Nieżyty nosa, definiowane są jako stany zapalne

Transkrypt

1 GKS w nieżytach nosa T E R A P I A Glicocorticosteroids in Rhinitis S U M M A R Y The classification of rhinitis arises from different pathomechanizm of mucosal inflammation. Glicocortycosteroids therapy is indicated only in some of them. The main indication is eosinofilic infiltration of submucosal layer present in: intermittent and persistent allergic inflammation, eosinofilic nonallergic rhinitis and nasal polyps. The paper focuses on classification and treatment of rhinitis using intranasal glicocorticosteroids... Nieżyty nosa mają różnorodne podłoże i patomechanizm. Tylko u niektórych z pośród licznych wymienionych w doniesieniu uzasadnione jest zastosowaniu donosowych glikokortykosteroidów. Należą do nich zapalenia z obecnością nacieków komórek eozynofilowych w podścielisku nabłonka nosa: alergiczne okresowe i przewlekłe, niealergiczne eozynofilowe, polipy nosowe. Praca przedstawia zasady klasyfikacji i postępowania leczniczego koncentrując się na zastosowaniu miejscowej donosowej glikokortykosteroidoterapii. Dr hab. n. med. prof. nadzw. Bolesław Samoliński Kierownik Zakładu Profilaktyki Zagrożeń Środowiskowych AM w Warszawie Nieżyty nosa, definiowane są jako stany zapalne błony śluzowej o określonej symptomatologii, obejmującej świąd nosa, napady kichania, katar rozpoznawany jako surowiczy lub śluzowy wyciek z nosa oraz uczucie blokady przewodów nosowych ustępujące pod wpływem anemizacji i nasilające się w wyniku zaostrzenia stanów zapalnych nabłonka nosa. Sam termin nieżyt jest definiowany w słowniku języka polskiego jako zapalenie błony śluzowej. Może on dotyczyć przewodu pokarmowego, wówczas mówimy o nieżycie żołądka i jelit, oskrzeli a więc stan zapalny błony śluzowej oskrzeli, oraz nosa termin odpowiadający łacińskiej nazwie rhinitis, mającej identyczną pisownię w języku angielskim, choć zupełnie inną wymowę, odpowiadający przedstawionej powyżej charakterystyce klinicznej. Nieżyty nosa są klasyfikowane na podstawie etiopatogenezy i dzieli się je na alergiczne i niealergiczne. Zgodnie z owym opisem zasadniczym elementem jest proces zapalny. Ma on krytyczne znaczenie w diagnostyce i terapii. Odróżnienie rhinitis od stanów niezapalnych ma odzwierciedlenie również w nomenklaturze, gdyż niezapalne stany utrudniające oddychanie przez nos, prowadzące do jednego lub więcej z wymienionych. objawów klinicznych, uznawane są za rynopatie. Terapeutyczny wykładnik tych różnic jest oczywisty, gdyż w przypadku stanów zapalnych nabłonka nosa podstawową, najbardziej skuteczną metodą jest postępowanie przeciwzapalne. Natomiast leczenie przyczynowe rynopatii związane jest ze stosowaniem preparatów objawowych lub leczeniem zabiegowym, stosownie do objawów i patomechanizmu prowadzącego do ich powstawania. Patomechanizm zapalnych stanów jest różny w przypadku infekcyjnych i alergicznych oraz eozynofilowych niealergicznych nieżytów nosa. Nie jest przedmiotem niniejszego doniesienia. Zasadniczymi schorzeniami, które są istotne z punktu widzenia zastosowania glikokortykosteroidów, są nieżyty alergiczne i niealergiczne eozynofilowe. Punkt uchwytu w obu tych dużych grupach procesów zapalnych nabłonka nosa jest w wielu momentach ten sam. Wyodrębnienie ich spośród 47 punktowej klasyfikacji stanów odpowiedzialnych za objawy chorobowe nosa i zatok przynosowych ma głębokie uzasadnienie. Podstawy patogenetyczne klasyfikacji nieżytów nosa Patomechanizm alergicznego nieżytu nosa wskazuje na jego bliskie związki z niealergicznym eozynofilowym nieżytem nosa (ryc. 1). W alergicznych nieżytach nosa zasadniczą rolę odgrywa nadprodukcja przeciwciał IgE i ich połączenie z mastocytem. Stymulacja tej reakcji jest pochodną prezentacji antygenu przez układ APC. Już na tym etapie następuje zróżnicowanie odpowiedzi na zależną od Th2 lim- 1 TABELA Słowa kluczowe: nieżyt nosa, patomechanizm, klasyfikacja, leczenie, gliko kortykosteroidoterapia Key words: rhinitis, pathomechanizm, classification, treatment, glicocortycosteroidotherapy Wpływ poszczególnych grup leków na objawy alergicznego nieżytu nosa u dorosłych [12]. 2/2006 ALERGIA 45

