Neurobiologia WYKŁAD 4 Rozwój układu nerwowego kręgowców i plastyczność rozwojowa Prof. dr hab. Krzysztof Turlejski Uniwersytet Kardynała Stefana Wyszyńskiego.
Jak powstaje tak niezwykle skomplikowana struktura? Rozwój mózgu to proces wieloetapowy i długotrwały Tylko w korze mózgu człowieka wyróżniamy ponad 200 obszarów różniących się połączeniami i funkcjami. W całym mózgu człowieka jest ponad tysiąc odrębnych struktur. Każda struktura mózgu dostaje informacje, a zatem i połączenia z kilku kilkudziesięciu innych struktur. Połączenia te są stałą właściwością każdej z tych struktur
Etapy rozwoju układu nerwowego następują w określonej sekwencji, odwzorowującej drogę ewolucyjną 3 tyg 4 tyg 5 tyg 7 tyg 11 tyg 4 mies 6 mies 8 mies noworodek Początkowe stadia rozwoju mózgu są dość podobne u wszystkich kręgowców. Później podobieństwa dotyczą najbliżej spokrewnionych grup zwierząt. Różnice powstają stopniowo, ponieważ u każdego gatunku rozwój na każdym z etapów prowadzi do nieco innych skutków, a różnice się kumulują.
Fazy rozwoju płodu ludzkiego Każdy z organów rozwija się w sobie właściwym czasie. W czasie intensywnego rozwoju organy te są szczególnie wrażliwe na czynniki zaburzające rozwój.
Płytka nerwowa wyodrębnia się na etapie gastruli z części ektodermy, pod wpływem substancji wydzielanych przez inne tkanki
WYTWORZENIE REGIONÓW NEUROEKTODERMY Jeszcze zanim powstaną neurony, a nawet zanim zamknie się cewka nerwowa, następuje molekularne ukierunkowanie rozwoju (ograniczenie potencjału rozwojowego) poszczególnych części płytki nerwowej, sprawiające, że z każdej z nich rozwiną się inne części układu nerwowego. Selektywne pobudzenie wytwarzania pewnych białek, a zahamowanie wytwarzania innych sprawia, że właściwości komórek należących do różnych części płytki nerwowej zaczynają się różnić. Tylna (w przyszłości głowowa) część płytki nerwowej bardzo wcześnie różnicuje się na dalsze podregiony.
Faza zamykania rynienki nerwowej i tworzenia się cewki Grzebień nerwowy (tkanka graniczna między ektodermą właściwą i płytką nerwową) daje początek obwodowemu układowi nerwowemu, a także innym tkankom, na przykład komórkom pigmentowym ciała czy komórkom skóry i kości czaszki
Neurony mózgu kręgowców powstają wyłącznie w pobliżu komór mózgu (znakowanie dzielących się komórek przez wbudowanie BrdU do syntezowanego DNA)
Wykształcenie się podstawowych części ośrodkowego układu nerwowego kręgowców W przedniej części rozwijającego się układu nerwowego komórki dzielą się szybciej i tam rurka przekształca się w pęcherzyki, zaczątek mózgu. Początkowo powstają trzy pęcherzyki, a po dalszym podziale przedniego i tylnego pięć. Nierównomierne tempo podziałów w dolnej i górnej części rurki sprawia, że oś mózgu wygina się. Tylna część zawiązka układu nerwowego dalej rozwija się w formie prostej rurki, z której wykształca się rdzeń kręgowy.
Podstawowy plan budowy układu nerwowego kręgowców Kresomózgowie - kora mózgu i jądra podkorowe Śródmózgowie wzgórze i podwzgórze Międzymózgowie pokrywa i blaszka czworacza Tyłomózgowie most i móżdżek Zamózgowie rdzeń przedłużony RDZEŃ KRĘGOWY Wewnątrz istota szara Rogi grzbietowe - czuciowe Rogi brzuszne ruchowe Na zewnątrz istota biała (szlaki) Korzonki górne czuciowe Korzonki dolne - ruchowe
Geny homeotyczne (morfogeny) Najlepiej poznana jest grupa Hox Sekwencja ekspresji genów Hox wzdłuż osi ciała muszki owocowej i ssaka w czasie rozwoju Segmenty rdzenia kręgowego i tyłomózgowia (osiem najdalej do przodu położonych rombomerów), definiowane są przez geny Hox
Organizator śródmózgowiowy Miejsce ekspresji genów Wnt1 i FGF8, a pod ich wpływem Engrailed i Efryn określają cieśń mózgu, tylną granicę tej części mózgu, która nie jest podzielona na metamery (międzymózgowie i przodomózgowie).
