pawliczak Wziewne steroidy (wgks) s¹ w chwili obecnej najbardziej skutecznymi lekami w d³ugoterminowym leczeniu astmy przewlek³ej. Pomimo ich powszechnej dostêpnoœci w Stanach Zjednoczonych liczba zgonów z powodu astmy pozostaje na niezmienionym poziomie powy ej 5000 zgonów rocznie [1]. Pacjenci wykazuj¹ zmienn¹ odpowiedÿ na wgks, a czêœæ z nich mo e mieæ astmê oporn¹ na takie leczenie. Stosowanie wziewnych glikokortykosteroidów w zalecanych dawkach mo e tak e chroniæ przed pogarszaniem siê lub odwracaæ zmniejszanie siê parametrów oddechowych u chorych na astmê. Leczenie wgks niesie ze sob¹ zagro enie wyst¹pieniem zarówno miejscowych jak i uk³adowych dzia³añ niepo ¹danych, takich jak: upoœledzenie czynnoœci osi podwzgórzeprzysadka-nadnercza, zaburzenia wzrostu u dzieci, zmniejszenie masy kostnej, zaæma i jaskra, zmiany skórne, sk³onnoœæ do pêkania naczyñ krwionoœnych oraz zaburzenia funkcji krtani. Czy zastosowanie steroidu wziewnego z poprawionym indeksem terapeutycznym i wiêksz¹ dostêpnoœci¹ do drobnych dróg oddechowym mo e poprawiæ wyniki leczenia t¹ grup¹ leków? Czy mo liwe jest zastosowanie silniejszych steroidów w celu prze³amania opornoœci receptora steroidowego i zahamowanie przebudowy dróg oddechowych? Zmieniaj¹c profil farmakokinetyczny i farmakodynamiczny leku mo liwe jest uzyskanie maksymalnej odpowiedzi klinicznej pozwalaj¹cej na otrzymanie leku o niewielkich dzia³aniach niepo ¹danych. Taki lek mo e spe- ³niaæ kryteria doskona³ego steroidu. Zwiêkszenie skutecznoœci dzia³ania leku mo e zostaæ uzyskane przez poprawienie depozycji p³ucnej co jest mo liwe do osi¹gniêcia dziêki zmianie kompozycji leku, optymalizacjê dozownika, zwiêkszeniu frakcji cz¹steczek docieraj¹cych do dróg oddechowych, zwiêkszeniu powinowactwa leku do receptora oraz zwiêkszeniu lipofilnoœci leku, co umo liwia lepsz¹ penetracjê przez komórki nab³onka dróg oddechowych. Lek, który podlega wiêkszym wi¹zaniu z lipidami, d³u ej pozostaje w miejscu dzia³ania, dziêki czemu potencjalnie mo e byæ stosowany raz dziennie. Bezpieczeñstwo stosowania leku mo e zostaæ poprawione przez zmianê okresu

12 Alergia Astma Immunologia, 2005, 10(1), 11-20 pó³trwania i klirensu osoczowego, aktywacja leku w miejscu dzia³ania mo e zmniejszaj¹c depozycjê aktywnej substancji w gardle i krtani, zmniejszenie wi¹zania leku z bia³kami osocza pozwala na obni enie iloœci leku obecnego w kr¹ eniu. Cyklezonid jest nowym sterydem wziewnym przeznaczonym do leczenia astmy przewlek³ej, który posiada wiele cech leku idealnego. Wydaje siê, i docieranie tego leku, posiadaj¹cego du ¹ si³ê dzia³ania do strategicznych obszarów zapalenia, bez istotnych dzia³añ niepo ¹danych, mo e poprawiæ wyniki leczenia astmy. Korzyœci, wady i bezpieczeñstwo stosowania wziewnych glikokortykosteroidów Zalecenia Narodowych Instytutów Zdrowia (National Institutes of Health, NIH) dotycz¹ce leczenia astmy sugeruj¹ stosowanie wgks u wszystkich pacjentów z astm¹ przewlek³¹, modyfikuj¹c dawkê leku w zale noœci od stopnia ciê koœci choroby. W astmie umiarkowanej zalecaj¹c nisk¹ dawkê steroidu wziewnego, w astmie ciê kiej wysok¹ [2]. Znajomoœæ mechanizmów przeciwzapalnego dzia³ania wziewnych glikokortykosteroidów umo liwia poznanie wp³ywu charakterystyki preparatu na mo - liwe do uzyskania dziêki niemu korzyœci terapeutyczne i dzia³ania niepo ¹dane, pozwala tak e na identyfikacje bezpiecznych preparatów o du ej skutecznoœci. Korzyœci terapeutyczne wynikaj¹ce ze stosowania wgks obejmuj¹: zmniejszenie nasilenia objawów klinicznych, zmniejszenie liczby ciê kich zaostrzeñ astmy, zmniejszenie liczby hospitalizacji oraz wezwañ pomocy doraÿnej, poprawê funkcji p³uc. Wykazano tak e, e wgks zmniejszaj¹ zapalenie w drogach oddechowych, zmniejszaj¹ konsumpcjê doraÿnie stosowanych beta-mimetyków oraz poprawiaj¹ jakoœæ ycia pacjentów [4]. Wady wziewnych glikokortykosteroidów s¹ œciœle zwi¹zane z ich skutecznoœci¹ i bezpieczeñstwem. Pomimo tego, e wgks s¹ wysoce skuteczne, wykazano zmienn¹ odpowiedÿ na ich stosowanie u ró nych pacjentów. Niektórzy chorzy maj¹ intensywne przewlek³e zapalenie tkankowe, pomimo stosowania du ych dawek steroidów [5,6]. Ponad jedna trzecia pacjentów choruj¹cych na astmê, leczonych wgks nie uzyskuje istotnej poprawy [6]. OdpowiedŸ w zakresie FEV 1 u pacjentów choruj¹cych na astmê przewlek³a lekk¹ i umiarkowan¹ leczonych 200 mcg beklometazonu dwa razy dziennie charakteryzuje siê rozk³adem zbli onym do normalnego, gdzie istnieje grupa pacjentów z niewielk¹ popraw¹ i grupa chorych charakteryzuj¹cych siê znacz¹cym wzrostem FEV 1 [7]. Przyczyny zmiennej odpowiedzi na leczenie steroidami nie s¹ do koñca jasne i mog¹ mieæ wiele przyczyn, wliczaj¹c w to zjawisko opornoœci na glikokortykosteroidy. Opornoœæ na steroidy mo e byæ nabyta (Typu I) lub wrodzona (Typu II). Definiuje siê j¹ jako brak poprawy Tabela I. Cechy opornoœci na steroidy Zwiêkszona ekspresj¹ beta izoformy receptora steroidowego Zwiêkszona aktywacj¹ limfocytów Zwiêkszona ekspresja genów koduj¹cych IL-2 i IL-4 w drogach oddechowych Zmniejszone wi¹zanie ligandu do receptora steroidowego i zmniejszone wi¹zaniem receptora steroidowego do DNA w komórkach jednoj¹drowych Zmieniona aktywnoœæ transkrypcyjna bia³ka AP-1 w komórkach jednoj¹drowych krwi obwodowej. Brak wp³ywu steroidów na eozynofiliê i poziom syntezy IL-2, IL-4 i IL-5 porannego FEV 1 o co najmniej 15% lub wiêcej (w stosunku do wartoœci wyjœciowej) po 7 do 14 dni przyjmowania 40 mg prednizonu/d w dwóch dawkach podzielonych [5]. Wrodzona opornoœæ na steroidy (Typu II) jest mniej czêsta, dotyczy zaledwie 5% przypadków wszystkich opornoœci na steroidy. Najbardziej prawdopodobnym mechanizmem jest mutacja genu zmieniaj¹ca funkcjê receptora steroidowego. Czêstsza opornoœæ typu I, wystêpuj¹ca w 95% przypadków jest zwykle wywo³ywana przez cytokiny i dzieli siê ja na pierwotn¹, spowodowan¹ prawdopodobnie polimorfizmem genetycznym zwi¹zanym z nadprodukcj¹ cytokin i wtórn¹, która jest wynikiem ekspozycji na alergeny, infekcje i leki. Ze wzglêdu na ró norodnoœæ czynników wywo³uj¹cych to zjawisko, wyró nia siê kilka jej podtypów. Wiêkszoœæ badañ nad nabyt¹ opornoœci¹ na steroidy dotyczy roli beta izoformy receptora dla glikokortykosteroidów (GRβ). W przeciwieñstwie do izoformy alfa (GRα), która wi¹ ê steroidy, GRβ nie jest w stanie wi¹zaæ hormonów steroidowych i jest niezdolny do aktywacji genów wra liwych na steroidy [5]. GRβ blokuje tak e aktywnoœæ GRα wi¹ ¹c siê z DNA i uniemo - liwiaj¹c wi¹zanie GRα. Mo e tak e wi¹zaæ siê z GRα, tworz¹c heterodimer. Prze³amywanie opornoœci na steroidy mo na uzyskaæ ze zwiêkszeniem dawki leku, który konkuruje o wi¹zanie z izoform¹ beta. Istniej¹ eksperymentalne dowody, e strategia leczenia astmy wysokimi dawkami steroidów skierowana na leczenie nadreaktywnoœci oskrzeli (a nie na zmniejszenie skali objawów i poprawê parametrów czynnoœciowych p³uc) prowadzi do bardziej optymalnej kontroli choroby [8]. Pomimo tego, e strategia ta skutecznie prowadzi³a do zmniejszenia gruboœci warstwy siateczkowatej, dawki steroidów by³y wiêksze ni obecnie rekomendowane w zaleceniach. Tak wysokie dawki by³y uprzednio wi¹zane z uk³adowymi dzia³aniami niepo ¹danymi, w³¹czaj¹c w to supresjê nadnerczy [9]. Propionian flutikazonu stosowany w wysokiej dawce (wiêkszej ni 800 mcg/d) powodowa³ istotn¹ supresjê czynnoœci nadnerczy [9,10].