2 1 2 focytów, prowadzącą do alergicznego lub niealergicznego eozynofilowego nieżytu nosa. Reakcja zależną od limfocytów Th1 występuje w przypadku zapaleń infekcyjnych. Konsekwencją uruchomienia odpowiedzi IgE zależnej, a więc klasycznej atopowej reakcji, jest uwolnienie z komórek mastocytarnych mediatorów, wśród których najważniejszą rolę odgrywa histamina. Łącząc się z receptorem H1 Patomechanizm nieżytów nosa Zależności między nieżytami nosa prowadzące do zespoły rhinosinusitis przewodów nosowych. Swoiste donosowe próby prowokacyjne pokazują, że czas jej trwania zwykle wynosi 30 minut. LTC4 i LTD4 oraz pobudzenie receptorów muskarynowych w układzie przywspółczulnym wzmagają również sekrecję gruczołów błony śluzowej nosa objawiającą się jako surowiczy katar. Oprócz mediatorów preformowanych i wydzielanych podczas reakcji atopowej, dochodzi do syntezy i uwalniania cytokin i chemokin (przez mastocyty, limfocyty Th2, bazofile i komórki epitelialne), które odpowiadają za podtrzymanie alergicznego procesu zapalnego i pojawienie się granulocytów kwasochłonnych. Zasadniczą rolę odgrywa IL-5 prowadząca do przyśpieszonego dojrzewania, migracji oraz opóźnionej apoptozy komórek eozynofilowych. W procesie tym uczestniczą inne istotne cytokiny, molekuły adhezyjne czy chemokiny. Dzięki wzmożonej produkcji i sekrecji powyższych czynników eozynofile stają się najistotniejszymi składowymi przewlekającego się procesu zapalnego, prowadząc do destrukcji komórek epitelialnych, błony podstawnej, oraz zakończeń nerwowych. Dochodzi do spadku napięcia naczyń krwionośnych, przesięku, zwiększenia zastoju w naczyniach pojemnościowych, a więc obrzęku błony śluzowej nosa. Proces, ten jest znacznie opóźniony w stosunku do opisanej powyżej wczesnej reakcji atopowej. Eozynofilowe zapalenie pojawia się około 2-3 godziny, z maksymalnym nasileniem w 6-8. godzinie. Ponownie nasila się blokada przewodów nosowych oraz nadreaktywność błony śluzowej i utrata powonienia. Ten stan ma charakter chroniczny, utrzymujący się nawet do 48 godzin po kontakcie z alergenem, a często znacznie dłużej przez wiele tygodni. Zaliczany jest do nadwrażliwości typu późnego, tj. komórkowego. Leczeniem z wyboru jest w tym przypadku miejscowa lub ogólna glikortykosteroidoterapia, gdyż glikortykosteroidy odpowiadają za supresję syntezy cytokin, hamują syntezę produktów przemiany fosfolipidów, zmniejszają ekspresję cząstek adhezyjnych i produkcję RANTES. W następstwie dochodzi do zmniejszenia nacieków eozynofilowych, co wyraźnie koreluje z ustępowaniem objawów klinicznych fazy późnej. powoduje wystąpienie świądu, kichania, surowiczego kataru. Może pojawić się ostre zapalenie spojówek, pokrzywka, czy alergiczny obrzęk Quinkego. Powyższe objawy pojawiają się gwałtownie, w ciągu 1 do 3 minut po swoistej prowokacji alergenowej. Można je dobrze kontrolować przez zastosowanie leków blokujących receptor H1. Równocześnie rozpoczyna się synteza następnych mediatorów reakcji alergicznej wydzielanych przez mastocyty: produktów przemiany fosfolipidów błon komórkowych PAF, HETE, HPETE, prostaglandyn PGD2, PGI2 i leukotrienów LTC4, LTD4, LTE4, wraz z neuromediatorem substancją P. Odpowiadają one