Toczeń rumieniowaty układowy (TRU)

Toczeń rumieniowaty układowy (TRU) Toczeń rumieniowaty układowy (TRU) jest chorobą o podłożu autoimmunologicznym charakteryzującą się różnorodnym obrazem klinicznym oraz niepewnym rokowaniem. Przebieg choroby może być łagodny z okresami zaostrzeń i remisji lub gwałtowny prowadzący do postępującego i zagrażającego życiu uszkodzenia poszczególnych narządów. Zajęcie nerek w przebiegu choroby określane jako toczniowe zapalenie nerek (tzn) wiąże się z gorszym rokowaniem i większą śmiertelnością. Obecność tzn należy podejrzewać u każdego chorego z białkomoczem, nadciśnieniem tętniczym, upośledzoną funkcją nerek lub wykładnikami aktywnego osadu moczu, co stanowi jednocześnie wskazanie do biopsji nerki. Wyniki biopsji nerki są klasyfikowane w zależności od systemu proponowanego przez International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS) z 2003 roku (ISN/RPS). Ocena histopatologiczna i określenie klasy tzn odgrywa istotną rolę w podjęciu decyzji co do postepowania terapeutycznego. Głównym celem terapii jest normalizacja funkcji nerek lub co najmniej zahamowanie progresji choroby w kierunku niewydolności nerek. Postępowanie to obejmuje fazę indukcji, leczenie podtrzymujące oraz leczenie wspomagające. Odrębne rekomendacje dotyczą kobiet w ciąży oraz chorych ze schyłkową niewydolnością nerek lub kwalifikowanych do przeszczepienia nerki. (NEFROL. DIAL. POL. 2016, 20, 93-99) Systemic lupus erythemadodes Systemic lupus erythematosus (SLE) is autoimmunological disease with variable presentations and prognosis. The course of the disease could be mild with the period of remission and reccurence or could be associated with rapidly progressive and life-threatening organ injury. Kidney involvement, known as lupus nephritis is associated with poor survival and considerable morbidity. The presence of lupus nephritis should be suspected in any patient with proteinuria, hypertension, impaired kidney function or an active urine sediment and is an indication to renal biopsy. The biopsy is classified according to the system proposed by International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/ RPS) in 2003. The histological class play important role in therapeutic recommendation. The goal of the therapy in lupus nephritis is to normalize or at least to prevent the progressive loss of renal function. The management of lupus nephritis includes the induction of remission and maintenance therapy depending on histological class and adjunctive treatment. The special recommendation are dedicated for pregnant women and patients with end-stage renal disease and qualified to kidney transplantation. (NEPROL. DIAL. POL. 2016, 20, 93-99) Ilona IDASIAK-PIECHOCKA 1 Agnieszka PERKOWSKA-PTASIŃSKA 2* 1 Katedra i Klinika Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Kierownik: Prof. dr hab. med. Andrzej Oko 2 Pracownia Histopatologii Kliniki Medycyny Transplantacyjnej, Nefrologii i Chorób Wewnętrznych. Instytut Transplantologii im. prof. Tadeusza Orłowskiego. Warszawski Uniwersytet Medyczny Kierownik: Dr hab. med. Agnieszka Perkowska-Ptasińska Słowa kluczowe: toczniowe zapalenie nerek biopsja nerki rekomendacje leczenie Key words: lupus nephritis renal biopsy recommendation treatment PRACE POGLĄDOWE *Autor odpowiedzialny za obraz morfologiczny i dokumentację fotograficzną. Wtórne kłębuszkowe zapalenia nerek występują w przebiegu chorób układowych, w których dochodzi do zajęcia nerek. Należą do nich: I. Toczeń układowy rumieniowaty II. Układowe zapalenia naczyń (uzn): 1. z obecnością przeciwciał przeciwko ziarnistościom granulocytów obojętnochłonnych 2. Choroba Schoenleina-Henocha 3. Zespół Goodpasture a 4. Krioglobulinemia samoistna mieszana 5. Mikroangiopatia zakrzepowa 6. Twardzina układowa Poszczególne postacie uzn zostaną przedstawione w kolejnych publikacjach. Toczeń rumieniowaty układowy (TRU) Definicja: choroba o podłożu autoimmunologicznych charakteryzująca się różnorodnym obrazem klinicznym związanym z uszkodzeniem tkanek i narządów o zmiennym nasileniu i lokalizacji oraz niepewnym rokowaniem. Przebieg choroby może być łagodny z okresami zaostrzeń i remisji lub gwałtowny prowadzący do postępującego i zagrażającego życiu uszkodzenia poszczególnych narządów. Patogeneza: toczeń układowy jest chorobą, w przebiegu której zaburzenia regulacji immunologicznej wynikające z osłabienia funkcji supresyjno-regulatorowych limfocytów T prowadzą do utraty tolerancji na własne antygeny i reakcji przeciw własnym tkankom. Stymulacja układu immunologicznego następuje poprzez autoantygeny uwalniane w procesie apoptozy (programowanej śmierci komórki), nekrozy (przypadkowej biernej śmierci spowodowanej