Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology

Krzywińska-Zdeb E.. i inni: Niedobór 11-β-hydroksylazy u dwojga pacjentów 2 opis przypadków Vol. 10/2011 Nr 3(36) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Niedobór 11-ß-hydroksylazy u dwojga pacjentów opis przypadków 11-ß-hydroksylase Deficiency in Two Patients Case Reports Elżbieta Krzywińska-Zdeb, Elżbieta Petriczko, Anita Horodnicka-Józwa, Iwona Ostrowska Agnieszka Biczysko-Mokosa, Justyna Szmit-Domagalska, T. Adamczyk, Mieczysław Walczak Klinika Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii, Chorób Metabolicznych i Kardiologii Wieku Rozwojowego Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie Adres do korespondencji: Elżbieta Petriczko, Klinika Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii, Chorób Metabolicznych i Kardiologii Wieku Rozwojowego PUM w Szczecinie, ul. Unii Lubelskiej 1, 71-252 Szczecin, tel./fax 914253167; e-mail: petrela1@wp.pl Słowa kluczowe: wrodzony przerost nadnerczy, niedobór 11-ß hydroksylazy Key words: congenital arenal hyperplasia, 11-ß hydroksylase deficiency STRESZCZENIE/ABSTRACT Wrodzony przerost kory nadnerczy (wpn) jest jednym z najczęściej występujących schorzeń dziedziczonych autosomalnie recesywnie. Niedobór jednego z enzymów steroidogenezy prowadzi do zaburzeń wynikających z niedoboru końcowych produktów syntezy hormonów nadnerczy oraz kumulacji substratów powyżej bloku enzymatycznego. Symptomatologia tego schorzenia zależna jest od rodzaju i stopnia niedoboru enzymu oraz płci dziecka. Niedobór 11 β hydroksylazy (11 β HSD) stanowi ok. 5 8% przypadków wpn. Wyróżnia go spośród innych postaci wpn nadciśnienie tętnicze towarzyszące nasilającym się z wiekiem objawom androgenizacji. Tematem pracy jest opis dwu przypadków wpn rozpoznanych u dziewczynki w wieku 5 lat oraz 7-letniego chłopca. Ze względu na długi czas obserwacji prezentujemy nie tylko trudności diagnostyczne oraz przyczyny rozpoznania choroby w późnym wieku, ale także problemy z doborem odpowiedniej terapii. Endokrynol. Ped. 10/2011;3(36):71-78. Congenital adrenal hyperplasia (CAH) is one of the most common autosomal recessive disorders. Deficiency one of the enzyme involved in adrenal steroid biosynthesis causes disorders resulting from deficit of final products of steroidogenesis and accumulation of substrates over enzyme block. Deficiency of 11-β-hydroksylase which is the second reason of CAH accounts for 5 8% of all CAH cases. The subject of this article is presentation of two cases of congenital adrenal hyperplasia (CAH) diagnosed in a 5 years old girl and 7 years old boy with symptoms of precocious puberty. Due to a long time of our observation (7 years in a girl, 1.5 years in a boy) we present diagnostic problems as well as some difficulties with proper treatment, multidrugs therapy. Pediatr. Endocrinol. 10/2011;3(36):71-78. 71

Praca kazuistyczna Endokrynol. Ped., 10/2011;3(36):71-78 Wstęp Wrodzony przerost nadnerczy (CAH congenital adrenal hyperplasia) wywołany niedoborem 11-β-hydroksylazy jest drugą co do częstości, po niedoborze 21-hydroksylazy, przyczyną niedoboru steroidogenezy nadnerczowej. Niedobór 11-β-hydroksylazy, podobnie jak inne postacie wrodzonego przerostu nadnerczy (wpn), należy do chorób dziedziczonych autosomalnie recesywnie. Uważa się, że klasyczna postać niedoboru 11-β-hydroksylazy (11-β-HSD) stanowi ok. 5 8% wszystkich przypadków wpn, pojawia się u 1:100000 nowo narodzonych obu płci [1, 2]. Mutacja genu CY- P11B1, który jest odpowiedzialny za