za obrzęk błony śluzowej nosa, klinicznie obserwowany jako występująca w minucie od początku reakcji blokada W klasyfikacji nieżytów nosa osobną pozycję zajmują stany zapalne uwarunkowane reakcją IgE zależną (definiowane jako alergiczne atopowe), a osobną komórkowe (eozynofilowe). Te ostatnie choć występują jako późna faza reakcji alergicznej IgE zależnej, to rozróżnianie są również jako grupa schorzeń niezależnych od IgE, określanych mianem niealergicznych eozynofilowych zapaleń, zwanych z angielskiego w skrócie NARES. Podejrzewa się nie tylko zależność patogenetyczną, ale wręcz współwystępowanie alergicznych, a także niezależnych od IgE eozynofilowych nieżytów nosa. Mechanizm powstawania objawów w alergicznych i eozynofilowych stanach zapalnych śluzówki prowadzi do upośledzenia fizjologicznych funkcji jam nosowych, a przede wszystkim: transportu śluzowo-rzęskowego, zmniejszenia drożności nosa, zdolności filtracyjnej, nawilżającej i homeostazy cieplnej. Szczególnie zaburzenia drenażu, będące pochodną uszkodzenia transportu śluzówkowego oraz zatkania ujść zatok przynosowych, sprzyjają zakażeniom zatok przynoso- 46 ALERGIA 2/2006

3 wych. Dodatkowo, zaburzenia odpowiedzi immunologicznej sprzyjają tym powikłaniom. Często polipy nosa, powstające na podłożu niealergicznych eozynofilowych postaci nieżytów nosa, wzmacniają patomechanizm rozwoju zapalenia struktur łączących się z jamami nosowymi. Tak dochodzi do powstania zespołu przewlekłego zapalenia nosa i zatok (rhinosinusitis chronica) łączącego w sobie znamiona alergii, zapalenia eozynofilowego i nadkażenia bakteryjnego (ryc. 2). Biorąc powyższe czynniki pod uwagę, należy, z patomechanicznego punktu widzenia rozwoju nieżytów nosa, rozróżnić następujące zespoły chorobowe: alergiczne mediowane przez IgE, okresowe lub przewlekłe nieżyty nosa, zwane także atopowymi, IgE-niezależne, eozynofilowe nieżyty nosa, infekcyjne, zależne od aktywności limfocytów Th1, nieżyty nosa jak również obniżenie aktywności receptorów TNF-R i NK-1 [1]. Z punktu widzenia skuteczności klinicznej mają wpływ na każdą fazę odpowiedzi immunologicznej. Zmniejszają 3 Zasady leczenia sezonowego ANN [2] Spośród niealergicznych rozróżnia się trzy podstawowe postacie tych schorzeń: ENR - Eozynophilic Nonallergic Rhinitis, czyli niealergiczny eozynofilowy nieżyt nosa NARES - Nonallergic Rhinitis with Eosinphilia Syndrome, niealergiczny nieżyt nosa z eozynofilią i zespół nietolerancji na niesterydowe leki przeciwzapalne, zwany także triadą aspirynową. Najłagodniejszą postacią jest niealergiczny eozynofilowy nieżyt nosa, gdyż objawy kliniczne występują tylko u 30% chorych i schorzenie rozpoznaje się głównie w oparciu o stwierdzenie słabo lub umiarkowanie nasilonej eozynofilii w nabłonku nosa. W NARES-syndrome dominują objawy kliniczne, a występowanie eozynofilii nosowej jedynie potwierdza rozpoznanie. Nieżyty eozynofilowe nosa mogą współwystępować z polipami nosowymi, z astmą oskrzelową lub jednym i drugim. Są to najprawdopodobniej kolejne formy ewolucyjne tego samego schorzenia. Osobną grupę stanowi zespół nietolerancji niesterydowych leków przeciwzapalnych, jednostka chorobowa o cięższym przebiegu, w rozwoju której podstawową rolę odgrywa zaburzenie przemiany kwasu arachidonowego. Grupy leków stosowanych w nieżytach nosa Leczenie alergicznych nieżytów nosa oparte jest często o terapię wielolekową. Zastosowanie mają następujące grupy preparatów: 1. Leki przeciwhistaminowe doustne 2. Leki przeciwhistaminowe miejscowe 3. Glikokortykosteroidy miejscowe 4. Glikokortykosteroidy ogólne 5. Bromek ipratropium 6. Kromony 7. Sympatykomimetyki 8. Leki przeciwleukotrienowe Omówienie poszczególnych grup przekracza możliwości niniejszego opracowania. Warto jednak zwrócić uwagę na wpływ poszczególnych preparatów na objawy i kontrolowanie procesu zapalnego ANN. Kortykosteroidy są grupą leków o wszechstronnym działaniu przeciwzapalnym. Powodują supresję większości zjawisk immunologicznych. Odpowiadają za spadek poziomu IL-1, IL-2, IL-3, IL-5, IL-6, IL-8, TNF-α, IFN-γ, GM-CSF, NGF 4 5 Zasady leczenia całorocznego ANN u dorosłych Zasady leczenia całorocznego ANN u dorosłych oprnego na typową terpię. 2/2006 ALERGIA 47