przez czynniki zewnętrzne) i NETozy (aktywnej śmierci neutrofilów). W warunkach fizjologicznych powstające autoantygeny są pochłaniane przez makrofagi i komórki dendrytyczne, które prezentują je na swojej powierzchni z udziałem cząsteczek należących do kompleksu zgodności tkankowej (MHC) limfocytom T, co pozwala na wytworzenie tolerancji wobec tych antygenów. W przebiegu TRU w wyniku defektu procesów fagocytozy dochodzi do przedłużonej ekspozycji antygenów na powierzchni komórek prezentujących Adres do korespondencji: Dr hab. med. Ilona Idasiak-Piechocka Katedra i Klinika Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu E-mail: ilonaidasiak@poczta.onet.pl Dr hab. med. Agnieszka Perkowska-Ptasińska Klinika Medycyny Transplantacyjnej, Nefrologii i Chorób Wewnętrznych Instytutu Transplantologii im. prof. Tadeusza Orłowskiego, Warszawski Uniwersytet Medyczny E-mail: aggape@poczta.onet.pl 93

antygen co stymuluje poliklonalną odpowiedź limfocytów B i prowadzi do produkcji autoprzeciwciał przede wszystkim przeciw antygenom jądrowym (DNA, Sm, RNA, Ro, La). Obserwowane zaburzenia regulacji immunologicznej mogą być następstwem działania czynników środowiskowych, genetycznych, hormonalnych bądź zaburzeń układu neuroendokrynnego. Obserwowane uszkodzenia narządowe są konsekwencją bezpośredniego działania przeciwciał, odkładania się kompleksów immunologicznych lub ich powstawania in situ z następową aktywacją układu dopełniacza. Rozpoznanie Przez długi czas jako kryteria diagnostyczne wykorzystywane były kryteria klasyfikacyjne American College of Rheumatology (ACR) z 1982r, uzupełnione w 1997 roku. W 2012 roku grupa Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC 12) ogłosiła nowe kryteria klasyfikacyjne. Kryteria te odznaczają się większą czulością w porównaniu z ACR uzupełnionych w 1997r. (93,2% vs 85,6%) ale nie łączą się z większą swoistością (84% vs 96%). Jednak wprowadzenie tych kryteriów poprawiło możliwość klasyfikowania i rozpoznania grupy chorych na TRU. Badania laboratoryjne W diagnostyce poza rutynowymi badaniami takimi jak morfologia, stężenie kreatyniny w surowicy, wielkość filtracji kłębuszkowej oraz badanie moczu z oceną wskaźnika wydalania białko/kreatynina, wykonuje się badania potwierdzające rozpoznanie TRU takie jak ocena przeciwciał p-jądrowych (anti-nuclear antibody, ANA), przeciwciał antyfosfolipidowych (antykoagulant tocznia, LA; przeciwciała antykardiolipinowe klasy IgG i IgM, acl; przeciwciała przeciwβ2glikoproteinie), poziomu składowych dopełniacza C3, C4 i CH50 oraz białka C-reaktywnego (CRP). W wypadku dodatniego wyniku ANA (praktycznie u wszystkich chorych z rozpoznanym TRU lub w jego przebiegu) konieczne jest określenie specyfiki przeciwciał takich jak przeciwciała anty-dsdna, anty-sm, Ro/SSA, La/SSB i anty-u1rybonukleoproteinie (RNP). Przeciwciała przeciw dwuniciowemu DNA (anty-dsdna) oraz przeciwciała anty-sm są wysoko specyficzne dla TRU choć przeciwciała anty-sm nie mają tak dużej czułości a stwierdza się je u odpowiednio 70 i 30% chorych. Przeciwciała anty-ro/ssa i anty-la/ssb występują u 30% do 20% chorych z TRU. choć bardziej typowe są one dla zespołu Sjögrena. Przeciwciała anty-u1rnp stwierdza się u około 25% chorych z TRU ale w wysokich mianach występują też u chorych z mieszaną chorobą tkanki łącznej (MCTD). Natomiast przeciwciała przeciw rybosomalnemu białku P cechują się dużą specyficznością, ale niską czułością wobec TRU i nie mają też specyficzności narządowej. Toczniowe zapalenie nerek Zajęcie nerek w przebiegu systemowego tocznia rumieniowatego określane jako toczniowe zapalenie nerek (tzn) obejmuje ok. 20-60% przypadków z najwyższym ryzykiem wystąpienia i rozwoju schyłkowej niewydolności nerek u kobiet rasy czarnej. Częstość występowania zajęcia nerek wyraźnie zależna jest od pochodzenia etnicznego, chory pochodzenia kaukaskiego ma mniejsze szanse (Europejczyk, Euro- -Amerykanin; 12-33%) na rozwój tzn niż chory rasy czarnej (m.in. Afro-Amerykanin; 40-69%), chory pochodzenia Hiszpańskiego (36-61%) lub Azjata (Indie, Chiny; 47-53%). Toczniowe zapalenie nerek związane jest z odkładaniem się w kłębuszkach nerkowych kompleksów immunologicznych z następowym pobudzeniem kaskady układu dopełniacza, które w sposób bezpośredni lub poprzez stymulację procesu zapalnego i uwalnianie cytokin oraz chemokin prozapalnych, w sposób niekontrolowany prowadzi do uszkodzenia poszczególnych elementów struktury nerek, sklerotyzacji kłębuszków nerkowych i włóknienia tkanki cewkowo-śródmiąższowej. Zajęcie nerek w przebiegu choroby należy podejrzewać u każdego chorego, u którego stwierdza się białkomocz, nadciśnienie tętnicze, aktywny osad moczu czy nagłe niewyjaśnione pogorszenie funkcji