powstawanie enzymu steroidogenezy P450c11β, prowadzi do zaburzeń wynikających z niedoboru końcowych produktów syntezy hormonów nadnerczy oraz kumulacji substratów powyżej bloku enzymatycznego [3, 4]. Efektem tego jest niedobór glikokortykoidów nadnerczowych, powodujący niedostateczne hamowanie w pętli ujemnego sprzężenia zwrotnego podwzgórza i przysadki oraz nadmierne wydzielanie ACTH (hormonu kortykotropowego). Z kolei ACTH prowadzi do wtórnego zwiększonego powstawania androgenów w nadnerczach. Skutkuje to wirylizacją płodu żeńskiego i rzekomym przedwczesnym pokwitaniem płciowym u obu płci. Ponadto zwiększeniu ulega synteza 11-dezoksysteroidów, które wykazując właściwości mineralokortykoidowe przyczyniają się (z innymi prekursorami aldosteronu) do zwiększenia resorpcji sodu i utraty potasu oraz wzrostu ciśnienia tętniczego krwi [2, 3, 5]. W obrazie klinicznym niedoboru 11-β-hydroksylazy nadciśnienie tętnicze stanowi przewagę wśród innych wspólnych objawów tej grupy chorób, wynikających z defektów enzymatycznych steroidogenezy nadnerczowej. Nadciśnienie tętnicze, często ujawniające się w pierwszych latach życia, dotyka 2/3 chorych z klasyczną postacią tego zespołu. Do nadciśnienia tętniczego przyczynia się przede wszystkim nadprodukcja nadnerczowa dezoksykortyzolu i jego metabolitów wykazujących aktywność mineralokortykoidów, które też powodują współistniejącą alkalozę hipokaliemiczną. Nadciśnienie przebiega zwykle łagodnie, lecz u 1/3 pacjentów prowadzi do przerostu lewej komory serca lub nawet pojawienia się retinopatii [5 8]. Niedobór potasu, jaki spotyka się w tej postaci wpn, może spowodować skurcze mięśniowe, ale nie stanowi to swoistego symptomu dla tej grupy chorych. Wtórnie zwiększona sekrecja androgenów nadnerczowych, wskutek wzrostu stężenia ACTH, doprowadza w zespole niedoboru 11-β-hydroksylazy do maskulinizacji narządów płciowych żeńskich, objawiającej się przerostem łechtaczki oraz skrotalizacją warg sromowych. W dalszym okresie życia u dziewcząt może dochodzić do objawów wirylizacji. Gonady i wewnętrzne narządy płciowe (jajowody, macica) są prawidłowo wykształcone i u kobiet z tym defektem zachowane są czynności reprodukcyjne. U chłopców narządy płciowe są po urodzeniu zwykle prawidłowe. W późniejszych latach życia ten nadmiar androgenów powoduje pojawienie się przedwczesnego pokwitania GnRH-niezależnego. U chłopców przybiera charakter izoseksualny, a u dziewcząt heteroseksualny. Ten nadmiar androgenów przyspiesza dojrzewanie kośćca, jak i rozwój somatyczny, powodując w konsekwencji najpierw szybszy wzrost tych chorych niż ich rówieśników, ale ostatecznie doprowadza do przedwczesnego zrośnięcia się przynasad kostnych skutkując niskim wzrostem końcowym. Wtedy dołączają się też objawy ośrodkowego przedwczesnego pokwitania GnRH-zależnego pod postacią: przedwczesnego pojawienia się owłosienia łonowego i trądziku. Nadmiar androgenów często prowadzi u chłopców do uszkodzenia spermatogenezy, u dziewcząt (tych bez substytucji glikokortykoidowej) zaś może pojawić się powiększenie łechtaczki i owłosienie typu męskiego oraz nadmierny rozwój mięśni szkieletowych ze zmianą orientacji płciowej i zaburzeniami miesiączkowania. Zagrożeniem dla życia tych chorych są objawy wynikające z przewlekłej niedoczynności nadnerczy: osłabienie siły mięśniowej, apatia, bóle mięśniowe, bóle głowy i brzucha, a także nadmierna pigmentacja. Towarzyszy temu zwiększone wydalanie z moczem tetrahydropochodnych metabolitów (THS, THDOC), śladowe wydalanie kortyzolu i bardzo wysokie