4 7 6 Zasady leczenia całorocznego ANN u dzieci objawy, za które odpowiedzialne są mediatory preformowane i syntetyzowane. Jednak ich zasadnicze miejsce w terapii wynika z wpływu na późną fazę odpowiedzi, a więc napływ i aktywność komórki eozynofilowej. To pozytywne, hamujące granulocyty kwasochłonne, działanie glikortykosteroidów zaznacza się również w innych, niealergicznych schorzeniach błony śluzowej nosa, jak np. w zespole nietolerancji niesteroidowych leków przeciwzapalnych [2]. W odczynach alergicznych, szczególnie w fazie drugiej, w której dominuje odpowiedź ze strony komórki eozynofilowej, są one lekami z wyboru. Podobnie w niealergicznych eozynofilowych nieżytach nosa, gdyż silnie hamują syntezę czynników chemotaktycznych: IL-5, PAF, LTB4 itd. Zmniejszają stężenie produktów przemiany kwasu arachidonowego, ilość komórek tucznych [3,4], nadreaktywność i przepuszczalność naczyń krwionośnych [5,6]. Z punktu widzenia klinicznego mają wpływ Zbiorcze zestawienie zastosowania poszczególnych metod i grup leków w ANN na większość objawów, szczególnie w walce z obrzękiem błony śluzowej (tab. 1). Nie są tak efektywne jak preparaty α-mimetyczne, ale pozbawione są niekorzystnego zjawiska jakie obserwuje się po dłużnym okresie podawania donosowego α-mimetyków, tj. Rhinitis medicamentosa. Efekt przeciw obrzękowy występuje późno, najwcześniej po dwóch godzinach, a niejednokrotnie dopiero po kilku dniach stosowania. Jednak leki te można podawać bezpiecznie przez kilka a nawet kilkanaście miesięcy. GKS łącząc się z receptorem glikokortykosteroidowym (GR) obecnym w cytoplaźmie wpływają na transkrypcję genów poprzez AP-1 (activator protein 1) i NF-κB (nuclear factor kappa B) działając przeciwzapalne. Z kolei połączenie GR z DNA odpowiada za powstanie GRE (glucocorticoid response element), kompleks odpowiedzialny za kontrolę glukoneogenezy, ciśnienia tętniczego i ciśnienia śródgałkowego. Stąd nasilenie ekspresji niektórych genów związanych z GRE może odpowiadać za wystąpienie objawów niepożądanych. Bezpośredni wpływ glikokortykosteroidów można wyjaśnić obecnością lub brakiem fragmentu GRE w regionach promotorowych genów cytokin. Wpływają pośrednio na naczynia krwionośne, redukując wydzielanie albumin - istotnego elementu tkanki polipowatej. Dipropionian flutikazonu zmniejsza indukcję ekspresji genu komórek macierzystych e 787` 1080 w komórkach CD3 i MBP+ wykazujących ekspresję mrna dla GM-CSF. GKS działają na każdym etapie odpowiedzi immunologicznej zależnej od limfocytów Th2. Endogenne GKS wykazują dobowe wahania stężenia w surowicy krwi. Szczyt stężenia występuje około godz. 9.00, następnie ich obecność nieznacznie obniża się i podnosi się, ale do wartości niższych niż w godzinach rannych, około po południu. Najniższe stężenie występuje 2 TABELA Podział nieżytów nosa wg Europejskiej Akademii Alergologii i Immunologii Klinicznej [10,11] oraz WAO 1. Okresowy oznacza, że objawy występują: - przez mniej niż 4 dni w tygodniu - lub krócej niż 4 tygodnie 2. Przewlekły oznacza, że objawy występują: - przez więcej niż 4 dni w tygodniu - i ponad 4 tygodnie 3. Łagodny oznacza, że nie jest spełnione żadne z poniższych kryteriów: - zaburzenia snu - utrudnienie wykonywania czynności codziennych, rekreacyjnych i/lub uprawiania sportu - trudności w pracy lub nauce - uciążliwe objawy 4. Umiarkowany lub ciężki oznacza, że jest spełnione przynajmniej jedno z poniższych kryteriów: - zaburzenia snu - utrudnienie wykonywania czynności codziennych, rekreacyjnych i/lub uprawiania sportu - trudności w pracy lub nauce - uciążliwe objawy 48 ALERGIA 2/2006