Embrionalne etapy organogenezy kory mózgu człowieka W zawiązku układu nerwowego embrionu ludzkiego do około 40 dnia po zapłodnieniu (50-55 dni od ostatniej miesiączki) nie ma neuronów, to jest komórek które zakończyły podziały, zaczynają łączyć się i przetwarzać informację. W tym czasie zawiązek układu nerwowego, składa się wyłącznie z komórek dzielących się, które nie przekazują sobie informacji tak, jak neurony. Pierwsze neurony pojawiają się w niewielkiej liczbie w pniu mózgu. Pierwsze odruchy rejestrujemy około 50go dnia po zapłodnieniu. Większa liczba neuronów pojawia się stopniowo w 3-cim miesiącu ciąży, także w korze mózgu płodu.
RÓŻNE TYPY KOMÓREK UKŁADU NERWOWEGO POWSTAJĄ W OKREŚLONEJ SEKWENCJI CZASOWEJ. KOMÓRKI KAŻDEJ ZE STRUKTUR NERWOWYCH SĄ GENEROWANE W ŚCIŚLE OKREŚLONYM CZASIE OD ROZPOCZĘCIA ROZWOJU. A WIĘC, CZAS GENERACJI JEST BARDZO WAŻNYM CZYNNIKIEM OKREŚLAJĄCYM LOS NOWEJ KOMÓRKI UKŁADU NERWOWEGO.
Podziały symetryczne i asymetryczne komórek macierzystych kory
Glej radialny Komórki gleju radialnego są komórkami macierzystymi, a zarazem pierwszymi wyspecjalizowanymi komórkami układu nerwowego. Po ich wypustkach nowo powstałe neurony migrują od komór w stronę powierzchni mózgu. Przebieg tych wypustek ukierunkowuje drogę migracji pierwszych neuronów.
KOLUMNY SĄ PODSTAWOWYMI MODUŁAMI KORY NOWEJ Neurony kory nowej mózgu generowane są w wyniku około 20 kolejnych podziałów asymetrycznych komórek macierzystych, leżących u podstawy kory. Młode neurony (neuroblasty) wędrują od podstawy kory do jej powierzchni wzdłuż włókien gleju radialnego i tam odczepiają się. W wyniku tego, nad każdą komórką macierzystą leży (przeciętnie) 20 komórek pobudzających (glutaminianoergicznych), tworzących podstawowy moduł - kolumnę korową. GABA-ergiczne komórki hamujące migrują do kory z jąder podkorowych.
Kolejność generacji warstw kory nowej i ich projekcje 1. Generacja neuronów płytki korowej (homologiczna do kory gadów) 2. Druga faza generacji neuronów, nie występująca u gadów. Nowe neurony lokują się wewnątrz płytki korowej. Najmłodsze neurony leżą blisko powierzchni, najstarsze najgłębiej. Tworzą się warstwy kory. 3. Neurony płytki korowej w większości wymierają. W wyniku powstaje kora nowa, właściwa tylko dla ssaków, zastępująca korę grzbietową gadów.
Aksony są pierwszymi powstającymi wypustkami komórek nerwowych. Każdy neuron ma tylko jeden akson. Pierwsze powstające aksony łączą struktury, które później położone są w dużej odległości. W czasie rozwoju długie aksony rosną wzdłuż dróg z wieloma punktami wyboru kierunku.
Chemotaksja dodatnia i ujemna stożków wzrostu aksonów Reakcja aksonów na czynnik wzrostu (NGF) Reakcja aksonów na kolapsynę
Faza programowanej śmierci komórek (apoptozy) Barwienie siatkówki płodu metodą TUNEL, pokazującą jądra z pofragmentowanym DNA Redukcja liczby aksonów w nerwie wzrokowym w czasie rozwoju
Zróżnicowany zakres wymierania neuronów zwojów czuciowych w organogenezie kończyn kurczęcia Zakończenia aksonów pobierają z tkanki docelowej pewne czynniki troficzne (neurotrofiny). Bez neurotrofin neuron obumiera. W procesie wymierania neuronów ich liczba zostaje dostosowana do wielkości unerwianych narządów obwodowych
Apoptoza rozwojowa: podsumowanie 1. Około połowy neuronów i komórek glejowych powstających w czasie rozwoju układu nerwowego wymiera przed jego zakończeniem. 2. Programowana śmierć komórek (apoptoza rozwojowa) ma kilka funkcji: morfogeniczną (u niektórych gatunków usuwane są całe struktury nerwowe), dostosowuje liczbę komórek w połączonych ze sobą strukturach, eliminuje źle funkcjonujące komórki i błędne połączenia, 3. Zablokowanie procesu apoptozy w rozwijającym się układzie nerwowym prowadzi do jego dysfunkcji i zaburzeń budowy mózgu.