stężenia ACTH w surowicy. Dochodzi do przełomu nadnerczowego, szczególnie w przebiegu dołączającej się choroby gorączkowej, stresu czy konieczności zabiegu operacyjnego. Podstawą rozpoznania klasycznej formy niedoboru 11-β-hydroksylazy staje się stwierdzenie znacznie podwyższonego stężenia 11-dezoksykortyzolu (11-DOC) we krwi lub jego metabolitów w moczu. Badania molekularne struktury genu CYP11B1, jako istotny element diagnostyczny, będą z pewnością miały w niedalekiej przyszłości kluczowe znaczenie we wczesnym rozpoznawaniu 72

Krzywińska-Zdeb E.. i inni: Niedobór 11-β-hydroksylazy u dwojga pacjentów 2 opis przypadków zwłaszcza łagodnych (nieklasycznych) postaci tego defektu nadnerczowego [9]. Leczenie klasycznej postaci zespołu ma na celu nie tylko zmniejszenie objawów wirylizacji, ale też zapewnienie prawidłowego wzrostu i proporcji ciała, rozwoju gonad i uzyskanie płodności. Duże znaczenie ma też leczenie nadciśnienia tętniczego z często dołączającą się hipokaliemią oraz uniknięcie ubocznych skutków kortykoterapii. Celem pracy jest przeanalizowanie obrazu klinicznego wpn z niedoboru 11-β-hydroksylazy u dwojga dzieci, hospitalizowanych w Klinice Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii, Chorób Metabolicznych i Kardiologii Wieku Rozwojowego Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego. Przedstawiono trudności diagnostyczne, czynniki wpływające na dość późno postawione ostateczne rozpoznanie oraz problemy w doborze odpowiedniej terapii. Opis przypadków Pacjent 1 Obecnie 13-letnia dziewczynka skierowana została do kliniki z powodu objawów przedwczesnego pokwitania dopiero w 5 roku życia. Pacjentka była pierwszym dzieckiem młodych, zdrowych niespokrewnionych rodziców. Pochodziła z ciąży tokolizowanej, donoszonej. Urodziła się siłami natury w stanie dobrym (oceniona w skali Apgar na 10 pkt) z masą urodzeniową 3000 g. Okres adaptacji przeszedł bez powikłań. Brak danych co do wyglądu narządów zewnętrznych płciowych po porodzie. Pierwsze objawy rodzice zaobserwowali od 2 roku życia dziecka. U dziewczynki pojawił się trądzik, łojotok, dołączyło się intensywne pocenie się i stopniowe przyspieszenie tempa wzrastania oraz narastające cechy przedwczesnego pokwitania pod postacią owłosienia łonowego. Wówczas w badaniach laboratoryjnych stwierdzono prawidłowe wartości FSH i LH, w badaniu usg macica i jajniki były adekwatne do wieku i płci, a wiek kostny przyspieszony (w wieku 3 lat i 3 miesięcy oceniony był na 8 lat). Przy przyjęciu do kliniki z odchyleń w badaniu przedmiotowym stwierdzono przyspieszony rozwój somatyczny (wzrost > 97 centyla, SD= +2,1; masa ciała między 90 a 97 centylem; BMI = 16,5 50 centyl). Obserwację wzrastania dziewczynki przedstawiono na rycinie 1. Obserwowano trądzik twarzy, powiększenie łechtaczki, cechy przedwczesnego dojrzewania: pubarche III o, axillarche I o, thelarche I o wg skali Tannera. Pomiary ciśnienia tętniczego wskazywały podwyższone wartości w granicach: 140 135/70 75 mmhg. W badaniach laboratoryjnych stężenia sodu we krwi były prawidłowe, a potasu nieznacznie obniżone. Stwierdzono też łagodną hiperkalcemię hipokalciuryczną. Stężenie kortyzolu w surowicy krwi i dobowe jego wydalanie utrzymywały się w granicach normy. W diagnostyce różnicowej brano pod uwagę guzy nadnerczy i wirylizujące guzy jajników oraz guzy embrionalne, a także Gn-RH- zależne pokwitanie. Po stymulacji testem z dexametazonem uzyskano obniżenie stężeń kortyzolu i ACTH. Alfa fetoproteina i test z LHRh nie wykazywały odchyleń. Wiek