5 w nocy. Te fizjologiczne zmiany wyznaczają schemat podawania GSK ogólnoustrojowych. Ma to szczególne znaczenie w pętli hormonalnej zależności osi przysadkowo-nadnerczowej, gdyż może odpowiadać za zaburzenia hormonalne i związane z tym objawy niepożądane. Obecnie odchodzi się od stosowania GKS ogólnoustrojowo działających, na rzecz znacznie bezpieczniejszych GKS o charakterze miejscowym. Zasadnicza różnica między ogólnoustrojowym i miejscowym działaniem GKS jest uzależniona od ich stopnia inaktywacji w mechanizmie pierwszego przejścia przez wątrobę. Przy standardowych dawkach propionian flutikazonu pozostaje w krwiobiegu w stężeniu bezpiecznym dla pojawienia się objawów ogólnoustrojowych. Krzywa zależności odpowiedzi od dawki dla glikokortykosteroidów donosowych jest płaska, dlatego wskazane jest stosowanie najmniejszej skutecznej dawki. Tylko 2% donosowo podawanego sterydu stwierdza się w oskrzelach. Obserwuje się również korzystny wpływ GKS donosowych na przebieg astmy oskrzelowej. Działania niepożądane mają głównie miejscowy charakter, i polegają na uczuciu suchości, strupieniu, czy plamieniu krwią z jam nosowych. Miejscowe GKS nie powodują zaniku błony śluzowej, co wynika z braku typowej, np. dla skóry, tkanki łącznej. Inne ogólnoustrojowe działania niepożądane miejscowych GKS praktycznie nie występują, jeżeli podawane są zgodnie z zaleceniem producenta. Nie ma udokumentowanych badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania miejscowych GKS donosowych w ciąży. Jednak obserwacje w astmie nie wskazywały na ich teratogenne działanie. Ich bardzo liczne, niekorzystne działania niepożądane zostały znacznie zredukowane, po zastąpieniu preparatów stosowanych doustnie lub parenteralnie, lekami miejscowo działającymi. Wykazano brak obecności kortykosteroidów i ich metabolitów w moczu i surowicy krwi przy miejscowym podawaniu [7]. Należą do nich dwupropionian beklometazonu, budezonid, flunizolid i propionian flutikazonu. Wykorzystując przeciwzapalne działanie glikortykosteroidów i przeciwbakteryjne antybiotyków skraca się czas leczenia również w przewlekłym zapaleniu zatok [8,9]. Glikokortykosteroidy nie są preparatami do natychmiastowego stosowania. Doskonale kontrolują wszystkie objawy reakcji uczuleniowej, w tym obrzęk błony śluzowej. Jednak skuteczność kliniczną obserwuje się z kilkugodzinnym, a czasami nawet kilkudniowym opóźnieniem. Zalecane są do terapii przewlekłej, szczególnie przydatne w całorocznych ANN. W szczególnie ciężko przebiegających chorobach alergicznych, nie reagujących na zalecane w konsensusach leki p-histaminowe i miejscowe glikokortykosteroidy można choremu włączyć glikokortykosteroidy ogólne, jednak na krótki okres. Glikortykosteroidoterapia jest metodą leczniczą, od której nie da się uciec. Skuteczność glikortykosteroidów w leczeniu chorób alergicznych nosa wykazano w wielu pracach [10,11,12]. Konsensus rynologiczny grupy ekspertów Światowego Towarzystwa Rynologicznego operacowany w Kopenhadze w czerwcu 1994 roku i opublikowany w Allergy nr 19 [12] zaleca włączenie glikortykosteroidoterapii donosowej we wszystkich umiarkowanych i ciężkich sezonowych nieżytach nosa, zawsze przy przedłużonej ekspozycji na