Segregacji niespecyficznie rozprzestrzenionych zakończeń aksonów. Aksony z obu oczu w jądrze wzrokowym wzgórza kota w okresie płodowym
Po otwarciu oczu, selektywna eliminacja aksonów ( pielenie ) prowadzi do wytworzenia w korze kolumn dominacji ocznej. Rola aktywności spontanicznej.
Zwiększona aktywność neuronu prowadzi do zwiększenia liczby jego synaps. Część synaps zostaje następnie wyeliminowana.
Brak aktywności neuronów hamuje proces eliminacji synaps, a wzmożona aktywność go przyspiesza
Rozwój połączeń układu nerwowego U człowieka przez pierwsze dwa lata gwałtownie wzrasta liczba połączeń między neuronami, a jednocześnie liczba dendrytów - wypustek neuronów na których te połączenia się kończą.
PLASTYCZNOŚĆ ROZWOJOWA 1. Plastyczność procesu generacji neuronów 2. Plastyczność procesu wymierania neuronów 3. Plastyczność procesu tworzenia, a następnie eliminacji aksonów i synaps Plastyczność sprawia, że środowisko ma duży wpływ na ostateczny wynik procesów rozwojowych. Możliwość wpływu środowiska na rozwój i strukturę połączeń układu nerwowego jest zaprogramowana genetycznie.
Fazy rozwoju a okresy krytyczne Okres najintensywniejszego rozwoju różnych funkcji psychicznych człowieka przypada na różne lata życia. Szczytowe tempo rozwoju każdej z funkcji jest zazwyczaj skorelowane z okresem krytycznym, to jest okresem największej wrażliwości na wpływy środowiska (rozwijające lub zaburzające).
Sekwencja rozwoju funkcji ruchowych u szczurów Obrót podczas spadania (6-9 d) Cofanie tyłem, na tylnych łapach (19-20d)
Dojrzewanie funkcjonalne układu nerwowego kota i małpy
Noworodek noworodkowi nie równy Noworodek oposa (ciążą 13 dni) potrzebuje 2-3 miesięcy życia, aby dojść do etapu rozwoju noworodka antylopy Noworodek antylopy (ciąża ok. 6 miesięcy)
Faza redukcji liczby aksonów w nerwie wzrokowym w skali okresu ślepego (od zapłodnienia do otwarcia oczu)
Kolejność faz rozwoju układu nerwowego kręgowców - wyodrębnienie neuroektodermy - ustalenie przedniego i tylnego bieguna płytki, jej regionalizacja, zamknięcie cewki nerwowej i powstanie podstawowych części układu nerwowego - namnażanie neuronów i ich migracja - wzrost aksonów i tworzenie połączeń między strukturami układu nerwowego - programowe wymieranie części neuronów i rozwój pozostałych - eliminacja nieefektywnych połączeń i synaps; plastyczność rozwojowa - dojrzewanie funkcjonalne; rozwój koordynacji ruchowej, kojarzenia i pamięci.
Podsumowanie Rozwój układu nerwowego i zachowania to wieloetapowy, niezwykle skomplikowany proces wymagający ekspresji specjalnych genów (morfogenów), które uruchamiają kaskady ekspresji innych genów. Na proces ten składa się namnażanie i migracja neuronów, wytwarzanie połączeń, eliminacja części neuronów i części połączeń, a w końcu rozwój funkcji układu nerwowego. Cały ten proces jest genetycznie zaprogramowany, ma jednak również swój zakres plastyczności, w przedziałach którego środowisko może wpływać na realizację programu genetycznego. Istnieje pewien ogólny cykl faz rozwoju, modyfikowany przez każdy z gatunków, ale ogólnie dość podobny u ssaków. Moment porodu nie koreluje z fazą rozwoju. Rozwijające się zwierzę ma zupełnie inne zachowania i funkcje, niż zwierzę dorosłe, nie jest pomniejszoną kopią dorosłego!
PYTANIA 1. Opisz kolejność podstawowych etapów rozwoju układu nerwowego. 2. Jaka jest rola genów i środowiska na różnych etapach rozwoju układu nerwowego? Na czym polega plastyczność rozwojowa?