nerek. Rekomendacje określone przez Amerykańskie Towarzystwo Reumatologiczne (ARC) i ostatnie wytyczne postępowania w tzn u dorosłych i dzieci ustalone przez EU- LAR /ERA EDTA (European League Against Reumathism and European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association) zalecają w wypadku jakichkolwiek objawów zajęcia nerek wykonanie biopsji nerki najlepiej w czasie pierwszego miesiąca od momentu rozpoznania choroby i przed rozpoczęciem leczenia immunosupresyjnego. Wyniki biopsji nerki jest klasyfikowana w zależności od systemu proponowanego przez Międzynarodowe Towarzystwo Nefrologiczne i Towarzystwo Patologii Nerek z 2003 roku (ISN/RPS). Ocena bioptatu powinna być dokonywana w mikroskopie świetlnym, immunofluorescencyjnym i jeżeli to możliwe elektronowym. Istotne jest też określenie zarówno wskaźników aktywności jak przewlekłości procesu chorobowego w zakresie kłębuszków, tkanki cewkowo- -śródmiąższowej i naczyń. W przypadku pogorszenia, oporności na leczenie czy nawrotu choroby zalecane jest powtórzenie biopsji nerki celem określenia aktywności, przewlekłości choroby czy też wykrycia innej patologii. Ocena histopatologiczna bioptatów nerki Obraz w mikroskopie świetlnym Kłębuszki: Zróżnicowana morfologia: rozplem mezangium, rozplem śródbłonka i zapalenie endokapilarne z obecnością komórek zapalnych w świetle kapilar, martwica pętli naczyniowej, rozpad jąder komórkowych (karyorrhexis), obecność półksiężyców (segmentalnych, rzadziej globalnych), zdwojenie okonturowania kapilar, objaw pętli drutu : silne wysycenie ściany kapilary złogami kompleksów immunologicznych, złogi szkliste w świetle kapilar ( hyalin thrombi ), ciałka hematoksylinowe (resztki jąder komórkowych połączone z ANA, które uległy fagocytozie),!uwaga: ciałka hematoksylinowe uznawane są za jedyny element obrazu mikroskopowego w pełni specyficzny dla TZN, niestety są rzadko widoczne. srebrnochłonne wypustki na zewnętrznej powierzchni kapilar, wtórne ogniskowe segmentalne twardnienie kłębuszków, Wymienione zmiany mogą być izolowane bądź współistnieć, ich nasilenie może być minimalne do znacznego, dystrybucja ogniskowa (<50% kłębuszków), segmentalna (<niż 50% powierzchni pęczków naczyniowych), rozlana (>50% kłębuszków) i/ lub globalna (>50% % powierzchni pęczków naczyniowych).!uwaga: w TZN charakterystyczne jest współistnienie zmian ostrych (aktywnych) i przewlekłych (bliznowacenie wtórne do zmian ostrych), niekiedy w tych samych kłębuszkach, co jest typowe dla nefropatii przebiegających z licznymi okresami zaostrzeń. Śródmiąższ i cewki: Ogniskowe zapalenie w śródmiąższu, niekiedy z obecnością złogów IgG i składowych dopełniacza w ścianie części cewek, ogniskowe włóknienie zrębu i zanik cewek Naczynia tętnicze: Zróżnicowana morfologia: obecność złogów immunoglobulin i składowych dopełniacza w ścianie tętnic i/ lub arterioli bez martwicy, bez zapalenia, martwicze zapalenie ścian naczyń tętniczych ze złogami kompleksów immunologicznych w tej lokalizacji, niekiedy widoczne ciałka hematoksylinowe, zmiany typu mikroangiopatii zakrzepowej, niespecyficzne zmiany przewlekłe: arterioskleroza i szkliwienie arterioli. Obraz immunofluorescencyjny kłębuszki: złogi IgG, lambda i kappa zlokalizowane w mezangium, wzdłuż okonturowania kapilar kłębuszkowych, w świetle kapilar.!uwaga: złogi mogą selektywnie zajmować jedną z tych lokalizacji, mogą być obecne w kilku różnych jednocześnie w segmentach objętych martwicą oraz w obrębie półksiężyców komórkowych widoczne są zwykle złogi fibrynogenu, poza kłębuszkami: w ścianach cewek, i/lub w ścianach naczyń tętniczych i kapilar okołocewkowych, zwykle złogi C1q o tej samej intensywności świecenia i W tej samej lokalizacji, zwykle mniej obfite (słabiej świecące) złogi IgA, C3, IgM w tej samej lokalizacji. Obraz ultrastrukturalny zwykle obfite amorficzne elektronowogęste złogi kompleksów immunologicznych w 5 możliwych lokalizacjach w kłębuszkach: złogi mezangialne, wewnątrzbłonowe, podśródbłonkowe, podnabłonkowe, w świetle kapilar Jak już wspomniano (patrz: badanie immunofluorescencyjne) złogi w tych loka- 94 I. Idasiak-Piechocka i A. Perkowska-Ptasińska