kostny, oceniany na podstawie rtg nadgarstków, odpowiadał 12-letniej dziewczynce. Usg narządów rodnych wykazało macicę 9-milimetrową, cienkie endometrium, a w miejscu jajników pasma tkanki łącznej. W badaniu rezonansu magnetycznego mózgowia nie stwierdzono zmian, przysadkę prawidłową. Zapis EKG był w normie, a całodobowa ocena RR met. Holtera ujawniła średnią wartość ciśnienia tętniczego w granicach 124/62 mmhg. Badanie dna oka nie odbiegało od normy. Całość opisywanego obrazu klinicznego i wyniki badań laboratoryjnych a zwłaszcza podwyższonych stężeń ACTH, 17-OHP i testosteronu i obniżonych ARO oraz stężenia aldosteronu odpowiadały wstępnemu rozpoznaniu wrodzonego przerostu nadnerczy (CAH) z niedoboru 11-β-hydroksylazy. Szczegółowe wyniki badań przeprowadzanych u pacjentki przedstawiono w tabeli I. Analiza wydalania metabolitów hormonów steroidowych w moczu (profilu metabolicznego steroidów) metodą GC/MS wykazała nadmierne stężenia tetrahydro-11 dezoksykortyzolu (THS) do wartości 2829 ug/d, co ostatecznie potwierdziło rozpoznanie deficytu 11-β-hydroksylazy. W leczeniu zastosowano hydrokortyzon, najpierw w dawce 12 mg/m 2, następnie 8,5 18 mg/m 2. Antyandrogen podano w dawce 75 mg/d (odpowiada 85 mg/m 2 ). Jako leczenie wspomagające dodatkowo zastosowano agonistę GnRH (triptorelina) w dawce 3,75 mg co 28 dni. Dość szybko uzyskano prawidłową supresję metabolitów androgenów do wartości fizjologicznych dla wieku. Do monitorowania efektywności leczenia wykorzystywano ocenę stężenia 11-dezoksykortyzolu, aktywność reninową osocza. Największym problemem w terapii było unormowanie ciśnienia tętniczego RR. Dopiero zastosowanie skojarzonego leczenia w oparciu o kortykosterydy, leki 73

Praca kazuistyczna Endokrynol. Ped., 10/2011;3(36):71-78 Tabela I. Wyniki badań laboratoryjnych obu pacjentów z deficytem 11-ß-HSD Table I. Results of the laboratory results in both patients with 11-ß-HSD deficiency Badania laboratoryjne Pacjent 1 (dziewczynka) wiek: 5 lat Pacjent 2 (chłopiec) wiek: 7 lat 17-KS w moczu # 3,5 5,6 mg/d nie oznaczano 17-OHCS w moczu 7,4 11,7 mg/d nie oznaczano Testosteron # 1,5 ng/ml (0,05 0,73) 1,77 ng/ml (2,8 8,0) TSH 3,559 milijedn/l (0,27-4,2) 2,55 5,76 milijedn/l (0,27 4,2) Kortyzol w surowicy: (3 30 ug/dl) w moczu: (46 131 ug/24h) 9,34 1,21 0,92 ug/dl 14,78 12,49 5,49 1,70 11,22 ug/dl 29,84 ug/24h ACTH (4,7 48,8 pg/ml) 38,7 pg/ml # 73,74 pg/ml 17-hydroxyprogesteron # 9,2 ng/ml (0,3 4,6) #11,0 18,5 ng/ml (0,3 4,6) DHA-S ## 2518 ng/ml (5 57) ## 129 ng/ml (5 57) Androstendion # 5,0 ng/ml (0,21 3,08) # > 10 ng/ml (0,21 3,08) ARO ARO$ 0,62 ng/ml/h (1,4) < 0,5 uiu/ml (2,8 46,1) Aldosteron $ 30,5-73,1 pg/ml (109 439) 14,2 pg/ml (42 628) Profil steroidowy w moczu metodą GC/MS ##THS 2829 ug/d (N < 50) ##THDOC 83,5 ug/d (N < 10) ##THS 5236,2 ug/d (N < 50) ##THDOC 271,4 ug/d (N < 10) moczopędne spowodowało normalizację jego wartości. Innym problemem było wczesne pojawienie się pierwszej miesiączki w wieku metrykalnym 9 lat i 7 miesięcy, a także późniejsze zaburzenia miesiączkowania (oligomenorrhea), zmienne objawy androgenizacji oraz otyłość i zwolnienie tempa wzrastania z zaawansowaniem wieku kostnego od początku menarche (3,3 cm/rok). Wśród objawów maskulinizacji dominowała nadmiernie rozwinięta muskulatura i obniżona barwa głosu. Schemat leczenia hydrokortyzonem był modyfikowany w oparciu o wyniki profilu steroidowego i obraz kliniczny z koniecznością wspomagania terapii triptoreliną. Ostatecznie do leczenia wprowadzono również dexamethazon. Pacjent 2 Obecnie 