Dane uzyskane z pomiarów wskazuj¹, e u dzieci leczonych wgks mo e wystêpowaæ krótkotrwa³e zmniejszenie szybkoœci wzrastania, zjawisko to ma niewielki zakres i nie nasila siê podczas kontynuowania leczenia [11-13]. Ponadto, osteopenia lub obni enie gêstoœci mineralnej koœci (bone mineral density, BMD) niepokoi wszystkich pacjentów. Wp³yw d³ugotrwa³ego leczenia wziewnymi glikokortykosteroidów na gêstoœæ mineraln¹ koœci jest niejasny, co mo e wyjaœniaæ ró nice w ocenie bezpieczeñstwa wgks [14]. Metaanaliza wp³ywu d³ugotrwa³ego leczenia wgks na gêstoœæ mineraln¹ koœci wskazuje, e istotne jej zmiany nie by³y zwi¹zane z leczeniem astmy lub POChP [14]. Z drugiej jednak strony obserwowano zale ne od skumulowanej dawki wgks zmniejszenie masy kostnej krêgos³upa u kobiet [15-18]. Wydaje siê wiêc prawdopodobne, e stosowanie wgks mo e mieæ wp³yw na masê kostn¹, lecz zjawisko to mo e zale eæ zarówno od dawki i rodzaju steroidu. Konieczne s¹ dalsze badania analizuj¹ce to zjawisko. Dzia³ania niepo ¹dane takie jak kandydiaza, zapalenie gard³a lub dysfonia wystêpuj¹ w zwi¹zku z depozycj¹ istotnej czêœci inhalowanej dawki wgks w jamie ustnogard³owej. Podobnie jak w przypadku gêstoœci mineralnej koœci, oczne dzia³ania niepo ¹dane wgks nie s¹ w pe³ni zrozumia³e. Jednym z tych dzia³añ mo e byæ zaæma zwi¹zana prawdopodobnie z wi¹zaniem siê steroidów z bia- ³kami soczewki, co prowadzi do ich utleniania. Istnieje udowodniony zwi¹zek pomiêdzy przed³u onym stosowaniem wysokich dawek wgks a ryzykiem jaskry [12,19]. Podobnie jak poprzednio, konieczne s¹ dalsze badania naukowe w tym obszarze. Ryzyko œcieczenia skóry i wystêpowanie sk³onnoœci do wybroczyn s¹ zwiêkszone u pacjentów otrzymuj¹cych wgks [12]. Dawka i czas stosowania leku s¹ wa nymi elementami wp³ywaj¹cymi na ostateczne ryzyko powstania dzia³añ niepo ¹danych. [12]. Zmniejszenie syntezy kolagenu stwierdzono nawet podczas stosowania wgks w ma³ych dawkach. Stê enia kolagenu zmniejsza³y siê istotnie po 6 tygodniach stosowania zarówno dawki budezonidu 1600 mcg/dobê jak i dawki 400 mcg/dobê, bez zauwa alnych zmian w grupie kontrolnej. Brak by³o ró - nic w stopniu zmniejszenia wytwarzania kolagenu pomiêdzy grupami pacjentów stosuj¹cych wysokie i niskie dawki wziewnych steroidów [20]. Zitt M.J. W poszukiwaniu idealnego steroidu wziewnego steroid ICS wziewny hsp90 GR kompleks - hsp90 Complex hsp-grα Proinflammatory bia³ka prozapalne proteins kompleks ICS steroid-grα Complex X X AP-1 Nucleu j¹dro s NF B element Glucocorticoid Response odpowiadaj¹cy Element na steroid 13 Ryc. 1. Mechanizm dzia³ania glikokortykosteroidów. Glikokortykosteroidy dzia³aj¹ po wnikniêciu do wnêtrza komórek i po po³¹czeniu siê z wewn¹trzkomórkowym receptorem dla glikokortykosteroidów (GR), znanym tak e jako jego klasyczna izoforma GRα. Receptor ten znajduje siê w cytoplazmie, zwi¹zany z kompleksem bia³ek szoku termicznego. W cytoplazmie, steroid wi¹ e siê z receptorem i powoduje jego aktywacjê. W wyniku tego zjawiska dochodzi do powstania homodimeru z³o onego z 2 GR, który nastêpnie jest transportowany do j¹dra. Dzia³anie glikokortykosteroidów zale y od wp³ywu kompleksu GR-steroid na regulacjê transkrypcji genów, których promotory zawieraj¹ sekwencje ³¹cz¹ce siê z tym kompleksem. Czêœæ genów ulega aktywacji a transkrypcja genów takich jak NF-κB czy AP-1 ulega zahamowaniu. Te czynniki transkrypcyjne mog¹ zmieniaæ ekspresjê innych genów. Adaptacja ryciny z pracy Farrell i Kelner 2003. ró na w ró nych komórkach [22]. Nie zwi¹zany receptor ulega sekwestracji w cytoplazmie, poprzez zwi¹zanie z bia³kami szoku termicznego. Po zwi¹zaniu cz¹steczki glikokortykosteroidu z GRα w cytoplazmie receptor ten ulega aktywacji w wyniku czego powstaje homodimer z³o- ony z dwóch cz¹steczek receptora GRα. Homodimer ten ulega nastêpnie przemieszczeniu do j¹dra komórkowego, gdzie zmienia traskrypcjê genów. Aktywacja GRα mo e tak e powodowaæ zahamowanie aktywnoœci transkrypcyjnej genów takich jak NF-κB czy AP-1 [21]. Poniewa te czynniki transkrypcyjne wp³ywaj¹ na regulacjê ekspresji szeregu genów koduj¹cych cytokiny prozapalne, steroidy s¹ zdolne do zmniejszania zapalenia w drogach oddechowych i modyfikacji nadreaktywnoœci oskrzeli w tym mechanizmie [4]. X X Mechanizm dzia³ania wziewnych steroidów Dzia³anie przeciwzapalne glikokortykosteroidów jest zwi¹zane z ich wnikaniem do wnêtrza komórki i wi¹zaniem siê z cytoplazmatycznymi receptorami dla glikokortykosteroidów (GR), znanych tak e jako receptory GRα (ryc. 1) [21]. Zdolnoœæ steroidu do przenikania do wnêtrza komórki zale y od lipofilnoœci cz¹steczki. Receptory dla glikokortykosterodiów s¹ obecne cytoplazmie prawie wszystkich typów komórek, chocia ich gêstoœæ mo e byæ Znaczenie skutecznoœci klinicznej wgks Skutecznoœæ kliniczna leku mo e byæ mierzona zmniejszeniem nasilenia objawów astmy i liczby zaostrzeñ, popraw¹ parametrów wentylacyjnych p³uc (mierzonych jako PEF, FEV 1 i nadreaktywnoœæ oskrzeli), kontroli zapalenia w drogach oddechowych, zmniejszeniem konsumpcji leków rozszerzaj¹cych oskrzela, zmniejszeniem liczby hospitalizacji i wizyt w oddzia³ach pomocy doraÿnej oraz popraw¹ jakoœci ycia [3]. Zasadniczymi czynnikami