Rycina 1 Klasa II toczniowej choroby nerek. Miernego stopnia, globalny rozplem mezangium. Barwienie PAS. Lupus nephritis, class II. Mild global mesangial proliferation. PAS staining. Rycina 2 Toczniowa choroba nerek, klasy III-VI. Złogi IgG, lekkich łańcuchów λ, κ, C1q, C3, IgM oraz (w części przypadków) IgA zlokalizowane w mezangium i wzdłuż okonturowania (części, lub wszystkich) kapilar. Badanie immunofluorescencyjne. Lupus nephritis, classes III-IV. Granular IgG, light chains λ, κ, as well as C1q, C3, IgM and (in some cases) IgA deposits in the mesangium and along GBM in majority of glomerular capillaries. Immunofluorescence microscopy. Rycina 3 Toczniowa choroba nerek, klasa IV. Globalny rozplem wewnątrzkapilarny. W świetle części kapilar obecne są złogi białkowe (czerwone). Wokół dolnych segmentów widoczny jest półksiężyc komórkowo-włóknisty. Barwienie AFOG. Lupus nephritis, classes III-IV. Global endocapillary proliferation. Some capillary lumens are filled with protein deposits (red). Lower segments are surrounded by fibro-cellular crescent. AFOG staining. Rycina 4 Toczniowa choroba nerek, klasa IV. Po lewej stronie segmentalny półksiężyc włóknisty. W środkowym i górnych segmentach widoczne zwiększenie komórkowości pęczka naczyniowego. Drobny półksiężyc komórkowy (strzałka). Barwienie HE. Lupus nephritis, class IV. There are segmental crescents, one fibrotic (blue arrow), and one cellular (red arrow). In upper and middle segments there is an increase in tuft cellularity. HE staining. lizacjach mogą współistnieć. miejscami złogi w kłębuszkach mogą przyjmować strukturę zorganizowaną typu odcisku palca (fingerprint), dotyczy to głównie złogów szklistych w świetle kapilar ( hyalin thrombi ), ponieważ mogą one zawierać krioglobuliny (zwykle mają zorganizowaną strukturę), amorficzne, elektronowogęste złogi kompleksów immunologicznych mogą także występować w ścianach tętnic, arterioli, kapilar okołocewkowych, w torebkach Bowmana, w błonach podstawnych cewek, niekiedy w komórkach śródbłonka widoczne są ciałka tubulo-retikulinowe, zmiany rozplemowe w mezangium i kapilarach, obecność komórek zapalnych (jednojądrowych, neutrofili) w świetle kapilar, pola martwicy pętli naczyniowej kłębuszków, zdwojenie okonturowania kapilar, wtórne twardnienie pętli naczyniowej kłębuszków. Istnieje kilka systemów klasyfikacji zmian morfologicznych w przebiegu toczniowego zapalenia nerek. Obecnie najczęściej stosowana jest klasyfikacja International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/ RPS) z 2004 r. Klasyfikacja ta ma charakter opisowy i obejmuje wyłącznie zmiany kłębuszkowe. Innym sposobem klasyfikowania zmian kłębuszkowych jest tworzenie liczbowych 95

Rycina 5 Toczniowa choroba nerek, klasa IV. Rozplem wewnątrzkapilarny. Wzdłuż okonturowania obwodowych kapilar widoczne są złogi kompleksów immunologicznych (czerwone). Barwienie AFOG. Lupus nephritis, class IV. There is endocapillary proliferation and immune-complex deposits (red) along GBM in peripheral capillaries. AFOG staining. Rycina 7 Toczniowa choroba nerek, klasa IV. Zdwojenie okonturowania części kapilar kłębuszkowych. Srebrzenie metodą Jonesa + eozyna. Lupus nephritis, class IV. There is double contouring in some of glomerular capillaries. Jones methenamine silver + eosine. wskaźników uszkodzenia będących sumą punktów przyznawanych za nasilenie (zmiany aktywne) lub stopień zaawansowania (zmiany przewlekłe) poszczególnych cech morfologicznych. Przykładem tego typu systemu oceny są wskaźniki aktywności i przewlekłości toczniowego zapalenia nerek zaproponowane przez Amerykański Narodowy Instytut Zdrowia (NIH, Bethesda) Uznaje się, że bioptat powinien zawierać przynajmniej 20 kłębuszków, by możliwe było właściwe sklasyfikowanie zmian w przebiegu TZN. Krąg różnicowy 1. MPGN ze złogami kompleksów immunologicznych - zwykle nieobecne, lub skąpe złogi C1q 96 Rycina 6 Toczniowa choroba nerek, klasa III, lub IV. Górna połowa pęczka naczyniowego bez zmian zapalnych, rozplemowych. W dolnej części: zmiany widoczny rozplem komórkowy i rozpad jąder komórkowych. Barwienie PAS. Lupus nephritis, class III and IV. In upper segments there is no inflammatory nor proliferative lesions. In lower segments there is cellular proliferation and karyorrhexis. PAS staining. Rycina 8 Toczniowa choroba nerek, klasa V. Obecność srebrnochłonnych wypustek na zewnętrznej powierzchni okonturowania kapilar (A). ziarniste złogi IgG, lekkich łańcuchów λ i κ, C1q oraz (w części przypadków) C3 wzdłuż GBM (B). Srebrzenie metodą Jonesa (A). Badanie immunofluorescencyjne (B). Lupus nephritis, class V. There are silver-stained subepithelial GBM projections (A). Granular IgG, light chains λ, κ, C1q and (in some cases) C3 are localized along GBM (B). Jones silver staining (A). Immunofluorescence microscopy (B). 2. Typ II mieszanej krioglobulinemii - zwykle nie ma złogów podnabłonkowych, - większość złogów ma strukturę zorganizowaną, mikrotubularną, - we krwi obecne krioglobuliny 3. IgA-N - zwykle nieobecne, lub skąpe złogi C1q, - zwykle nie występują złogi podnabłonkowe, ani podśródbłonkowe, - dominują złogi IgA, podczas gdy w TZN dominują złogi IgG i C1q W części przypadków różnicowanie jest jednak trudne 4. Pierwotne błoniaste kzn - w większości przypadków w kłębuszkach obecny antygen PLA2R1, a we krwi przeciwciała antypla2r1, - złogi podnabłonkowe zwykle nie penetrują w głąb GBM (widoczne w ME), - zwykle bez zmian (rozplemu, złogów) w mezangium i w rejonie podśródbłonkowym kapilar 5. Nefropatia C1q - zwykle złogi tylko w mezangium, - bez serologicznych, ani klinicznych cech choroby toczniowej. Celem leczenia tzn jest normalizacja funkcji nerek lub przynajmniej zapobieganie postępującemu jej upośledzeniu. Terapia zależy od zmian patologicznych w nerkach a określenie klasy histologicznej ma znaczenie w procesie terapeutycznym. Rekomendacje dotyczące postępowania i leczenia toczniowego zapalenia nerek I. Idasiak-Piechocka i A. Perkowska-Ptasińska