8,5-letni chłopiec pochodzi z ciąży drugiej. Ciąża, poród i okres noworodkowy przebiegały bez powikłań, masa urodzeniowa 2870 g. Rodzice młodzi, zdrowi i niespokrewnieni. Objawy przedwczesnego dojrzewania płciowego były przyczyną hospitalizacji, kiedy dziecko osiągnęło wiek 6 lat i 11 miesięcy. Pierwsze objawy pojawiły się w 4 roku życia i manifestowały się powiększeniem prącia, hiperpigmentacją moszny, pojawieniem się owłosienia łonowego, a także przyspieszeniem tempa wzrastania z opóźnieniem rozwoju psychoruchowego. Przy przyjęciu do kliniki stwierdzono nadmierny wzrost chłopca (powyżej 97 centyla w siatkach centylowych) z masą ciała odpowiadającą 97 centylowi, wskaźnik BMI był w granicach normy. Poza śniadymi powłokami skórnymi stwierdzono cechy przedwczesnego dojrzewania, odpowiadające następującym stopniom wg skali Tannera: pubarche III o, axillarche I o, gonadarche I o. Zwracały uwagę: powiększenie prącia i hiperpigmentacja moszny. Stężenia kortyzolu w surowicy krwi i jego wydalanie z moczem w przesiewowych badaniach laboratoryjnych były prawidłowe. Stężenia ACTH, 17-hydoxyprogesteronu, DHEA-S i androstendionu miały wysokie wartości. Obserwowano spadek aktywności reniny i aldosteronu. Wyniki tych badań hormonalnych, przedstawione w tabeli I, były typowe dla wstępnego rozpoznania. Ponadto stwierdzono niewielką hipertyreotropinemię oraz przejściową hipermagnezemię. Zapis ekg i ocena dna oka były w normie. W pomiarach ciśnienia tętniczego 74

Krzywińska-Zdeb E.. i inni: Niedobór 11-β-hydroksylazy u dwojga pacjentów 2 opis przypadków krwi osiągano wysokie wartości powyżej 97 centyla wg siatek centylowch RR. W MMR mózgowia uwidoczniono w lewej części przedniego płata przysadki okrągłe ognisko o średnicy 3 mm, ulegające słabszemu niż reszta przysadki wzmocnieniu kontrastowemu, przy czym łączyło się ono z częścią pośrednią gruczołu. TK nadnerczy wykazało nieznaczne guzkowe poszerzenie odnogi przyśrodkowej nadnercza lewego i niejednorodne zakontrastowanie w tym miejscu; nadnercza nie były powiększone. Uzyskano patologiczny profil steroidowy z masywnym wydalaniem tetrahydro-11-dezoksykortyzolu (THS) o stężeniu 5236,2 ug/d, charakterystyczny dla wpn spowodowanego deficytem 11-β-hydroksylazy. Leczenie substytucyjne hydrokortyzonem rozpoczęto od dawki 15 mg/m 2, a w terapii nadciśnienia tętniczego zastosowano spironolakton. Dodatkowo wdrożono substytucję l-tyroksyną i podawano osłonowo inhibitor pompy protonowej. Omówienie Wstępne rozpoznanie w oparciu o obraz kliniczny CAH spowodowanego defektem 11-β-hydroksylazy nierzadko przypada najwcześniej na wiek przedpokwitaniowy chorego [10]. Jeżeli noworodek płci żeńskiej z klasyczną postacią niedoboru 11-β-hydroksylazy wykazuje wyraźnego stopnia maskulinizację zewnętrznych narządów płciowych (wskutek nadmiaru androgenów nadnerczowych w życiu płodowym), to zwykle nie stanowi to trudności diagnostycznych. Czasami dochodzić może tylko do nieznacznego powiększenia łechtaczki, albo wygląd narządów płciowych noworodków żeńskich staje się nie do odróżnienia od prawidłowych narządów płciowych noworodków męskich z wnętrostwem (najcięższego stopnia maskulinizacja) i wtedy rozpoznawalność niedoboru 11-β-hydroksylazy obniża się. Opisywane są też noworodki z nieklasyczną postacią deficytu tego enzymu, które rodzą się z prawidłowo wykształconymi zewnętrznymi narządami płciowymi, aczkolwiek u niektórych dziewczynek może istnieć niewielkiego stopnia powiększenie łechtaczki. Noworodki płci męskiej z tym defektem enzymatycznym rodzą się