Nowe spojrzenie na jedność patogenetyczną górnych i dolnych dróg oddechowych

WSTĘP Nowe spojrzenie na jedność patogenetyczną górnych i dolnych dróg oddechowych The new insight into the pathogenic unity of the upper and lower airways Potencjalne patofizjologiczne związki między astmą a przewlekłym zapaleniem zatok przynosowych wynikają z jednolitości anatomicznej i czynnościowej układu oddechowego, a w szczególności: bliskiego sąsiedztwa zatok przynosowych i oskrzeli. W interakcji nos płuca mogą odgrywać rolę następujące mechanizmy: spływanie wydzieliny po tylnej ścianie gardła, odruchy zatokowo-nosowo-oskrzelowe lub gardłowo-oskrzelowe, zapalenie neurogenne, działanie cytokin, chemokin i mediatorów zapalenia, zaburzenie przepływu powietrza przez jamę nosową i nosową część gardła, nietolerancja aspiryny. Potwierdzają to obserwacje epidemiologiczne i kliniczne (tab. I). Polipy nosa stwierdza się u 70% chorych na astmę [1, 23]. W zespole nietolerancji na aspirynę częstość występowania polipów nosa ocenia się na 36 41%. Według Sielużyckiego [24] u więcej niż połowy chorych występują jednocześnie rynopatie Edward Mroczkowski 1, Romuald Wielgosz 2 1Poradnia Konsultacyjna Centralnego Szpitala Klinicznego MSWiA w Warszawie Kierownik: dr J. Dziubińska 2Klinika Laryngologiczna Szpitala A. Kruppa w Essen Niemcy Kierownik: prof. dr med. J. Lamprecht Summary Between the upper and the lower respiratory tracts exists a link. Numerous epidemiological, immunological studies and clinical observations suggest the pathogenic unity of the upper and lower airways. The most important observations regarding the nose-lung interaction is rhinitis and asthma. The inflammatory process in the nose is the same as in the bronchi, clinically defined as rhinosinusitis, nasal polyps, asthma, bronchial hyperreactivity, allergy, viral infections. The strict link between the rhinosinusitis and asthma implies new possibility of influencing one of the two complaints by treating the other one with an integrated therapy (pharmacotherapy, endonasal microsurgery). Hasła indeksowe: astma oskrzelowa, nieżyt nosa, polipy nosa, zapalenie zatok przynosowych, zespół zatokowo-oskrzelowy Key words: bronchial asthma, nasal polyps, rhinosinusitis, sinobronchitis Otolaryngol Pol 2008; LXII (1): 31 36 2008 by Polskie Towarzystwo Otorynolaryngologów Chirurgów Głowy i Szyi i astma, u pozostałych jedna z nich. Nieżyty nosa częściej towarzyszą astmie nieatopowej (80%) niż atopowej (75%) oraz astmie aspirynowej (60 95%). Wśród chorych z niealergicznym eozynofilowym nieżytem nosa (NARES), 46% ma nadreaktywność oskrzeli [18]. Interakcja rhinitis-asthma znajduje także potwierdzenie w testach prowokacyjnych donosowych i dooskrzelowych. Radiologiczne cechy zapalenia zatok u chorych na astmę występują w około 30 75% [3, 9, 25]. Ciągłość nabłonka oddechowego sprawia, że ostra infekcja oddechowa może się objawiać zmianami na błonie śluzowej nosa, zatok przynosowych, gardła, ucha środkowego, krtani, tchawicy i oskrzeli. Ważną rolę w patofizjologii zapaleń odgrywają mediatory zapalenia, wydzielane przez komórki zapalne i komórki nabłonka dróg oddechowych: histamina, serotonina, kininy, prostaglandyny, tromboksany, leukotrieny, tlenek azotu, a także neuropeptydy uwalniane z komórek nerwowych, takie jak Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów. Otolaryngologia Polska 2008, LXII, 1 31