Rycina 10 Toczniowa choroba nerek, klasa II-IV. Obfite, amorficzne złogi elektronowogęste w rejonie podśródbłonkowym (czerwone strzałki) i mezangium (żółte strzałki). Badanie w mikroskopii elektronowej. Lupus nephritis, classes II-IV. Prominent, amorphous electron-dense deposits are localized in subendothelial region (red arrows) and in a mesangium (yellow arrows). Electron microscopy. Rycina 9 Toczniowa choroba nerek, klasa V. Poprzedzielane wypustkami GBM amorficzne, elektronowogęste złogi w rejonie podnabłonkowym. Badanie w mikroskopii elektronowej. Lupus nephritis, class V. Amorphous, electron-dense deposits are localized in subepithelial GBM region. Electron microscopy. Rycina 11 Toczniowa choroba nerek. Współistnienie złogów podśródbłonkowych (żółte strzałki) i podnabłonkowych (czerwone strzałki). Badanie w mikroskopii elektronowej. Lupus nephritis. Coexistence of amorphous electron-dense deposits in subendothelial (yellow arrows) and subepithelial regions (red arrows). Electron microscopy. Rycina 12 Toczniowa choroba nerek. Złóg zorganizowany typu finger print w obrębie GBM. Badanie w mikroskopii elektronowej. Lupus nephritis. A deposit with an organized structure - fingerprint pattern within GBM. Electron microscopy. (Courtesy of Dr Anna Sulikowska-Rowinska). ogłoszone zostały m.i.n. przez Amerykańskie Towarzystwo Reumatologiczne (ACR), EULAR /ERA EDTA, GEAS (Systemic autoimmune disease group of Spanish Society of Internal Medicine and Spanish Society of Nephrology) i KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes Glomerulonephritis Work Group) oraz CARRA (Childhood Arthritis and Rheumatology Research Alliance). Klasa I toczniowego zapalenia nerek rozpoznawana jest u prawie 90% chorych z TRU bez wykładników klinicznych i laboratoryjnych zajęcia nerek. Dlatego też w tej postaci rekomenduje się leczenie zależne od objawów pozanerkowej aktywności choroby. Klasa II toczniowego zapalenia nerek klinicznie manifestuje się najczęściej białkomoczem subnerczycowym z towarzyszącymi lub nie wykładnikami aktywnego osadu moczu. Nie ma pełnej zgodności rekomendacji co do leczenia tej postaci tzn. Amerykańskie Towarzystwo Reumatologiczne (ACR) generalnie nie zaleca stosowania leczenia immunosupresyjnego jednak EU- LAR /ERA EDTA rekomendują niską dawkę glikokorytykosteroidów doustnie (0,25-0,5 mg/kg/dzień) w monoterapii lub w skojarzeniu z azatiopryną (AZA 1-2mg/kg/dzień) której dołączenie pozwala na zmniejszenie dawki glikokortykosteroidów szczególnie w przypadkach z białkomoczem powyżej 1,0 g/24h przy współistniejącej erytrocyturii. W zaleceniach KDIGO podkreśla się znaczenie współistniejącej podocytopatii (ang. minimal change disease, MCD) u chorych z klasą II tzn i sugeruje się w tym wypadku leczenie chorych z białkomoczem > 3,0 g/24h sterydami lub inhibitorami kalcyneuryny (CNIs). Klasy III i IV tzn klinicznie u wszystkich chorych stwierdza się aktywny osad moczu, 97

białkomocz często z wykładnikami zespołu nerczycowego, nadciśnienie tętnicze lub wykładniki upośledzonej funkcji nerek często o charakterze gwałtownie postępującego kłębuszkowego zapalenia nerek. Rekomendacje dotyczące leczenia tej klasy są bardziej jednolite, choć uzależnione od obrazu klinicznego i histopatologicznego z uwzględnieniem cech aktywności i przewlekłości procesu chorobowego toczącego się w nerkach. Leczenie składa się z fazy indukcji i leczenia podtrzymującego. Zalecenia dotyczące leczenia indukcyjnego są stosunkowo jednolite, rekomenduje się cyklofosfamid dożylnie lub mykofenolan mofetylu (MMF) doustnie (2-3 g/24h) w skojarzeniu z glikokortykosteroidami doustnie (dawka początkowa 0,5-1,0 mg/kg/24h) poprzedzonymi lub nie podaniem metylprednizolonu dożylnie w postaci pulsów w dawce 250-1000 mg/24h przez trzy kolejne dni. To bardziej agresywne leczenie preferuje się u chorych z obecnością półksiężyców w kłębuszkach nerkowych. Zarówno EULAR/ ERA EDTA jak i KDIGO zalecają kwalifikację do bardziej agresywnego leczenia przede wszystkim chorych