14 Alergia Astma Immunologia, 2005, 10(1), 11-20 wp³ywaj¹cymi na skutecznoœæ kliniczn¹ wgks s¹ depozycja leku, powinowactwo do receptora oraz okres pó³trwania leku w miejscu jego dzia³ania. Depozycja leku Astma jest chorob¹ ca³ych p³uc, nie tylko du ych oskrzeli, istotne jest wiêc zapewnienie dostarczenia leku tak e do ma³ych, po³o onych obwodowo dróg oddechowych aby zwiêkszyæ skutecznoœæ jego dzia³ania [23]. Wiêksza skutecznoœæ kliniczna leku jest œciœle zwi¹zana ze zwiêkszon¹ proporcj¹ dawki, która zawiera ma³e cz¹steczki zdolne do dotarcia do ma³ych oskrzeli [6]. Iloœæ leku ulegaj¹ca depozycji zale y od inhalatora, formu³y leku oraz rozmiaru cz¹stek. Im wiêksza czêœæ dawki leku ulega depozycji tym wiêksza skutecznoœæ leczenia i mniejsze lokalne dzia³ania niepo ¹dane. Formu³a leku i inhalator Formu³a leku oraz rodzaj inhalatora s¹ podstawowymi czynnikami wp³ywaj¹cymi na depozycjê leku. Wziewne glikokortykosteroidy s¹ dostêpne w inhalatorach proszkowych, inhalatorach ciœnieniowych opartych na chlorofluorowêglanach (CFC) lub hydrofluoroalkanach(hfa) oraz w preparatach przeznaczonych do stosowania w nebulizatorach. Wspomniane inhalatory s³u ¹ do podawania trzech formu³ leku suchego proszku, zawiesiny lub roztworu [24,25]. W USA beklometazon jest dostêpny zarówno jako zawiesina i roztwór, budezonid jest dostêpny w inhalatorze proszkowym a propionian flutikazonu jest dostêpny zarówno w inhalatorze proszkowym jak i ciœnieniowym [24,25]. Cyklezonid, nowy steroid obecnie znajduj¹cy siê w koñcowej fazie badañ klinicznych jest podawany jako roztwór w inhalatorze ciœnieniowym [26]. Inhalator proszkowy wytwarza zwykle wiêksze cz¹steczki ni ciœnieniowy, a inhalator ciœnieniowy podaj¹cy roztwór dostarcza wiêksz¹ iloœæ cz¹steczek o œrednicy mniejszej ni 5 µm, ni zawiesina podawana w inhalatorze ciœnieniowym (ryc. 2) [27,28]. Formu³a leku ma decyduj¹ce znaczenie jeœli chodzi o rozmiar dostatecznych cz¹steczek, co wp³ywa na depozycjê p³ucn¹ leku. MMAD ( m) 7 œrednia œrednica cz¹stki leku 6 5 4 3 2 1 0 6.5 3.5 2.6 2.5 1.1 1.1 FP-DPI CFC-BDP BUD-DPI HFA-FP HFA-CIC HFA-BDP Ryc. 2. Œredni rozmiar cz¹stek uzyskiwanych dziêki zastosowaniu ró nych inhalatorów [29,30]. Cz¹steczki o œredniej œrednicy zbli onej do 2 mm s¹ uwa ane za docieraj¹ce do drobnych oskrzeli. Skutecznoœæ dzia³ania steroidu wziewnego zale y od rozmiaru cz¹stek leku i formu³y preparatu. Propelanty stosowane w aerozolach mog¹ wp³ywaæ na zró nicowanie wielkoœci cz¹stek leku; roztwory powstaj¹ce przy u yciu CFC powoduj¹ powstawanie wiêkszych cz¹steczek ni podczas stosowania HFA. Udowodniono, e HFA jest lepsze w dostarczaniu leków do ma- ³ych oskrzeli ni CFC, które powoli s¹ wycofywane z rynku [27,28]. W badaniu na zdrowych ochotnikach, gdy beklometazon by³ podawany za poœrednictwem noœnika HFA 55-60% leku ulega³o depozycji w p³ucach (30% w jamie ustnej) w porównaniu z 7% depozycji p³ucnej leku przy u yciu CFC (90-94% leku ulega³o depozycji w jamie ustnej) [31]. W innym badaniu wykazano, e jeœli cyklezonid podawany jest w inhalatorze wykorzystuj¹cym noœnik HFA, to wiêcej ni 50% dawki by³o równomiernie dostarczanych do p³uc: 34% do obwodowych oskrzeli a 36% do poœrednich, 30% do centralnych dróg oddechowych [26]. Rozmiar cz¹stek leku Rozmiar cz¹stek leku jest wa nym elementem decyduj¹cym o skutecznoœci wgks. Najmniejsze oskrzeliki maja œrednicê oko³o 2 µm [27]. Z tego powodu preparaty, których cz¹steczki maj¹ œrednicê poni ej 2 µm maj¹ wiêksz¹ dostêpnoœæ p³ucn¹ ni preparaty o wiêkszej cz¹steczce. Cz¹stki i œrednicy >5 µm s¹ w wiêkszoœci deponowane w jamie ustnej i gardle [34], czego efektem jest zmniejszenie iloœci leku docieraj¹cej do p³uc i pojawienie siê objawów niepo ¹danych dotycz¹cych jamy ustnej i gard³a [15,35,36]. Cz¹stki leku o œrednicy pomiêdzy 2 a 5 µm ulegaj¹ depozycji w oskrzelach i oskrzelikach a te o œrednicy pomiêdzy 1 i 2 µm docieraj¹ do obwodowych czêœci p³uc wywieraj¹c optymalne dzia³anie lecznicze. Cz¹stki o œrednicy mniejszej ni 1 µm mog¹ ulec natychmiastowemu usuniêciu z p³uc wraz z powietrzem wydechowym, nie maj¹c adnego dzia³ania terapeutycznego. Powinowactwo do receptora steroidowego Powszechnie akceptowanym wyjaœnieniem mechanizmu dzia³ania steroidów jest ich zdolnoœæ do wi¹zania siê z receptorem steroidowym: im wiêksze powinowactwo leku do receptora tym wiêksza skutecznoœæ leku [37]. Si³a wi¹zania leku do receptora steroidowego ma szereg konsekwencji zwi¹zanych ze skutecznoœci i bezpieczeñstwem, poniewa efekt terapeutyczny i dzia³ania niepo- ¹dane s¹ mediowane przez ten sam receptor [37]. O ile wysokie powinowactwo leku do receptora steroidowego w p³ucach mo e byæ korzystne przez przed³u enie jego dzia³ania, to mo e wywo³ywaæ dzia³ania niepo ¹dane w innych narz¹dach. [37]. Wybór steroidu wziewnego musi byæ zwi¹zany z ocen¹ korzyœci wynikaj¹cych z du ego powinowactwa do receptora a jednoczeœnie z mo liwoœci¹ wyst¹pienia dzia³añ niepo ¹danych. Si³a wi¹zania receptora jest mierzona wzglêdnym powinowactwem do receptora (ang. relative receptor affinity; RRA) i jest odnoszona do deksametazonu, którego

Zitt M.J. W poszukiwaniu idealnego steroidu wziewnego 15 Lek Esteraza Lipaza Lek Kwas t³uszczowy Ryc. 3. Interakcja steroidów z lipidami b³ony komórkowej wzglêdne powinowactwo do receptora zosta³o arbitralnie ustalone na 100 [38]. Z preparatów steroidów, które obecnie znajduj¹ zastosowanie w leczeniu astmy, flutikazon ma najwy sz¹ wartoœæ RRA wynosz¹ca 1800, monopropionian 17-beklometazonu (17-BMP) ma RRA równe 1345, budezonid 935, a dwupropionian beklometazonu (BDP) (nieaktywny sk³adnik monopropionianu 17-beklometazonu) ma RRA równy 53 (ryc. 4 [39]. Cyklezonid jest inhalowany jako nieaktywna substancja o wartoœci RRA równej 12, w p³ucach lek jest aktywowany do desizobutyrylo-cyklezonidu (des-cic), który ma RRA równa 1212 [40,41]. Aspekty aktywacji leków zostan¹ przedstawione w dalszej czêœci niniejszego opracowania. Lipofilnoœæ Steroid wziewny musi przedostaæ siê przez podwójna warstwê fosfolipidow¹ b³on komórkowych zanim zwi¹ e siê z receptorem steroidowym [11]. atwoœæ z jak¹ leki pokonuj¹ b³ony biologiczne jest okreœlona przez ca³y szereg czynników takich jak rozmiar, konfiguracja, ³adunek oraz lipofilnoœæ [43]. Jedn¹ z metod zwiêkszania czasu przebywania steroidów w p³ucach jest dodawanie ³añcuchów bocznych do pierœcienia wziewnych glikokortykosteroidów [11]. añcuchy boczne wyd³u aj¹ czas rozpuszczania siê steroidu w fazie wodnej p³ynu oskrzelowego, zwiêkszaj¹c czas przebywania leku w œwietle oskrzeli. Gdy lek jest rozpuszczony, grupy lipofilne u³atwiaj¹ jego przenikanie przez b³ony fosfolipidowe do wnêtrza komórek, gdzie dociera on do receptora steroidowego. Du a lipofilnoœæ steroidu mo e wp³ywaæ na powinowactwo leku do receptora [11,44,45]. Tak wiêc, du a lipofilnoœæ jest po ¹dan¹ cech¹ steroidu, poniewa prowadzi do wyd³u enia retencji leku i wyd³u enia czasu jego dzia³ania. Z