E. Mroczkowski, R. Wielgosz Tabela I. Współzależność astmy i nieżytu nosa Obserwacja Zjawisko Referencje Epidemiologiczna Astma i nieżyt nosa często współistnieją [1, 3, 23, 24] Nieżyt nosa jako czynnik ryzyka astmy [4, 13, 23, 24] Infekcje górnych dróg oddechowych zaostrzają astmę [6] Stopień zaawansowania astmy i rhinosinusitis w korelacji [3,25] Czynnościowa Nieswoista nadreaktywność oskrzeli w rhinitis [2,4] Prowokacja nosowa wywołuje odpowiedź oskrzelową [7] Prowokacja oskrzelowa wywołuje odpowiedź nosową [5] Ustna hyperwentylacja zmienia opór dróg oddechowych [16] Immunologiczna Reakcja zapalna jest taka sama w rhinitis jak w astmie [21, 24] Efektem rhinitis i astmy jest przebudowa błony śluzowej [8] Metaboliczna Wspólna patogeneza w triadzie aspirynowej [11] Terapeutyczna Donosowa steroidoterapia zmniejsza objawy astmy [10] Dooskrzelowa steroidoterapia zmniejsza objawy rhinitis [3] Antihistaminica zmniejszają objawy astmy [17] Antileucotrienica zmniejszają objawy astmy i rhinitis [22] Immunoterapia swoista działa na astmę i rhinitis [12, 26] FESS/MESS korzystnie wpływa na astmę [9, 19] Blokada nosa (duszność nosowa) Hipersekrecja Obrzęk (przesięk) Kichanie Świąd Rhinosinusitis Alergeny Wirusy Bakterie Zanieczyszczenia Mediatory Cytokiny Chemokiny Neuropeptydy Tlenek azotu Czynniki wzrostu Skurcz mięśni gładkich Rozszerzenie naczyń włosowatych Podrażnienie zakończeń czuciowych Zwężenie oskrzeli (duszność wydechowa) Hipersekrecja Obrzęk (przesięk) Kaszel Rzężenie i świsty Asthma Ryc. 1. Wspólna patofizjologia zapaleń górnych i dolnych dróg oddechowych VIP, neurokinina A (NKA), CGRP, SP. Liczba komórek kwasochłonnych i stężenie eozynofilowego białka kationowego ECP oraz leukotrienów cysteinylowych w drogach oddechowych zwiększa się w miarę rozwoju astmy [14]. Mediatory zapalenia niekorzystnie wpływają na struktury błony śluzowej. Następuje przesięk, obrzęk i hipersekrecja, zaburzenia lepkości wydzieliny śluzowej, transportu śluzowo-rzęskowego i drenażu wydzieliny, a w obrębie oskrzeli skurcz mięśni gładkich powodujący obturację oskrzeli. Funkcja rzęsek ulega zaburzeniu wskutek działania mediatorów zapalenia i enzymów wyzwalanych z komórek zapalnych lub toksyn bakteryjnych. Dochodzi do wtórnej dyskinezy rzęsek i zastoju wydzieliny śluzowej oraz rozwoju zapalenia, zwłaszcza w przestrzeniach o małej objętości (zatoki przynosowe, ucho środkowe, oskrzeliki), gdzie są dogodne warunki do nadkażenia bakteryjnego (ryc. 1). W patofizjologii zapaleń górnych i dolnych dróg oddechowych istnieje dwukierunkowy mechanizm działania. Oznacza to, że pierwotnymi do zmian w nosie mogą być zmiany w oskrzelach. Wskutek drażnienia błony śluzowej jamy nosowej i zatok przynosowych następuje reakcja obronna ze strony dolnych dróg oddechowych. Droga aferentna łuku odruchowego przebiega wzdłuż gałązek nerwu trójdzielnego, unerwiającego czuciowo błonę śluzową nosa i zatok przynosowych, natomiast drogę eferentną tworzą włókna nerwu błędnego, który unerwia błonę śluzową oskrzeli. Odruchy zatokowonosowo-oskrzelowe i gardłowo-oskrzelowe mogą być wywołane drażnieniem błony śluzowej patologiczną wydzieliną spływającą po tylnej ścianie gardła. Aktywacja nerwów czuciowych, wywołana patologią dróg oddechowych (infekcja, alergia), uruchamia kompleksowy, neurogenny mechanizm zapalenia. Na drodze odruchu aksonalnego impul- 32 Otolaryngologia Polska 2008, LXII, 1