ze zmianami aktywnymi (klasa III/IVA lub klasa III/IVA/C). Stosowanie cyklofosfamidu w klasie III/IV tzn stało się standardem od czasu prospektywnych badań randomizowanych, które wykazały redukcję rozwoju schyłkowej niewydolności nerek, zmniejszenie częstości nawrotów tzn, poprawę częstości remisji. Badania retrospektywne powtarzanych biopsji nerki chorych uczestniczących w trialu NIH wykazały, że chorzy, którzy otrzymywali tylko glikokortykosteroidy mieli istotne pogorszenie wskaźników przewlekłości, czego nie obserwowano u chorych leczonych jednocześnie cyklofosfamidem. W wypadku cyklofosfamidu podawanego dożylnie są zalecane zarówno niższe, (schemat Eurolupus 500 mg co 2 tygodnie przez 3 miesiące) jak i wyższe dawki, (schemat NIH 0,5-1,0 g/m 2 co miesiąc przez 6 miesięcy). Alternatywnie cyklofosfamid może być podawany doustnie w dawce 1,0-1,5 mg/kg/24h (maksymalna dawka 150 mg/24h) przez 2-4 miesiące. Nie wykazano istotnych różnic w wynikach leczenia między cyklofosfamidem podanym dożylnie i doustnie jednak objawy toksycznego zapalenia pęcherza moczowego obserwowano głównie u chorych leczonych cyklofosfamidem doustnym. Należy podkreślić iż w przeprowadzanych badaniach stosowano dużo wyższe dawki leku doustnie (nawet do 4mg/kg/d przez okres 4 lat) niż aktualnie zalecane. Obecnie sugeruje się, że maksymalna dawka życiowa jaką chory na TRU może pobrać nie powinna przekraczać 36 g. Ponadto dawka leku w wypadku upośledzenia funkcji nerek wymaga zmniejszenia o 20% lub 30% odpowiednio u chorych z GFR 25-50 ml/min i 10-25 ml/min odpowiednio, celem redukcji toksyczności. W badaniach randomizowanych (m.in. ALMS, Aspreva Lupus Management Study) wykazano, że MMF podawany doustnie i cyklofosfamid podawany i.v. ma podobną skuteczność w skojarzeniu z glikokortykosteroidami w indukcji remisji choroby przy podobnym nasileniu działań ubocznych w postaci infekcji i częstości zgonów. Jednak w wypadku MMF nie obserwowano niekorzystnego Tabela I Klasyfikacja zmian kłębuszkowych w przebiegu toczniowego zapalenia nerek, 2004. Classification of glomerular changes in the course of lupus nephritis (LN). KLASA I minimalne zmiany mezangialne II mezangialne rozplemowe TZN III ogniskowe TZN IV rozlane TZN V błoniaste TZN VI zaawansowane twardnienie kłębuszków MŚ: mikroskopia świetlna IFL: badanie immunofluorescencyjne ME: mikroskopia elektronowa DEFINICJA I CHARAKTERYSTYKA prawidłowe kłębuszki w MŚ złogi kompleksów immunologicznych na terenie mezangium uchwytne w IFL, lub ME zwiększenie komórkowości mezangium w MŚ, bez zmian kapilarnych złogi na terenie mezangium w IFL i/lub ME dopuszczalne pojedyncze złogi podnabłonkowe lub podśródbłonkowe w IFL i/lub ME aktywne i/lub nieaktywne, segmentalne lub globalne zmiany zapalne wewnątrz- lub/i zewnątrzkapilarne, zwykle z obecnością złogów podśródbłonkowych: III (A): ogniskowe rozplemowe TZN III (A/C): ogniskowe rozplemowe TZN ze zmianami aktywnymi i przewlekłymi III C: ogniskowe TZN ze zmianami przewlekłymi aktywne i/lub nieaktywne rozlane, segmentalne (S) lub globalne (G) zmiany zapalne wewnątrz- lub/i zewnątrzkapilarne ze złogami podśródbłonkowymi, widoczne w 50% dostępnych ocenie kłębuszków: IV-S (A): rozlane rozplemowe segmentalne TZN, zmiany aktywne IV-G (A): rozlane rozplemowe globalne TZN, zmiany aktywne IV-S (A/C): rozlane rozplemowe segmentalne TZN, zmiany aktywne i przewlekłe IV-G (A/C): rozlane rozplemowe globalne TZN,, zmiany aktywne i przewlekłe IV-S (C): rozlane segmentalne TZN, zmiany przewlekłe IV-G (C): rozlane globalne TZN, zmiany przewlekłe globalne lub segmentalne podnabłonkowe ziarniste złogi widoczne w MŚ, IFL, i/lub ME, jeśli współistnieje ze zmianami odpowiadającymi klasie III lub IV, komponent błoniasty musi być uchwytny w > 50% kłębuszków Tabela II Wskaźniki aktywności i przewlekłości zmian w przebiegu TZN. The activity and chronicity index in lupus nephritis (LN). >90% kłębuszków jest stwardniałych Wskaźnik aktywności (zmian kłębuszkowych) (zakres: 0-24) rozplem wewnątrzkapilarny (0 3) obecność neutrofili w świetle kapilar (0 3) obecność złogów szklistych w rejonie podśródbłonkowym kapilar (0 3) ogniska martwicy/karyorrhexis (0 3) 2 obecność półksiężyców komórkowych (0 3) 2 zapalenie w śródmiąższu (0 3) Wskaźnik zaawansowania zmian przewlekłych (zakres (0-12) wpływu na bezpłodność. Dlatego też MMF rekomendowany jest jako leczenie równoważne w indukcji remisji w schematach wolnych od cyklofosfamidu lub jako leczenie alternatywne przy oporności na cyklofosfamid. W obserwacjach retrospektywnych długofalowych (5-letnich) wykazano lepsze zachowanie funkcji nerek i mniejszą liczbę nawrotów w grupie chorych leczonych cyklofosfamidem dożylnym. Stąd w terapii ciężkich postaci tzn