zwykle z prawidłowymi narządami płciowymi. W tej postaci wpn zespół utraty soli zdarza się sporadycznie i przebieg adaptacyjny okresu noworodkowego u chorych może przebiegać bezobjawowo [10]. U obu przedstawionych pacjentów nie obserwowano w okresie okołoporodowym żadnych nieprawidłowości i powikłań. Nie znamy też przebiegu rozwoju somatycznego tych dzieci w wieku niemowlęcym i poniemowlęcym, co utrudnia retrospektywną ocenę ich tempa wzrastania. W późniejszym okresie życia tych pacjentów utrzymująca się ekspozycja na nadmiar androgenów powoduje wystąpienie objawów przedwczesnego pokwitania z początkowym przyspieszeniem wzrastania. Najczęstszym powodem hospitalizacji staje się wtedy przedwczesne pojawienie się owłosienia łonowego. Przypada to zwykle na okres od 2 do 10 roku życia. U opisanych pacjentów właśnie objawy przedwczesnego pokwitania były wskazaniem do poszerzenia badań diagnostycznych. Dziewczynka osiągnęła wówczas wiek 5 lat, a chłopiec 6 lat i 11 miesięcy. Oboje zostali skierowani do poradni endokrynologicznej dopiero po ok. 3 latach od wystąpienia pierwszych objawów przedwczesnego dojrzewania płciowego. Podobną zależność pomiędzy czasem wystąpienia pierwszych objawów przyspieszonego rozwoju płciowego a skierowaniem pacjenta na specjalistyczne badania diagnostyczne obserwował Starzyk [11]. Opisywane dzieci wykazywały nadmierny rozwój somatyczny (przy przyjęciu: wzrost oceniono powyżej 97 centyla wg siatek centylowych, a masę ciała w granicach 90 97centyla), który prawdopodobnie ujawnił się kilka lat przed hospitalizacją. Wysoki wzrost tych dzieci nie był jednak powodem do niepokoju u rodziców. Przyspieszenie wzrastania u dzieci nie zostało też odnotowane w dokumentacji przez lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej i istnieje podejrzenie, że nie dokonywano pomiarów masy ciała i wzrostu tych pacjentów podczas rutynowych badań. Na brak systematycznej oceny rozwoju somatycznego pacjentów z tą postacią wpn w trakcie ambulatoryjnych badań lekarskich zwrócił też uwagę Starzyk [11]. Wyższa wysokość ciała pacjentów była w tych przypadkach przyczyną opóźniania działań diagnostycznych. Brak wskazań lekarskich do przeprowadzenia diagnostyki w przypadku takich nieprawidłowości anatomicznych narządów płciowych, jak przerost łechtaczki, powiększenie prącia, staje się niezrozumiały. Niepokój wzbudzały dopiero objawy przedwczesnego pojawienia się owłosienia łonowego u tych dzieci w wieku przedpokwitaniowym, co potwierdza wielu autorów piśmiennictwa [8, 10 13]. Stwierdzono znaczne przyspieszenie wieku kostnego w stosunku do wieku faktycznego u obu naszych chorych. U dziewczynki wiek kostny przekraczał o 7 lat ów wiek, a u chłopca dotyczyło to różnicy 7 lat i 1 miesiąca. We wspomnianym ośrodku 75

Praca kazuistyczna Endokrynol. Ped., 10/2011;3(36):71-78 Ryc. 1. Krzywa wzrastania pacjentki 1 Fig. 1. Growth pattern in patient 1 76

Krzywińska-Zdeb E.. i inni: Niedobór 11-β-hydroksylazy u dwojga pacjentów 2 opis przypadków krakowskim wiek kostny pacjenta był przyspieszony o 10 lat, a według doniesień innych autorów różnica ta u pacjentów z deficytem 11-β-hydroksylazy wynosiła średnio około 7 lat [12, 13]. Przejściową hipokaliemię obserwowano u dziewczynki, u chłopca nie stwierdzano zaburzeń jonowych. U pacjentki rozpoznano też łagodną rodzinną hiperkalcemię hipokalciuryczną, czego dotychczas nie opisywano u pacjentów z defektem 11-β-hydroksylazy. Natomiast u chłopca rozpoznano współistniejącą subkliniczną niedoczynność tarczycy. Nadciśnienie tętnicze