Jedność patogenetyczna górnych i dolnych dróg oddechowych Mediatory Ostre Zapalenie Alergeny Wirusy Bakterie Środowisko Przewlekłe zapalenie Czynniki wzrostu Przebudowa tkanki Objawy Cytokiny Zatoki przynosowe Obrzęk Przerost błony śluzowej Polipy Zwężenie ujść Zaleganie wydzieliny Zmiana kształtu i wielkości Zapalenie kości Destrukcja kości Oskrzela Pogrubienie ścian Nadreaktywność Hipersekrecja śluzu Obrzęk błony śluzowej Przerost mięśni gładkich Zwłóknienie ochrzęstnej Zwyrodnienie chrząstki Zaleganie wydzieliny Ryc. 2. Ewolucja zapaleń błony śluzowej górnych i dolnych dróg oddechowych sy rozprzestrzeniają się wzdłuż aksonów nerwów czuciowych docierając do różnych efektorowych tkanek [15]. Uwalniane z nerwów neuropeptydy powodują rozszerzenie naczyń, wynaczynienie protein, obrzęk, zwiększenie wydzielania śluzu, napływ komórek zapalnych, skurcz mięśni gładkich. Klinicznie objawia się ich działanie w postaci wzmożonego wysięku w nosie i duszności wydechowej (ryc. 1). Długotrwały proces zapalny (rhinosinusitis chronica astma) powoduje przebudowę błony śluzowej dróg oddechowych (remodeling). Zmiany dotyczą nabłonka, blaszki właściwej i warstwy podśluzowej dróg oddechowych, które powodują pogrubienie ich ścian [8]. W warstwie podnabłonkowej dochodzi do nieprawidłowego gromadzenia się kolagenu. Następuje hiperplazja komórek kubkowych, gruczołów podśluzówkowych, mięśni gładkich oskrzeli i naczyń krwionośnych zaopatrujących nabłonek. W wyniku przebudowy dochodzi do zwężenia dróg oddechowych, nadreaktywności oskrzeli, obrzęku, nadmiernego wydzielania śluzu. Za przebudowę odpowiedzialny jest zespół cytokin i czynników wzrostu: GM-CSF (granulocyte-macrophage colony stimulating factor), TGF-ß1 (transforming growth factor), PDGF (platelet-derived growth factor), FGF (fibroblast growth factor), VEGF (vascular endothelial growth factor), EGF (epidermal growth factor), Il-11 (interleukina 11), MMP (matrix metalloproteinase). W konsekwencji następują ilościowe i jakościowe zmiany wydzieliny dróg oddechowych, a mianowicie, właściwości lepkoelastyczne i reologiczne. Procesy powodujące zaburzenia transportu śluzowego. Ilość śluzu ulega zwiększeniu, a w nim również liczba eozynofilów, złuszczonego nabłonka, stężenie mucyny, albumin, cytokin i chemokin. W obrębie zatok przynosowych przerost błony śluzowej i pogrubienie ich ścian powodują zmianę kształtu i wielkości oraz zwężenie ujść. Proces zapalny w zatokach przynosowych często przenosi się na mucoperiosteum, a następnie na ścianę kostną, powodując jej zapalenie (osteitis) i przebudowę tkanki (bone turnover) oraz destrukcję. Odbywać się to może zarówno w zakażeniach bakteryjnych, jak i niebakteryjnych oraz wskutek ucisku w zatokach przynosowych. W obrazie TK Otolaryngologia Polska 2008, LXII, 1 33

E. Mroczkowski, R. Wielgosz można te zmiany podzielić na poszczególne etapy albo stadia rozwoju choroby, w których zaobserwować można, jak dochodzi do całkowitego braku powietrza w zatokach przynosowych (ryc. 2). Łączność patofizjologiczna astmy oskrzelowej i nieżytu nosa wyraża się w podobieństwie mechanizmów reakcji zapalno-naczyniowej. W większości nieżytów nosa główną cechą jest obraz stanu zapalnego błony śluzowej o różnym charakterze, najczęściej jako alergiczny z dominującą obecnością eozynofilów lub jako bakteryjny z przewagą neutrofilów. Siłą napędową zapaleń tkanki są eozynofile. U większości chorych z alergią można wykryć we krwi podwyższoną liczbę