klasy III/IV protokoły oparte na cyklofosfamidzie mogą być preferowane. Należy jednak podkreślić, że w grupie chorych kwalifikowanych do badania ALMS znajdowali również chorzy z ciężką postacią tzn. Leczenie podtrzymujące W leczeniu podtrzymującym MMF (1-2 g/d) lub a AZA 1,5-2,5 mg/kg/d są rekomendowane w większości zaleceń w skojarzeniu stopień stwardnienia kłębuszków (0 3) obecność półksiężyców włóknistych (0 3) rozległość zaniku cewek (0 3) rozległość włóknienia śródmiąższowego (0 3) z małymi dawkami glikokortykosteroidów ( 10 mg/d). EULAR/ERA-EDTA rekomenduje MMF w sytuacji, gdy w indukcji uzyskano remisję w wyniku leczenia MMF. Kilka metaanaliz w tym MAINTAIN i ALMS nie wykazały różnicy w prewencji nawrotu, progresji do schyłkowej niewydolności nerek, zgonu i podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy między wyżej wymienionymi lekami. W przypadku nietolerancji MMF w leczeniu podtrzymującym wraz z małymi dawkami glikokortykosteroidów można zastosować CNIs. Jeżeli chodzi o czas trwania terapii zalecenia różnią się: EULAR/ERA-EDTA sugeruje terapię podtrzymującą 3 lata, KDIGO co najmniej 1 rok a GEAS zaleca utrzymanie leczenia co najmniej 2 lata po uzyskaniu całkowitej remisji. W sytuacji, gdy nie uzyskano całkowitej remisji w czasie 12 miesięcy leczenia podtrzymującego należy powtórzyć biopsję 98 I. Idasiak-Piechocka i A. Perkowska-Ptasińska

i rozważyć zmianę terapii. Jeżeli natomiast w trakcie zmniejszania leczenia podtrzymującego dojdzie do pogorszenia funkcji nerek, i nasilenia białkomoczu sugeruje się zwiększenie dawki leków i powrót do wcześniejszego leczenia immunosupresyjnego Klasa V tzn klinicznie najczęściej manifestuje się białkomoczem subnerczycowym lub wykładnikami zespołu nerczycowego. W przypadku współistnienia klasy III lub IV obserwuje się dodatkowo aktywny osad moczu. Funkcja nerek jest z reguły prawidłowa, a nadciśnienie tętnicze stwierdza się w 25% przypadków. U chorych z białkomoczem subnerczycowym zaleca się leczenie objawowe lekami p-nadciśnieniowymi i zmniejszającymi białkomocz (ACEi, ARB). Takie postępowanie przyczynia się do redukcji białkomoczu o ok. 30-50%. W tych przypadkach terapia glikokortykosteroidami uwarunkowana jest pozanerkowymi objawami tocznia układowego. W czystej postaci klasy V tzn rekomenduje się wypadku białkomoczu rzędu zespołu nerczycowego leczenie skojarzone glikokortykosteroidami i lekami immunosupresyjnymi (cyklofosfamid, CNIs, MMF lub AZA). Obecnie nie zaleca się podawania glikokokortykosteroidów w monoterapii. Badania randomizowane porównujące zastosowanie samych glikokortykosteroidów vs leczenie skojarzone z cyklofosfamidem (500-1000 mg/m 2 co 2 miesiące, sześć kolejnych dawek) lub cyklosporyną (5 mg/kg przez 11 miesięcy) wykazały, większą częstość remisji w wypadku leczenia skojarzonego przy czym częstość nawrotów była większa w przypadku stosowania cyklosporyny. EULAR/ERA-EDTA i ACR preferują zastosowanie w pierwszej linii MMF natomiast w zaleceniach KDIGO nie preferuje się żadnego z w/w leków immunosupresyjnych jako leku pierwszego rzutu. W leczeniu podtrzymującym rekomenduje się postepowanie podobne jak w klasie III i IV tzn. Klasa VI. W wypadku tej postaci chorzy manifestują już klinicznie obraz zaawansowanej niewydolności nerek co wiąże się ze zmianami histopatologicznymi o charakterze sklerotyzacji w ponad 70% kłębuszków. Leczenie glikokortykosteroidami i lekami immunoupresyjnymi uzależnione powinno być głównie od pozanerkowych objawów choroby. Tabela III Definicja odpowiedzi na leczenie (remisji) i nawrotu choroby. Definitions of response to treatment (remission) and flares of the disease. Całkowita remisja Częściowa remisja Nawrót Powikłania naczyniowe Mikroangiopatia zakrzepowa stwierdzana w biopsji nerki może należeć do obrazu zespołu antyfosfolipidowego (apl) lub zakrzepowej mikroangiopatii małopłytkowej (TTP), w których rekomenduje się zastosowanie plazmaferez jako leczenia skojarzonego. W wypadku obecności apl EULAR/ERA-EDTA zaleca hydrochloroquine i preparaty p-płytkowe lub anty-koagulanty w leczeniu skojarzonym. KDIGO i GEAS sugeruje leczenie antykoagulantami i utrzymanie INR w zakresie 2-3. Terapia uzupełniająca we wszystkich postaciach tzn We wszystkich zaleceniach rekomenduje się uzyskanie docelowego ciśnienia tętniczego poniżej 130/80mmHg, leczenie zaburzeń lipidowych z zastosowaniem statyn (docelowe wartości LDL<100mg/ dl) oraz redukcję białkomoczu inhibitorami układu RAA. Ponadto wszyscy chorzy z rozpoznaniem TRU powinni być leczeni hydroxychloroquine (maksymalna dawka dobowa 6-6,5 mg/kg m.c.), choć nie ma badań randomizowanych potwierdzających jej przydatność w zapaleniu nerek. Stosowanie tego leku sprzyja rozwojowi