drugiej jednak strony, cz¹steczki o wysokiej lipofilnoœci mog¹ ulegaæ akumulacji w tkankach organizmu, czego skutkiem bêd¹ niepo ¹dane dzia³ania ogólnoustrojowe. Lipofilnoœæ steroidów uszeregowana od preparatu o najwiêkszej lipofilnoœci przedstawia siê nastêpuj¹co: cyklezonid>des-cic>propionian flutikazonu> monopropionian 17-beklometazonu> dipropionian beklometazonu>budezonid [11,46,47]. wzglêdne powinowactwo do receptora Relative steroidowego Receptor Affinity (RRA wzglêdne (Relative do to DEX) 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 FP 17- BMP BUD BDP CIC des- CIC DEX Ryc. 4. Wzglêdne powinowactwo wybranych steroidów wziewnych do receptora steroidowego [38,40,42] Wi¹zanie leku z lipidami Zwi¹zanie substancji czynnej leku z lipidami, lub estryfikacja kwasów t³uszczowych jest jednym z mechanizmów, dziêki którym wziewne glikokortykosteroidy mog¹ byæ zatrzymywane w p³ucach na d³u szy czas [48]. Zjawisko to, bêd¹ce reakcj¹ chemiczn¹ skutecznie zwiêksza zatrzymywanie leku w p³ucach. Jak pokazano na diagramie poni ej reakcja ta jest odwracalna przez lipazy, które uwalniaj¹ lek, który staje siê w ten sposób dostêpny dla receptorów steroidowych [48,49]. Reakcja wi¹zania steroidów z lipidami jest magazynem leku o powolnym uwalnianiu, na skutek deestryfikacji estrów, procesu katalizowanego przez lipazy. Szybkoœæ tego zjawiska zale y od szybkoœci reakcji hydrolizy [50,51]. Wi¹zanie leku z lipidami, wyd³u a czas w jakim lek jest dostêpny dla tkanki p³uc, tak wiêc zwiêksza czas jego dzia³ania przeciwzapalnego. W³aœciwoœæ wyd³u onego dzia³ania pozwala na stosowanie dawkowania leku raz dziennie w przypadku budezonidu (BUD) i cyklezonidu (CIC) [48,50,52,53]. Porównanie skutecznoœci flutikazonu podawanego dwa razy dziennie i cyklezonidu podawanego raz dziennie wskazuje, ze ten ostatni jest dwa razy bardziej skuteczny ni flutikazon [54]. Nie wszystkie steroidy podlegaj¹ wi¹zaniu z lipidami. Podstawowym warunkiem do zaistnienia tego zjawiska jest posiadanie przez steroid wolnej grupy hydroksylowej przy wêglu w pozycji 21 (ryc. 5) [51]. Pomimo tego, e BUD, flunizolid oraz aktywna forma cyklezonidu (des- CIC) maj¹ woln¹ dostêpn¹ grupê hydroksylow¹ w pozycji 21, zjawisko to opisano tylko dla budezonidu i des-cic [49,52,55]. Ró nica ta mo e zostaæ wyt³umaczona ró nymi przestrzennymi u³o eniami cz¹steczek tych substancji [50]. Wi¹zanie steroidów z lipidami porównywano wykonuj¹c doœwiadczenia na p³ucach szczurów, gdzie aktywna forma cyklezonidu (des-cic) tworzy³a 25,8% konjugatów,

16 Alergia Astma Immunologia, 2005, 10(1), 11-20 A. Monopropionian beklometazon B. Budezonid C. des-cyklezonid D. Propionian flutikazonu Ryc. 5. Wzory strukturalne wybranych steroidów. Wyró niono wêgiel 21. Wi¹zanie z lipidami wymaga grupy hydroksylowej przy wêglu 21 podczas gdy budezonid tworzy³ zwi¹zki z lipidami w 42, 3% a BDP nie wystêpowa³ w stabilnych zwi¹zkach z lipidami [55]. Znaczenie bezpieczeñstwa klinicznego steroidów Indeks terapeutyczny leku jest stosunkiem pomiêdzy mo liwym ryzykiem wynikaj¹cym z przyjmowania leku a mo liwymi korzyœciami. Pomimo faktu, e indeks terapeutyczny steroidów jest uwa any za akceptowalny, modyfikacje tych leków mog¹ poprawiæ bezpieczeñstwo i zmniejszyæ liczbê ich dzia³añ niepo ¹danych. Czynniki wp³ywaj¹ce na profil bezpieczeñstwa wziewnych steroidów Wziewne steroidy mog¹ byæ Ÿród³em dzia³añ niepo- ¹danych zarówno miejscowych jak i uk³adowych [15]. Wiele elementów, w³¹czaj¹c w to inhalatory oraz w³aœciwoœci farmakokinetyczne i farmakodynamiczne tych leków mo e wp³ywaæ na ich profil bezpieczeñstwa. Profil ten mo e byæ zmieniany dziêki modyfikowaniu tych czynników. Na przyk³ad miejscowe dzia³ania niepo ¹dane leków mog¹ byæ zmniejszone przez ograniczenie depozycji aktywnego leku w jamie ustnej a dzia³ania niepo- ¹dane ogólnoustrojowe mog¹ zostaæ zmniejszone przez obni enie biodostêpnoœci aktywnego steroidu. Biodostêpnoœæ G³ówn¹ zalet¹ steroidów wziewnych jest fakt, ze s¹ one dostarczane do p³uc, miejsca objêtego zapaleniem w astmie oskrzelowej. Jest to tzw. biodeostênoœæ p³ucna. Czêœæ przyjêtej dawki leku ulega depozycji w jamie ustnej, jest po³ykana i przedostaje siê w ten sposób do kr¹ enia systemowego przez przewód pokarmowy. Ta czêœæ dawki jest odpowiedzialna za biodostêpnoœæ doustn¹ [56]. Wziewne glikokortykosteroidy s¹ dobrze wch³aniane w p³ucach i mo na przyj¹æ, e ca³oœæ dawki docieraj¹cej do p³uc zostaje wch³oniêta 39]. Biodostêpnoœæ doustna zale y od iloœci leku wch³oniêtego przez przewód pokarmowy i efektu pierwszego przejœcia [56]. Dla steroidów wziewnych ulegaj¹cych w du ym stopniu metabolizmowi w¹trobowemu, takich jak flutikazon, doustna biodostêpnoœæ nie ma wiêkszego znaczenia, dla leków w niewielkim stopniu metabolizowanych w w¹trobie, takich jak budezonid doustna biodostêpnoœæ jest wa nym parametrem [39]. Ca³kowita biodostêpnoœæ systemowa jest sum¹ p³ucnej i doustnej biodostêpnoœci. Poniewa zarówno dzia³ania terapeutyczne steroidów jak i ich dzia³ania niepo ¹dane, bez wzglêdu na miejsce ich wyst¹pienia, dokonuj¹ siê za poœrednictwem receptora steroidowego, im wiêksza biodostêpnoœæ tym wiêksza mo liwoœæ wyst¹pienia systemowych dzia³añ niepo ¹danych. Tak wiêc aby uzyskaæ jak najwiêkszy efekt terapeutyczny leku przy jak najmniejszych dzia³aniach niepo ¹danych doustna biodostêpnoœæ leku powinna byæ jak najmniejsza [39,56]. Wartoœæ ta waha siê w zakresie od 26% dla 17-BMP do 11% dla BUD i jest mniejsza ni 1% dla cyklezonidu i flutikazonu [39,57,58]. Odpowiednio, biodostêpnoœæ p³ucna wynosi 28% dla budezonidu, 36% dla 17-BMP 16-30% dla flutikazonu i 51% dla cyklezonidu [39,57,59]. Sama wartoœæ biodostêpnoœci nie musi byæ rzeczywistym wskaÿnikiem bezpieczeñstwa leku, takim parametrem mo e byæ natomiast aktywnoœæ biologiczna substancji. Na parametr ten wp³ywaj¹ w³aœciwoœci farmakokinetyczne i farmakodynamiczne leku w³¹czaj¹c w to wi¹zanie z tkankami docelowymi, wi¹zanie z receptorem oraz okres pó³trwania leku [28]. Okres pó³trwania Okres pó³trwania leku jest czasem jaki up³ywa do