krwinek kwasochłonnych. Eozynofilia występuje często w błonie śluzowej w alergicznym i niealergicznym przewlekłym zapaleniu zatok przynosowych [3]. W alergicznym nieżycie nosa i w astmie atopowej następuje aktywacja eozynofilów w reakcji antygen-przeciwciało z udziałem IgE. W ostatnim piętnastoleciu wyodrębniono niealergiczne i nieinfekcyjne przewlekłe rynopatie, które przebiegają bez udziału IgE, a zatem nie mają mechanizmów świadczących o alergii. Uważa się je za prekursory triady polipów nosa, astmy i nietolerancji na aspirynę [18]. Zmiany polipowate śluzówki nosa i zatok przynosowych często towarzyszą takim chorobom, jak: alergia, astma, nietolerancja aspiryny, przewlekłe zapalenie zatok przynosowych, zespół nieruchomych rzęsek (zespół Kartagenera), zwyrodnienie torbielowo-włókniste (mukowiscydoza), w których zaburzenie ruchomości rzęsek powoduje zastój śluzu i zwiększenie jego lepkości [11, 18, 23, 24]. W etiologii polipów nosa występuje wiele czynników, które uruchamiają lokalne mechanizmy obronne w błonie śluzowej: infekcje, odczyny alergiczne lub zmiany strukturalne jamy nosa. Przypuszczenie o wirusowej lub bakteryjnej genezie polipów nosa opiera się na spostrzeżeniu, że wielu chorych łączy początek choroby z przebytą infekcją dróg oddechowych. Pod uwagę bierze się również zaburzenia metaboliczne związane z przemianą kwasu arachidonowego, co znajduje potwierdzenie w częstym występowaniu polipów nosa u osób z nadwrażliwością na aspirynę i astmą oskrzelową [18, 24]. Coraz częściej polipy nosa traktowane są jako choroba o podłożu immunologicznym, jako wyraz określonej, patologicznej predyspozycji błony śluzowej całego układu oddechowego. Astma oskrzelowa charakteryzuje się występowaniem przewlekłych zmian zapalnych dróg oddechowych i towarzyszącej nadreaktywności oskrzeli oraz odwracalnej obturacji dróg oddechowych. W obrębie ścian dróg oddechowych dochodzi do nagromadzenia eozynofilów, limfocytów, komórek tucznych, makrofagów, komórek dendrytycznych i miofibroblastów [8]. Mediatory reakcji zapalnej i białka wydzielane przez te komórki wpływają na zmianę struktury dróg oddechowych i ich przebudowę. Dochodzi do gromadzenia się kolagenu w warstwie podnabłonkowej, hiperplazji komórek kubkowych, komórek gruczołów podśluzówkowych, mięśni gładkich i unaczynienia. W wyniku tego dochodzi do pogrubienia ścian dróg oddechowych, pod nabłonkiem następuje odkładanie kolagenu, zwiększenie liczby i objętości naczyń krwionośnych, co prowadzi do obrzęków błony śluzowej i w konsekwencji zwęża drogi oddechowe. Następuje przerost i hiperplazja mięśni gładkich dróg oddechowych, a nawet zmiany nieprawidłowe w strukturze chrząstek. W wyniku interakcji między komórkami zapalnymi gromadzącymi się w ścianie dróg oddechowych oraz zmian w komórkach wydzielniczych i naczyniach krwionośnych śluzówki, w astmie występują zmiany jakościowe i ilościowe w wydzielinie śluzowej dróg oddechowych. Ulegają zmianie właściwości lepkoelastyczne i reologiczne śluzu, a transport śluzowo-rzęskowy ulega zaburzeniu. Częste wspólne występowanie nadwrażliwości błony śluzowej dróg oddechowych i astmy oskrzelowej wskazuje na ścisłą korelację i prawdopodobnie ten sam mechanizm powstawania zmian. Modelem przewlekłego zapalenia może być polipowatość nosa. We wszystkich warstwach błony śluzowej można znaleźć charakterystyczne zmiany histopatologiczne, spotykane w przewlekłym zapaleniu, typowe dla