alergen w całorocznych nieżytach nosa oraz u dzieci w braku skuteczności leczenia kromonami i doustnymi blokerami receptorów H1, co przedstawia tabela VI. Podobne stanowisko reprezentuje EAACI oraz WAO [10,11]. Uproszczony schemat terapii alergicznych nieżytów nosa przedstawiony jest na ryc. 3, 4, 5, 6, 7. Zaprezentowane w nich miejsce glikortykosteroidów wynika ze spodziewanych ich efektów działania. Tak więc leki glikortykosteroidowe są w wielu przypadkach chorób alergicznych lekami uzupełniającymi, a czasami nawet preparatami z wyboru. W ostrej formie zapalenia alergicznego wskazane jest zastosowanie farmakoterapii lekami przeciwhistaminowymi, glikokortykosteroidami i α-mimetykami lub sympatykomimetykami (ryc. 7). Dzieci. Naczelną zasadą jest terapia bezpieczna, a więc oparta na kromonach (ryc. 4). Przy braku ich skuteczności zaleca się preparaty antyhistaminowe. W niektórych postaciach stosowanie ich może być bardzo długotrwałe. Glikokortykosteroidy miejscowe mogą zostać podane przy braku skuteczności powyższego postępowania. Należy dążyć do jak najkrótszego podawania glikokortykosteroidów, z uwagi na ich potencjalnie negatywny wpływ na oś podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczową oraz tempo wzrostu chorych. Swoista immunoterapia jest szczególnie zalecana u dzieci ze względu na dobre efekty. Wniosek: GKS miejscowe sa lekami z wyboru we wszystkich eozynofilowych zapaleniach błony śluzowej nosa. Piśmiennictwo 1. Cox G., Ohtoshi T., Vancheri C., Promotion of eosinophil survival by human bronchial epithelial cells and its modulation by steroids, American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology, 1991, 4: Settipane G.A., Rhinitis, rozdz. XXIII: Nasal polyps, The New England and Regional Allergy Procedings, Providence, Rhode Island, 1984: Gomez E., Clagne J.E.,Gatland D., Davies R., Effect of topical corticosteroids on seasonally induced rhinitis increases in nasal mast cells, British Medical Journal, 1988, 296: Pipkorn U., Effect of topical glucocorticoid treatment on nasal mucosal mast cells in allergic rhinitis, Allergy, 1983, 38: Pipkorn U., Proud D., Lichtenstein L.M., Kagey S.A., Norman P.S., Naclerio R.M., Inhibition of mediator release in allergic rhinitis by pretreatment with topical 6. Svensson C., Anderson M., Persson C.G.A., Venge P., Alkner U., Pipkorn U., Albumin, bradykinins and eosinophil cationic protein on the nasal mucosa surface in patients with hay fever during natural allergen exposure, Journal of Allergy and Clinical Immunology, 1990, 85: Kwaselow A. et al, A comparison of intranasal and oral flunisolide in the therapy of allergic rhinitis, Allergy 1985, 40: Meltzer E.O., Orgel A., Backhaus J.W., Busse W.W., Druce H.M., Metzger W.J., Mitchell D.Q., Selner J.C., Shapiro G.G., Bavel J.H., Basch Ch., Inrtanasal flunisolide as an adjunct to oral antibiotic therapy for sinusitis, Journal of Allergy and Clinical Immunology, 1993, 92: Kennedy D.W.,., Quantification for Staging Sinusitis, International Conference on Sinus Disease: Terminology, Staging, and Therapy,Princeton, VII 1993, opublikowane w suppl. Annals of Otology, Rhninology and Otolgy, 1995, str Bousquet J, van Cauwenberge, Khaltaev N i wsp. Allergic rhinitis and its impact on asthma. ARIA workshop report. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2001; 108; van Cauwenberge P, Bachert C, Passalacqua G i wsp. Consensus statement on the treatment of allergic rhinitis. EAACI Position paper. Allergy 2000; 55: International Consensus Report on the Diagnosis and Management of Rhinitis. International Rhinitis Management Working Group. Allergy 1994; 49 (19 suppl): /2006 ALERGIA 49