zmniejszenia stê enia leku w surowicy krwi o 50% w stosunku do wartoœci wyjœciowych. Okres pó³trwania zale- y od w³aœciwoœci farmakokinetycznych leku, takich jak objêtoœæ dystrybucji, metabolizm oraz sta³a eliminacji [60]. Krótki okres pó³trwania jest teoretycznie zalet¹ leków stosowanych w leczeniu astmy, poniewa zmniejsza ryzyko wyst¹pienia potencjalnych uk³adowych dzia³añ niepo ¹danych powstaj¹cych w wyniku ekspozycji ogólnoustrojowej na lek [37]. Nale y jednak zwróciæ uwagê, e wysokie dawki steroidów wziewnych o krótkim okresie pó³trwania mog¹ wywo³aæ tyle samo dzia³añ niepo ¹danych co niskie dawki leków o d³ugim okresie pó³trwania. Rzeczywisty okres pó³trwania leku mo e byæ zmierzony tylko po podaniu do ylnym, tak aby wch³anianie preparatu do kr¹ enia nie wp³ywa³o na jego stê enie w krwioobiegu. Nie mniej jednak, w przypadku wziewnych glikokortykosteroidów, okres pó³trwania leku zale y nie tylko od szybkoœci eliminacji leku z osocza ale tak e od wch³aniania w p³ucach. Ten drugi czynnik jest uwzglêdniany jako ostateczny okres pó³trwania po inhalacji i mo e ró niæ siê od rzeczywistego okresu pó³trwania jeœli proces wch³aniania leku w p³ucach jest elementem limituj¹cym [38,39]. D³u szy ostateczny okres pó³trwania po inhalacji, d³u szy ni okres pó³trwania po podaniu do ylnym

pozytywnie koreluje z retencj¹ p³ucna leku i mo e od niego zale eæ skutecznoœæ kliniczna leku [38,39,60]. Okresy pó³trwania 17-BMP, budezonidu i des-cic wynosz¹ pomiêdzy 2 a cztery godziny [57,59,60-62]. Okres pó³trwania flutikazonu wynosi 7,8 godziny po podaniu do- ylnym a 14,4 godzimy po podaniu w inhalacji [60]. Sugeruje to, ze lek jest dostêpny w tkance p³ucnej d³u ej i e jest z niej wolniej wch³aniany [38,39]. Z drugiej jednak strony oznacza to, e flutikazon doœæ d³ugo znajduje siê w kr¹ eniu systemowym co zwiêksza mo liwoœæ wyst¹pienia dzia³añ niepo ¹danych. Klirens leku Klirens jest miar¹ efektywnoœci usuwania leku z organizmu [63,64]. Parametr ten, zwi¹zany z polem pod krzyw¹ stê enia leku, stanowi objêtoœæ p³ynów ogólnoustrojowych oczyszczon¹ z leku w ci¹gu jednostki czasu (L/h, ml/min), jest zwykle wartoœci¹ sta³¹. Poniewa leki s¹ usuwane z osocza przez ró ne narz¹dy (przede wszystkim przez nerki i w¹trobê, klirensy ró nych narz¹dów sumuj¹ siê. W ujêciu teoretycznym im wiêkszy klirens tym wy szy indeks terapeutyczny leku, poniewa du a wartoœæ klirensu wskazuje na ni sz¹ biodostêpnoœæ [38]. Wziewne glikokortykosteroidy s¹ g³ównie metabolizowane w w¹trobie, gdzie maksymalna wartoœæ klirensu wynosi oko³o 90 ml/godzinê i jest bliska wartoœci przep³ywu w¹trobowego. Budezonid i flutikazon maj¹ wysokie wartoœci klirensu, odpowiednio: 84 L/h i 69 L/h. Wartoœci te zbli aj¹ siê do wartoœci przep³ywu w¹trobowego, która to wartoœæ stanowi maksymalny klirens w¹trobowy [38]. Wartoœci klirensu dla BDP i 17-BMP wynosz¹ 150 L/h i 120 L/h, co wskazuje na pozaw¹trobowe wydalanie tych leków (zjawisko konwersji BDP do 17-BMP wyjaœnia tak wysoki klirens dla substancji macierzystej) [38,57]. Pozaw¹trobowy metabolizm jest te cech¹ des-cic. Zak³adaj¹c ca³kowit¹ konwersjê cyklezonidu do jego aktywnej formy des-cic, klirens des CIC wynosi od 228 do 396 L/h [59, 62]. Zitt M.J. W poszukiwaniu idealnego steroidu wziewnego 17 Dostarczanie leku do p³uc Opracowanie odpowiednich systemów inhalacyjnych zapewnia unikniêcie zarówno miejscowych jak i ogólnoustrojowych dzia³añ niepo ¹danych glikokortykostroidów wziewnych. Istniej¹ dwie podstawowe metody poprawiaj¹ce dostawê leków wziewnych do p³uc zmniejszenie rozmiaru cz¹stek leku oraz aktywacja leku w miejscu depozycji. Jak przedstawiono powy ej, ma³y rozmiar cz¹stek leku mo e zwiêkszyæ potencjaln¹ skutecznoœæ wziewnych glikokortykosteroidów, mo e równie zmniejszyæ czêstoœæ wystêpowania dzia³añ niepo ¹danych. Cz¹stki leku o œrednicy wiêkszej ni 5 µm ulegaj¹ raczej depozycji w jamie ustnej ni s¹ wdychane do p³uc [34]. Wziewne glikokortykosteroidy mog¹ wywieraæ lokalne dzia³anie immunosupresyjne w obrêbie jamy ustnej i prowadziæ do zaka eñ oportunistycznych takich jak kandydiaza jamy ustnej [15]. Steroidy wziewne mog¹ byæ tak e przyczyn¹ dyskinezji miêœni kontroluj¹cych napiêcie strun g³osowych powoduj¹c dysfoniê [15]. Poniewa zawiesiny charakteryzuj¹ siê wiêksz¹ œrednic¹ cz¹steczek ni roztwory, inhalatory ciœnieniowe zawieraj¹ce roztwory wytwarzaj¹ prawdopobnie wiêksz¹ liczbê cz¹steczek docieraj¹cych do p³uc [27,28]. Drug¹ metod¹ pozwalaj¹ca na potencjalne zmniejszenie dzia³añ niepo ¹danych leku ze strony jamy ustno-gard³owej jest stosowanie preparatów nieaktywnych, które staj¹ siê aktywne po dotarciu do p³uc. Miejscowa aktywacja leku w p³ucach wydaje siê mieæ wiele zalet poprawiaj¹cych zarówno bezpieczeñstwo jak i skutecznoœæ wziewnych steroidów. Prolek nie posiada lub ma niewielk¹ aktywnoœæ i dopiero po osi¹gniêciu p³uc ulega przekszta- ³ceniu w aktywny lek przez esterazy p³ucne [38,39]. Wziewne glikokortykosteroidy wykorzystuj¹ce ten mechanizm to BDP i cyklezonid, które podlegaj¹ konwersji do aktywnych leków odpowiednio 17-BDP i des-cic dziêki dzia³aniu esteraz p³ucnych [38,39,65]. In vitro cyklezonid jest ca³kowicie hydrolizowany do des-cic przez tkankê p³uc. BDP jest co prawda hydrolizowany do 17-BMP w ponad 90%, jednak aktywna substancja jest nastêpnie metabolizowana ponownie do biologicznie nieaktywnego beklometazonu [55]. Badania prowadzone nad cyklezonidem wykaza³y brak lub niewielk¹ aktywacjê leku w jamie ustno-gard³owej. Cyklezonid wydaje siê powodowaæ mniej dzia³añ niepo ¹danych ze strony jamy ustnej ni ekwiwalentne dawki budezonidu i flutikazonu, z czêstoœci zbli on¹ do placebo [66,69]. Jak wspomniano powy ej, aktywne formy leków maj¹ wiêksze powinowactwo do receptora steroidowego ni ich odpowiednie substancje macierzyste. Wartoœci RRA leków aktywowanych miejscowo s¹ nastêpuj¹ce BDP = 55, 17-BMP (aktywna forma BDP)=1345, CIC=12, des-cic (aktywna forma CIC) =1210 [39,41]. RRA aktywnych form bekometazonu i cyklezonidu s¹ 25 i 100 razy wiêksze w porównaniu z RRA ich substancji macierzystych. Stopieñ wi¹zania z bia³kami Wi¹zanie steroidów z bia³kami dotyczy bia³ek powszechnie wystêpuj¹cych w kr¹ eniu takich jak np. albuminy. Powstaj¹ce wi¹zania s¹ elektrostatyczne i ³atwo odwracalne. Wi¹zanie leku z bia³kami zale y od powinowactwa bia³ek osocza do leku [43]. Lek zwi¹zany z bia- ³kami osocza jest niedostêpny dla receptora dla glikokokortykosteroidów [39]. Wi¹zanie steroidów z bia³kami jest mechanizmem czasowo usuwaj¹cych lek z kr¹ enia potencjalnie zmniejszaj¹cym jego ogólnoustrojowe dzia³ania niepo ¹dane. Tak wiêc stê enie wolnego leku raczej ni stê enie leku w osoczu powinno byæ uwzglêdniane jako zasadniczy parametr pozwalaj¹cy na ocenê systemowych dzia³añ niepo ¹danych [39].