całego odcinka dróg oddechowych. Oprócz nagromadzenia w błonie śluzowej i w polipach komórek kwasochłonnych, których duża część jest w stanie aktywności i degranulacji, występuje także interleukina Il-5. Istnieje zależność między aktywacją Il-5, astmą i nietolerancją aspiryny. Badania nad rolą Il-5 mogą mieć zastosowanie w przyszłości w leczeniu polipów nosa. Uwalniane mediatory i substancje uszkadzające podtrzymują, na zasadzie błędnego koła, dalsze zapalenie, tworzenie się polipów oraz objawy astmatyczne. Do tej grupy zaliczyć należy pacjentów z nietolerancją aspiryny oraz alergicznym zapaleniem grzybiczym 34 Otolaryngologia Polska 2008, LXII, 1

Jedność patogenetyczna górnych i dolnych dróg oddechowych zatok przynosowych. Klinicznie manifestuje się to mniej lub bardziej zwiększoną tendencją do astmy oskrzelowej, tworzeniem rozległej polipowatej sinusopatii z zajęciem zatok przynosowych i zaleganiem gęstej wydzieliny [11]. ZINTEGROWANA TERAPIA RHINOSINUSITIS-ASTHMA Badania epidemiologiczne, kliniczne i immunologiczne wskazują, że istnieje współzależność między nieżytem nosa i zatok przynosowych (rhinosinusitis) a astmą oskrzelową (asthma bronchiale). Nowe spojrzenie na wspólną patogenezę przyczyniło się do gruntownego zwrotu w leczeniu większości chorób zapalnych nosa i zatok oraz astmy w postaci zintegrowanego postępowania rynologicznego. Polega ono na możliwości wpływania na jedną z dwu dolegliwości poprzez terapię jednej z nich. Potwierdzają to wyniki uzyskane u pacjentów z astmą i nadwrażliwością na aspirynę po operacji polipów metodą mikrochirurgiczną [9, 19]. Po wyczerpaniu leczenia metodą zachowawczą pacjenci powinni zostać poddani zabiegowi mikrochirurgii wewnątrznosowej. Minimalnie inwazyjne zabiegi na zatokach przynosowych, w odniesieniu do dolegliwości związanych z przewlekłym procesem zapalnym (bóle głowy, upośledzenie drożności nosa, nadmiar wydzieliny z nosa, zaburzenia węchu), prowadzą do poprawy u osób chorujących na astmę. Sanacja zatok przynosowych nie może, w odniesieniu do astmy oskrzelowej, doprowadzić do całkowitego wyleczenia, ale skojarzona z działaniami oskrzydlającymi, znacznie zwiększa poprawę stanu zdrowia pacjenta i zmniejsza wydatnie potrzebę farmakoterapii [19]. PIŚMIENNICTWO 01. Annesi-Maesano I. Epidemiological evidence of the occurrence of rhinitis and sinusitis in asthma. Allergy 1999; 54(suppl 57): 7 13. 02. Amsdale EH, Morris MM, Roberts RS, Hargreave FE. Asymptomatic bronchial hyperresponsiveness in rhinitis. J Allergy Clin Immunol 1985; 75: 573 577. 03. Bousquet J, Vignola AM, Demoly P. Links between rhinitis and asthma. Allergy 2003; 58: 691 706. 04. Braman SS, Barrows AA, DeCotiis BA, i wsp. Airway hyperresponsiveness in allergic rhinitis. A risk factor for asthma. Chest 1987; 91: 671 674. 05. Braunstahl GJ, Kleinjan A, Overbeek SE i wsp. Segmental bronchial provocation induces nasal inflammation in allergic rhinitis patients. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 2051 2057. 06. Busse WW. The role of respiratory infections in airway hyperresponsiveness and asthma. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 77 79. 07. Corren J, Adinoff A, Irvin C. Changes in bronchial responsiveness following nasal provocation with allergens. J Allergy Clin Immunol 1992; 89: 611 618. 08. Davies DE, Wicks J, Powell RM i wsp. Airway remodeling in asthma: new insights. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 215 225. 