retinopatii i wymaga kontroli okulistycznej przed zastosowaniem i po 5 latach terapii. W wypadku współistniejącej niewydolności nerek lub wątroby wskazana jest modyfikacja dawki. Białkomocz <50 mg/mmol kr lub <500 mg/g kr lub < 0,5 g/24h; normalizacja funkcji nerek GEAS -normalizacja do wartości podstawowych lub podstawowych plus 25% oraz nieaktywny osad moczu Zmniejszenie białkomoczu o 50% lub co najmniej do wartości białkomoczu subnerczycowego Wg GEAS jeśli wyjściowy białkomocz >3,5 g/24h, częściowa remisja gdy białkomocz< 3,5 g/24h oraz funkcja nerek EULAR/ERA-EDTA prawidłowa KDIGO/GEAS normalizacja ±25% lub poprawa stężenia kreatyniny Wzrost lub nawrót aktywnego osadu moczu (krwinkomocz z <5 RBC wpw do >15 wpw lub wzrost Pcr Wzrost białkomoczu, jeśli był poniżej 500 mg/g do wartości 1000 mg/g Jeżeli białkomocz>500mg/g (częściowa remisja), podwojenie wielkości białkomoczu do 2000 mg/g (EULAR/ERA-EDTA, KDIGO, GEAS) Leczenie nawrotu choroby Większość zaleceń jest zgodna i sugeruje w wypadku nawrotu choroby konwersję z MMF na cyklofosfamid dożylnie lub odwrotnie, jeżeli któryś z leków nie był skuteczny w indukcji. Sugeruje się też powtórzenie pulsów metylprednizolonu dożylnie. Jeżeli to postepowanie jest nieskuteczne rozważa się alternatywne metody leczenia w postaci terapii skojarzonej lub monoterapii : rituximab, CNIs lub immunoglobuliny dożylnie. Mimo, że przeprowadzone badanie LUNAR nie potwierdziło skuteczności leczenia rituximabem w terapii skojarzonej analiza doniesień literaturowych wskazuje że rituximab może indukować remisję u chorych, którzy nie odpowiedzieli na leczenie standardowe. Zalecane postepowanie to dwie dawki rituximabu (1 g) w skojarzeniu z metylprednisolonem podanym dożylnie (500 mg) pierwszego i 15 dnia z następowym leczeniem podtrzymującym w postaci MMF. Rozważa się też zastosowanie leczenia skojarzonego MMF (1,0 g/d) z takrolimusem (4 mg/d) szczególnie w wypadku klasy IV oraz skojarzenia klasy V z klasą III lub IV Chińskie badania randomizowane wykazały przewagę tego leczenia nad stosowanym cyklofosfamidem dożylnie. Postępowanie u chorych ze schyłkową niewydolnością nerek Często rozwój schyłkowej niewydolności nerek wiąże się z remisją aktywności choroby, jednak zmiany pozanerkowe i zaostrzenia choroby mogą być obserwowane. Wybór metody leczenia nerkozastępczego powinien być uzależniony od decyzji chorego. Jednak stosowane leczenie immunosupresyjne zwiększa ryzyko infekcji. Stad w zaleceniach GEAS sugeruje się, że dializa otrzewnowa powinna być dedykowana przede wszystkim chorym z nieaktywną chorobą i minimalną immunosupresją. Natomiast u chorych z aktywną chorobą leczonych agresywniej immunosupresyjnie wskazane jest leczenie hemodializami. W tym kontekście istotna też jest ocena obecności przeciwciał apl ponieważ mogę one zwiększać ryzyko zakrzepicy dostępu naczyniowego i powikłań zakrzepowych po przeszczepieniu nerki. Aktywność choroby powinna być niska lub w remisji w okresie 3-6 miesięcy (EU- LAR/ERA-EDTA) lub 6-12 miesięcy przed przeszczepieniem. Ciąża Planowanie ciąży jest możliwe co najmniej po 6 miesiącach od uzyskania remisji (6-12 miesięcy). Lekami przeciwskazanymi są inhibitory RAAS, MMF i cyklofosfamid. Leki których stosowanie jest dopuszczalne to azatiopryna, CNI (cyklosporyna), metyldopa, labetolol lub nifedypina. Akceptowane są też niskie dawki glikokortykosteroidów. Piśmiennictwo 1. Austin HA 3rd et al: Diffuse proliferative lupus. Diagnostic Pathology: Kidney Diseases, 2nd Edition, Colvin RB, Chang A, Elsevier, 2016. 2. Bertsias GK, Pamfil C, Fanouriakis A, Boumpas DT: Diagnostic criteria for systemic lupus erythematosus: has the time come? Nat Rev Rheumatol. 2013; 9: 687. 3. Heptinstall s Pathology of the Kidney. Wolters Kluwer 2015; 7. Edycja: rozdział 14. 4. KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis. 2012; 2: 221-232. 5. M. Majdan: Toczeń rumieniowaty układowy. Termedia 2015. 6. Petri M, Orbai AM, Alarcon GS, Gordon C,Merill JT. et al: Derivation and validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics classification criteria for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2012; 64: 2677-2686. 7. Rovin BH, Parikh SV, Herbert LA, Chan TM, Mok CC. et al: Lupus nephritis: induction therapy in severe lupus nephritis should MMF be considered the drug of choice? Clin J Am Soc Nephrol. 2013; 8: 147-153. 8. Weening JJ, D Agati VD, Schwartz MM, Seshan SV, Alpers CE. et al: The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited. J Am Soc Nephrol. 2004; 15: 241-250. 9. ; 0: 1- Wilhelmus S, Bajema IM, Bertsias GK, Boumpas DT, Gordon C et al: Lupus nephritis management guidelines compared. Nephrol Dial Transplant. 2015 April 28. Pii.gfv 102. 99