18 Alergia Astma Immunologia, 2005, 10(1), 11-20 % podanej dawki 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 0 Bound frakcja zwi¹zana Fraction Free frakcja Fraction wolna BDP BDP BUD BUD FP FP des-cic Ryc. 6. Procent wi¹zania wziewnych steroidów z bia³kami wyra ony jako frakcja wolna wobec frakcji zwi¹zanej z bia³kami [29, 38] Idealn¹ sytuacj¹ by³oby wi¹zanie leku z bia³kami osocza w 100%, co nie pozostawia³o by wolnego leku i znacz¹co zmniejsza³o ryzyko wyst¹pienia dzia³añ niepo ¹danych. Obecnie stosowane glikokortykosteroidy wziewne wi¹ ¹ siê z osoczem w zakresie od 71 do 90%, co pozostawia do 10 do 230% wolego leku, który mo e po³¹czyæ siê receptorem bêd¹c Ÿród³em dzia³añ niepo ¹danych (ryc. 6) [39]. Aktywna forma cyklezonidu, des-cic wi¹ e siê z bia- ³kami osacza w oko³o 99% [29, 52]. Dla porównania BDP wi¹ e siê z bia³kami osocza w 87%, budezonid w 88% a flutikazon w 90% [38] Wskazuje to na fakt, e po podaniu leku w inhalacji oko³o 1% cyklezonidu jest dostêpne jako wolny lek w kr¹ eniu w porównaniu z 10% flutikazonu, 12% budezonidu i 13% BDP. W uproszczeniu: co najmniej 10 razy mniej wolnych cz¹steczek cyklezonidu mo e zwi¹zaæ siê z receptorem steroidowym i byæ Ÿród³em dzia³añ niepo ¹danych w porównaniu z innymi steroidami wziewnymi. Zasady opracowywania nowych steroidów wziewnych w leczeniu astmy Opracowuj¹c nowy steroid wziewny nale y wzi¹æ pod uwagê jego potencjalne parametry farmakokinetyczne i farmakodynamiczne tak aby poprawiæ skutecznoœæ i bezpieczeñstwo leku. Poprawa skutecznoœci mo e byæ osi¹gniêta przez: - zastosowanie preparatów HFA, które pozwalaj¹ na uzyskanie ma³ych cz¹stek ³atwo przenikaj¹cych do obwodowych oskrzeli [26,29], - wyd³u enie czasu dzia³ania leku przez wi¹zanie z lipidami, tak aby uzyskaæ wolne uwalnianie leku i/lub tworzenie wysoce lipofilnych cz¹steczek leku, które mog¹ ³atwo przenikaæ do wnêtrza komórek [52,55], - zwiêkszenie si³y dzia³ania przez zwiêkszenie powinowactwa do receptora steroidowego [40,41]. Bezpieczeñstwo leku mo na poprawiæ dziêki: - zapewnienie jak najmniejszych dzia³añ niepo ¹danych leku. Efekt ten mo na osi¹gn¹æ przez zmniejszenie dostêpnoœci leku po podaniu doustnym [59], uzyskanie okresu pó³trwania leku zapewniaj¹cego równowagê miêdzy skutecznoœci¹ i bezpieczeñstwem [29], zapewnienie wysokiego klirensu leku redukuj¹cego czas jego przebywania w kr¹ eniu [59] oraz zwiêkszenie wi¹zania leku z bia³kami osocza, co zmniejszy woln¹ frakcjê leku w kr¹ eniu dostêpn¹ dla receptorów steroidowych [29], - uzyskanie jak najmniejszych dzia³añ niepo ¹danych zwi¹zanych z depozycj¹ leku w jamie ustno gard³owej. Mo na to uzyskaæ przez zmniejszenie œrednicy cz¹stek preparatu, zwiêkszaj¹c frakcjê leku docieraj¹c¹ do obwodowych oskrzeli [26,29]. Podobnie miejscowa aktywacja leku mo e powodowaæ obecnoœæ aktywnej formy leku wy³¹cznie w p³ucach [66-68]. Podsumowanie W chwili obecnej glikokortykosteroidy wziewne s¹ najbardziej skutecznymi lekami w leczeniu astmy oskrzelowej przewlek³ej. Leki te maj¹ szereg ograniczeñ zwi¹zanych ze zmienn¹ odpowiedzi¹ na ich stosowanie, opornoœci¹ na steroidy, brakiem ich wp³ywu na remodeling oskrzeli oraz wystêpowaniem szeregu miejscowych i ogólnych dzia³añ niepo ¹danych. W niniejszym opracowaniu omówiono potencjalne sposoby pozwalaj¹ce na zwiêkszenie skutecznoœci steroidów wziewnych i zmniejszenie ich dzia³añ niepo ¹danych. Idealny lek powinien nie budziæ zastrze eñ pod wzglêdem skutecznoœci i bezpieczeñstwa. Manipulacje cz¹steczk¹ leku prowadz¹ce do zmian jego parametrów farmakokinetycznych i farmakodynamicznych oraz zmiany sk³adu preparatu mog¹ powodowaæ uzyskanie leków bardziej skutecznych i lepiej tolerowanych ni dostêpne obecnie. Cyklezonid nale y do nowej generacji wziewnych steroidów posiadaj¹cych nowe w³aœciwoœci. Lek ten uwzglêdnia szereg postulatów wyszczególnionych w niniejszym opracowaniu. Terapia tym lekiem jest wysoce skuteczna i ma dobry profil bezpieczeñstwa. Piœmiennictwo 1. Moorman JE, Mannino DM. Increasing US asthma mortality rates: who is really dying? J Asthma 2001; 38: 65-71. 2. National Asthma Education and Prevention Program. Expert panel report: guidelines for the diagnosis and management of asthma. Update on selected topics 2002. J Allergy Clin Immunol 2002; 110: S149 219. 3. National Heart, Lung, and Blood Institute. Expert panel report 2. Guidelines for the diagnosis and management of asthma. NIH publication No. 97-4051, July 1997. 4. Barnes PJ, Pedersen S, Busse WW. Efficacy and safety of inhaled corticosteroids. New developments. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157(Suppl pt2): S1 S53.