09. Dunlop G, Scadding GK, Lund VJ. The effect of endoscopic sinus surgery on asthma: management of patients with chronic rhinosinusitis, nasal polyposis and asthma. Am J Rhinol 1999; 13: 171 175. 10. Durham SR. Effect of intranasal corticosteroid treatment on asthma in children and adults. Allergy 1999; 54(supl 57): 124 131. 11. Kowalski ML, Bienkiewicz B, Kordek P. Nasal polyposis In aspirin-hypersensitive patients with astma (aspirin triad) and aspiryn-tolerant patients. J Allergy Clin Immunol Int World Allergy Org 2003; 15: 246 250. 12. Kuna P. Nieżyt nosa a astma. W: Samoliński B, Śliwińska- Kowalska M, red. Alergiczne i niealergiczne nieżyty nosa. Łódź: Mediton Ofic Wyd 2003; s. 106 111. 13. Leynaert B, Bousquet J, Neukirch C, i wsp. Perennial rhinitis: an independent risk factor for asthma in nonatopic subjects. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: 301 304. 14. Louis R, Lau LC, Bron AO, i wsp. The relationship between airways inflammation and asthma severity. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 9 16. 15. McDonald DM. Neurogenic inflammation in the respiratory tract: actions of sensory nerve mediators on blood vessels and epithelium in the airway mucosa. Am Rev Resp Dis 1987; 136: 65 72. 16. McLane ML, Nelson JA, Lenner KA, i wsp. Integrated response of the upper and lower respiratory tract of asthmatic subjects to frigid air. J Appl Physiol 2000; 88, 1043: 1 50. 17. Mincarini M, Pasquali M, Cosentino C, i wsp. Antihistamines in the treatment of bronchial asthma. Present knowledge and future perspectives. Pulm Pharmacol Ther 2001; 14: 267 276. 18. Moneret-Vautrin DA, Hsieh V, Wayoff M, Guyot JML, Mouton C, Maria Y. Nonallergic rhinitis with eosinophilia syndrome a precursos of the triad: nasal polyposis, intrinsic asthma and intolerance to aspirin. Ann Allergy 1990; 64: 513 518. 19. Mroczkowski E. Ocena standaryzowanej i zintegrowanej metody mikrochirurgii wewnątrznosowej w leczeniu masywnych polipów nosa. Warszawa 2005. Otolaryngologia Polska 2008, LXII, 1 35

E. Mroczkowski, R. Wielgosz 20. Parnes SM. The role of leucotriene inhibitors in patients with paranasal sinus disease. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg 2003; 11: 184 191. 21. Polosa R, Ciamarra I, Mangano G, i wsp. Bronchialhyperresp onsiveness and airway inflammation markers in nonasthmatics with allergic rhinitis. Eur Respir J 2000; 15: 30 35. 22. Roquet A, Dahlen B, Kumlin M, i wsp. Combined antagonism of leukotriene and histamine produces a predominant inhibition of allergen-induced early and late phase airway obstruction in asthmatics. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: 1856 1863. 23. Settipane G, Settipane RJ, Hagy GW. Long term risk factors for developing asthma and allergic rhinitis: a 23 year follow up study of college students. Allergy Proc 1994; 15: 21 25. 24. Sielużycki Cz. Alergologia dla otolaryngologów. PZWL 1988; Warszawa. 25. Vignola AM, Chanez P, Godard P, Bousquet J. Relationship between rhinitis and asthma. Allergy 1998, 53: 833 839. 26. World Health Organization Position Paper. Allergen immunotherapy: therapeutical vaccines for allergic diseases. Bousquet J, Lockey R, Malling HJ, red. Allergy 1998; 53(suppl 102): 558 562. Adres autora: Edward Mroczkowski ul. Grzegorzewskiej 6 m. 78 02-777 Warszawa Pracę nadesłano: 27.02.2007 r. 36 Otolaryngologia Polska 2008, LXII, 1