krwi, jakie obserwowano u obu naszych pacjentów, jest jednym z częstszych objawów klasycznego wpn z niedoboru 11-β-hydroksylazy. Po raz pierwszy rozpoznanie nadciśnienia tętniczego postawiono u badanych dzieci dopiero w okresie zaawansowanego pokwitania. Wprowadzenie leczenia substytucyjnego hydrokortyzonem spowodowało u obu chorych spowolnienie tempa wzrastania, zahamowanie postępu pokwitania. Problemem nadal pozostawała normalizacja ciśnienia tętniczego. W leczeniu zastosowano spironolakton, uzyskując normalizację jego wartości. Dawniej jedyną formą leczenia była substytucja steroidów pod postacią hydrokortyzonu. Obecnie nowy schemat terapii obejmuje także leki antyandrogenne, inhibitor konwersji androgenów do estrogenów oraz w przypadku współwystępowania GnRh-zależnego pokwitania preparaty o aktywności GnRh-agonisty. Zastosowanie spironolaktonu bądź amiloridu może być skuteczne w leczeniu łagodnego nadciśnienia i w wyrównywaniu hipokaliemii. Jeżeli leki te są nieefektywne, należy wprowadzić do leczenia blokery kanału wapniowego, takie jak verapamil i nifedypina, które są skuteczne w leczeniu pierwotnego hiperaldosteronizmu oraz niskoreninowego samoistnego nadciśnienia tętniczego. Inhibitory konwertazy angiotensyny i b-blokery nie są wskazane [7]. Niektórzy autorzy publikacji proponują wprowadzenie nowego schematu leczenia, dodając do hydrokortyzonu (w mniejszej dawce) i mineralokortykoidów (wpn 21-OH) lek antyandrogenny (flutamid) oraz inhibitor konwersji androgenów do estrogenów (testolakton) [14]. Wśród pozytywnych efektów leczenia opisanej w pracy dziewczynki należy wymienić brak dalszej progresji wieku kostnego przez 4 i pół roku (do 9 roku życia), zmniejszenie objawów androgenizacji (trądzik, łojotok, pocenie się) i wspomnianą już normalizację ciśnienia tętniczego krwi. Długoterminowa terapia była też obarczona licznymi niepowodzeniami, takimi jak: przejściowe wahania ciśnienia tętniczego, thelarche w wieku 7,5 lat, menarche w wieku 9 lat i 7 miesięcy z następowymi zaburzeniami miesiączkowania (oligomenorrhea) oraz otyłość i zwolnienie tempa wzrastania z zaawansowaniem wieku kostnego od początku menarche (3,3 cm/rok). Obserwowano także niską barwę głosu i utrzymujące się objawy łagodnego trądziku. Cały czas modyfikowano leczenie poprzez dostosowywanie dawek hydrokortyzonu oraz dodatkową terapię triptorelliną. Wielu autorów opisuje problemy terapeutyczne u chorych z wpn. Obserwowano wtórne zmiany o charakterze degeneracji policystycznej jajników [15]. Opisywana jest większa częstość guzów nadnerczy, zarówno w niedoborze 11-β-HSD, jak i 21-hydroksylazy [16]. Opisano też przypadek obustronnych guzów jąder, spowodowanych ektopiczną tkanką kory nadnerczy u chłopca z niedoborem 11-β-HSD [3]. Odległą konsekwencją wrodzonego przerostu nadnerczy mogą być zaburzenia identyfikacji płci. Bosinski i wsp. stwierdzili u 50% kobiet z transseksualizmem nieklasyczną postać deficytu 11-β-HSD [17]. U obu naszych pacjentów nie zidentyfikowano jeszcze rodzaju mutacji genu CYP11B1. Badaniami klinicznymi nie potwierdzono dotychczas zależności genotypowo-fenotypowej w grupie chorych z wrodzonym przerostem nadnerczy spowodowanym deficytem 11-β-hydroksylazy [3]. Podsumowanie Przedstawione dość typowe objawy przedwczesnego pokwitania izoseksualnego u chłopców i heteroseksualnego u dziewcząt wraz z towarzyszącym nadciśnieniem tętniczym u pacjentów, powinny zawsze sugerować wstępne rozpoznanie wpn spowodowanego deficytem 11-β-hydroksylazy. Celem zwiększenia rozpoznawalności tego schorzenia ważne jest systematyczne szkolenie w tym zakresie zarówno pediatrów, jak i lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej. 77