Zitt M.J. W poszukiwaniu idealnego steroidu wziewnego 19 5. Leung DYM, Bloom JW. Update on glucocorticoid action and resistance. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 3-22. 6. Szefler SJ, Martin RJ, King TS, Boushey HA i wsp. Significant variability in response to inhaled corticosteroids for persistent asthma. J Allergy Clin Immunol 2002; 109: 410-418. 7. Malmstrom K, Rodriguez-Gomez G, Guerra J, Villaran C i wsp. Oral montelukast, inhaled beclomethasone, and placebo for chronic asthma. Ann Intern Med 1999; 130: 487-495. 8. Sont JK, Willems LNA, Bel EH, van Krieken JHJM i wsp. Clinical control and histopathologic outcome of asthma when using airway hyperresponsiveness as an additional guide to long-term treatment. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 1043-1051. 9. Lipworth BJ. Systemic adverse effects of inhaled corticosteroid therapy. A systematic review and meta-analysis. Arch Intern Med. 1999; 159: 941-955. 10. Affrime MB, Kosoglou T, Thonoor CM, Flannery BE, Herron JM. Mometasone furoate has minimal effects on the hypothalamic-pituitary-adrenal axis when delivered at high doses. Chest 2000; 118: 1538-1546. 11. Pedersen S, O Byrne PM. A comparison of the efficacy and safety of inhaled corticosteroids in asthma. Allergy 1997; 52(suppl 39): 1-34. 12. Leone FT, Fish JE, Szefler SJ i wsp. Systematic review of the evidence regarding potential complications of inhaled corticosteroid use in asthma. Chest 2003; 124: 2329-2340. 13. Agertoft L, Pedersen S. Lower-Leg Growth Rate and HPA-Axis Function in Children With Asthma During Treatment With Inhaled Ciclesonide J Allergy Clin Immunol 2004; 113(2 Suppl): S119. 14. Halpern MT, Scmier JK, Van Kerkhove MD i wsp. Impact of long-term inhaled corticosteroid therapy on bone mineral density: results of a meta-analysis. Ann Allergy Asthma Immunol 2004; 92: 201-207. 15. Hanania NA, Chapman KR, Kesten S. Adverse effects of inhaled corticosteroids. Am J Med 1995; 98: 196-208. 16. Israel E, Banerjee TR, Fitzmaurice GM, Kotlov TV, LaHive K, LeBoff MS. Effects of inhaled glucocorticoids on bone density in premenopausal women. N Engl J Med 2001; 345: 941-947. 17. Wisniewski AF, Lewis SA, Green DJ, Maslanka W, Burrell H, Tattersfield AE. Cross sectional investigation of the effects of inhaled corticosteroids on bone density and bone metabolism in patients with asthma. Thorax 1997; 52: 853-860. 18. Wong CA, Walsh LJ, Smith CJ, Wisniewski AF i wsp. Inhaled corticosteroid use and bone-mineral density in patients with asthma. Lancet. 2000; 355: 1399-1403. 19. Dickerson JE Jr, Dotzel E, Clark AF. Steroid-induced cataract: new perspective from in vitro and lens culture studies. Exp Eye Res 1997; 65: 507-516. 20. Autio P, Karjalainen J, Risteli L i wsp. Effects of an inhaled steroid (budesonide) on skin collagen synthesis of asthma patients in vivio. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 1172-1175. 21. Farrell RJ, Kelleher D. Glucocorticoid resistance in inflammatory bowel disease. J Endocrinol 2003; 178: 339-346. 22. Barnes PJ, Adcock I. Anti-inflammatory actions of steroids: molecular mechanisms. Trends Pharmacol Sci 1993; 14: 436 441. 23. Tashkin DP. New devices for asthma. J Allergy Clin Immunol 1998; 101: S409-S416. 24. Physicians Desk Reference. 53rd ed. Montvale, NJ: Medical Economics Company; 1999. 25. Falcoz C, Horton J, Mackie AE i wsp. Pharmacokinetics of fluticasone propionate inhaled via the Diskhaler and Diskus powder devices in patients with mild-to-moderate asthma. Clin Pharmacokinet 2000; 39(suppl 1): 31-37. 26. Bethke TD, Boudreau RJ, Hasselquist BE i wsp. High lung deposition of ciclesonide in 2D and 3D imaging. Eur Respir J 2002; 20(suppl 38): S109. 27. Vanden Burgt JA, Busse WW, Martin RJ i wsp. Efficacy and safety overview of a new inhaled corticosteroid, QVAR (hydrofluoroalkane-beclomethasone extrafine inhalation aerosol), in asthma. J Allergy Clin Immunol 2000; 106: 1209-1226. 28. Lipworth BJ, Jackson CM. Safety of inhaled and intranasal corticosteroids. Drug Safety. 2000;23:11-33. 29. Rohatagi S, Derendorf H, Zech K, Nave R i wsp. PK/PD of inhaled corticosteroids: the risk/benefit of inhaled ciclesonide. J Allergy Clin Immunol 2003; 111(pt2): A598. 30. McFadden ER Jr, Dolovich M, Colice G. The suspension is over: new solutions for the treatment of asthma. Available at: http://www.medscape.com/viewprogram/2420. Accessed May 15, 2004 31. Leach CL, Davidson PJ, Boudreau RJ. Improved airway targeting with the CFC-free HFA-beclomethasone metered-dose inhaler compared with CFC-beclomethasone. Eur Respir J 1998; 12: 1346-1353. 32. Howarth PH. Why particle size should affect clinical response to inhaled therapy. J Aerosol Med 2001; 14(suppl 1): S27-S34. 33. Lötvall J, O Byrne P. Targeting drugs to the airways by different inhalation devices. Role of deposition characteristics. Biodrugs 1999; 12: 279 289. 34. Pritchard JN. The influence of lung deposition on clinical response. J Aerosol Med 2001; 14(suppl 1): S19-S26. 35. Borgström L. The pharmacokinetics of inhaled hydrofluoroalkane formulations. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: S246-S249. 36. Toogood JH, Jennings B, Greenway RW i wsp. Candidiasis and dysphonia complicating beclomethasone treatment of asthma. J Allergy Clin Immunol 1980; 65: 145-153. 37. Hochhaus G, Mollmann H, Derendorf H i wsp. Pharmacokinetic/ pharmacodynamic aspects of aerosol therapy using glucocorticoids as a model. J Clin Pharmacol 1997; 37: 881-892. 38. Derendorf H. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of inhaled corticosteroids in relation to efficacy and safety. Resp Med 1997; 91(suppl A): 22-28. 39. Derendorf H. Hochhaus G, Meibohm B i wsp. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of inhaled corticosteroids. J Allergy Clin Immunol 1998; 101: S440-S446. 40. Bundschuh DS, Riedel R, Hatzelmann A i wsp. Efficacy and safety profile of the novel on-site activated corticosteroid ciclesonide. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: A588. 41. Stoeck M, Riedel R, Hochhaus G i wsp. In vitro and in vivo antiinflammatory activity of the new glucocorticoid ciclesonide. J Pharmacol Exp Ther 2004; 309: 249-258. 42. Boobis AR. Comparative physiochemical and pharmacokinetic profiles of inhaled beclomethasone dipropionate and budesonide. Respir Med 1998; 92(suppl B): 2-6. 43. Rang HP, Dale MM. Pharmacology. Second Edition. New York: Churchill Livingstone, 1991. 44. Brattsand R. Drug development of inhaled steroids. A pharmacologist s view based on experiences from the budesonide project. In: Schleimer RP, O Byrne PM, Szefler SJ, Brattsand R, eds. Inhaled Steroids in Asthma. Optimizing Effects in the Airways. New York:Marcel Dekker Inc 2002; 3-33.

20 Alergia Astma Immunologia, 2005, 10(1), 11-20 45. Brattsand R. The ideal steroid. Pulm Pharmacol Ther 1999; 12: 119-122. 46. Edsbäcker S. Uptake, retention, and biotransformation of corticosteroids in the lung and airways. In: Schleimer RP, O Byrne PM, Szefler SJ, Brattsand R, eds. Inhaled Steroids in Asthma. Optimizing Effects in the Airways. New York:Marcel Dekker Inc 2002; 213-244. 47. Miller-Larsson A, Axelsson BO, Brattsand R, Edsbaecker S, Ingelf J. Variable lipophilicity of budesonide: Comparison with fluticasone propionate, mometasone furoate, and ciclesonide. Eur Respir J 2003; 22(Suppl 45): P332. 48. Edsbäcker S, Brattsand R. Budesonide fatty-acid esterification: a novel mechanism prolonging binding to airway tissue. Review of available data. Ann Allergy Asthma Immunol 2002; 88: 609-616. 49. Miller-Larsson A, Jansson P, Runström A, Brattsand R. Prolonged airway activity and improved selectivity of budesonide possibly due to esterification. Am J Respir Crit Care Med. 2000; 162: 1455-1461. 50. Miller-Larsson A, Mattsson H, Hjertberg E i wsp. Reversible fatty acid conjugation of budesonide: novel mechanism for prolonged retention of topically applied steroid in airway tissue. Drug Metab Dispos 1998; 26: 623 630. 51. Tunek A, Sjödin K, Hallström G. Reversible formation of fatty acid esters of budesonide, an anti-asthma glucocorticoid, in human lung and liver microsomes. Drug Metab Dispos 1997; 25: 1311-1317. 52. Nave R, Sättele N, Meyer W i wsp. Formation of fatty acid conjugates of ciclesonide-active principle in the rat lung after 4- week inhalation of ciclesonide. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: A771. 53. Hansel T, Engelstaetter R, Benezet O, Kafe H, Ponitz HH, Cheung D, Barnes PJ. Once daily ciclesonide (80 ìg or 320 ìg) is equally effective as budesonide 200 ìg given twice daily: a 12- week study in asthma patients. Eur Respir J 2003; 22(Suppl 45): P2639. 54. Buhl R, Vinkler I, Magyar P, Rybacki C i wsp. Once daily ciclesonide is as effective as fluticasone propionate given twice daily in treating patients with asthma. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169: A91. 55. Nave R, Hummel RP, Wohlsen A, Herzog R, Zech K. The active metabolite of ciclesonide, des-isobutyryl ciclesonide, forms highly lipophilic fatty acid conjugates in precision-cut rat lung slices. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169: A91. 56. Rohatagi S, Rhodes GR, Chaikin P. Absolute oral versus inhaled bioavailability: significance for inhaled drugs with special reference to inhaled glucocorticoids. J Clin Pharmacol 1999; 39: 661-663. 57. Daley-Yates PT, Price AC, Sisson JR i wsp. Beclomethasone dipropionate: absolute bioavailability, pharmacokinetics and metabolism following intravenous, oral, intranasal and inhaled administration in man. J Clin Pharmacol 2001; 51: 400 409. 58. Nave R, Bethke TD, van Marle SP, Zech K. Pharmacokinetics of 14 C-ciclesonide after oral and intravenous administration to healthy subjects. Clin Pharmacokinet. 2004; 43: 479-486. 59. Nave R, Bethke T, Seiberling M, Steinijans V, Zech K. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of ciclesonide and its active principle after inhalative and intravenous administration in healthy subjects. Eur Respir J 2002; 20(suppl 38): S110. 60. Kelly HW. Comparative potency and clinical efficacy of inhaled corticosteroids. Respir Care Clin NA 1999; 5: 537-553. 61. AstraZeneca. Pulmicort prescribing information. 2001. 62. Rohatagi S, Arya V, Zech K, Nave R i wsp. Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of ciclesonide. J Clin Pharmacol 2003; 43: 365-378. 63. Rowland M, Tozer TN. Clinical Pharmacokinetics: Concepts and Applications. 3 rd ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 1995. 64. Hochhaus G, Derendorf H, Talton J i wsp. Factors involved in the pulmonary targeting of inhaled glucocorticoids. The use of pharmacokinetic/dynamic simulations. In: Schleimer RP, O Byrne PM, Szefler SJ, Brattsand R, eds. Inhaled Steroids in Asthma. Optimizing Effects in the Airways. New York: Marcel Dekker Inc 2002; 283-305. 65. Reynolds NA, Scott LJ. Ciclesonide. Drugs 2004; 64: 511-519. 66. Nave R, Zech K, Bethke TD. Oropharyngeal deposition of inhaled ciclesonide and budesonide in healthy subjects. J Allergy Clin Immunol 2003; 111(part 2): A606. 67. Berger WE, Mansfield L, Pinter C i wsp. Ciclesonide is well tolerated and has minimal oropharyngeal side effects at once daily doses of 80 µg, 160 µg, and 320 µg in the treatment of patients with mild-to-moderate asthma. J Allergy Clin Immunol 2004; 113: S38. 68. Bernstein JA, Noonan MJ, Rim C i wsp. Ciclesonide has minimal oropharyngeal side effects in the treatment of patients with moderateto-severe asthma. J Allergy Clin Immunol 2004; 113: S113. 69. Kaliner M, White M, Chervinsky P, Amin D i wsp. Ciclesonide, a novel inhaled corticosteroid (ICS), does not suppress hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA)-axis function. World Allergy Organization. Allergy Clin Immunol Int 2003; (Suppl 1): Abs: O-17-1.