Praca kazuistyczna Endokrynol. Ped., 10/2011;3(36):71-78 PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] White P.C.: Steroid 11-beta-hydroxylase deficiency and related disorders. Endocrinol. Metab. Clin. North Am., 2001:36, 61-79. [2] Starzyk J.: Wrodzony przerost nadnerczy spowodowany niedoborem 11-ß-hydroksylazy. Endokrynologia, Diabetologia i Choroby Przemiany Materii Wieku Rozwojowego, 2000:6, 2, 121-127. [3] Joehrer K., Geley S., Strasser-Wozak E.M. et al.: CYP11B1 mutations causing non-classic adrenal hyperplasia due to 11 betahydroxylase deficiency. Hum. Mol. Genet., 1997:6, 1829-1834. [4] Peter M., Dubuis J.M., Sippel W.C.: Disorders of aldosterone synthase and steroid 11-beta hydroxylase deficiency. Horm. Res., 1999:51, 211-222. [5] Krysiak R., Marek B., Okopień B.: Rzadkie zaburzenia wrodzone steroidogenezy nadnerczowej. Endokrynologia Polska, 2008:4, 354-365. [6] White P.C.: Inherited forms of mineralocorticoid. Hypertension, 1996:28, 927-936. [7] Nadler J.L., Hsueh W., Horton R.: Therapeutic effect of calcium channel blockade in primary aldosteronism. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1985:60, 896. [8] Szymczak J., Bohdanowicz-Pawlak A.: Wrodzony przerost nadnerczy wywołany niedoborem 11-ß-hydroksylazy. Opis przypadku. Endokrynologia Polska, 2008:6, 521-528. [9] Cerame B.I., Newfield R.S., Pascoe L., Curnow K.M., Nimkarn S., Roe T.F., New M.I., Wilson R.C.: Prenatal Diagnosis and Treatment of 11-ß Hydroxylase Deficiency Congenital Adrenal Hyperplasia Resulting in Normal Female Genitalia. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 2010:4, 3129-3134. [10] Hochberg Z., Benderly A., Kahana L. et al.: Requirement of mineralocorticoid in CAH due to 11 beta-hydroksylase deficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1986:63, 36-40. [11] Starzyk J., Bartnik-Mikuta A., Dziatkowiak H.: Ciężka postać wrodzonego przerostu nadnerczy spowodowanego niedoborem 11-ß-hydroksylazy u 3-letniego chłopca. Endokrynologia, Diabetologia i Choroby Przemiany Materii Wieku Rozwojowego, 2000:6, 2, 151-156. [12] Hochberg Z., Schechter J., Benderly A. et al.: Growth and pubertal development in patients with congenital adrenal hyperplasia due to 11-beta-hydroxylase deficiency. Am. J. Dis. Child., 1985:139, 771-785. [13] Zachmann M., Tassinari D., Prader A.: Clinical and biochemical variability of congenital adrenal hyperplasia due to 11-betahydrixylase deficiency. A study of 25 patients. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1983:56, 222-236. [14] Merke D., Keil M.F., Jones J.V. et al.: Flutamide, testolactone and reduced hydrocortisone dose maintain normal growth velocity and bone maturation despite elevated androgen levels in children with congenital adrenal hyperplasia. J. Clin. Endocrinol. Metabol., 2000:85, 1114-1120. [15] Stikkelbroeck N., Schouten D., Breaat D.D. et al.: Ovarian imaging and function in females with C.A.H. Horm. Res. European Society of Pediatric Endocrinologists, Bruksela, 2000:52, 222-240. [16] Kjellman M., Holst M., Backdahl M. et al.: No overrepresentation of congenital adrenal hyperplasia in patients with adrenocortical tumours. Clin. Endocrinol. (Oxf.), 1999:50, 343-352. [17] Bosinski H.A., Peter M., Bonatz G. et al.: A higher rate of hyperandrogenic disorders in female to male transsexuals. Psychoneuroe ndocrinology, 1997:22, 361-372. 78