Wybór i ocena projektu bądź leku do rozwoju Jak najwięcej zyskać bądź najmniej stracić planując rozwój leku biotechnologicznego.

Wybór i ocena projektu bądź leku do rozwoju Jak najwięcej zyskać bądź najmniej stracić planując rozwój leku biotechnologicznego Maciej Wieczorek

AGENDA Pomysł Rynek, jego potencjał i zachowanie Czy naruszamy czyjeś prawa intelektualne? Ocena ryzyka i ograniczeń technologicznych Sami, u kogoś czy z kimś

Sprzedaż kwartalna w PLN Sprzedaż kwartalna w PLN Można tak jak duży Maxigra (Polpharma) generyk Viagry Od dwóch lat czeka na swój moment wejścia na rynek licząc na premie pierwszeństwa Można tak jak średni Można tak jak mały Xartan Glucosense 3 000 000 8 000 000 2 500 000 refundacja 6 000 000 4 000 000 Rejestracja i wprowadzenie 2 000 000 1 500 000 1 000 000 2 000 000 500 000 I 04 II 04 III 04 IV 04 I 05 II 05 III 05 IV 05 I 06 II 06 0 II 05 III 05 IV 05 I 06 II 06 0 Xartan (Adamed) po 5 chudych latach doczekał się dobrych czasów Glucosense (Genexo) zaraz po zarejestrowaniu i wprowadzeniu zaczął przynosić systematyczny zwrot

Perspektywa z jakiej się patrzy (możliwe do podjęcia ryzyko zwrotu z inwestycji) decyduje o kształcie powstałego działa

Ścieżki cyklu życia produktu Wprowadzenie Wzrost Dojrzałość Erozja czynnik krytyczny przy szybkim wprowadzeniu produktu na rynek to: - dobra znajomość rynku, - jego oczekiwań, - właściwe pozycjonowanie - szybka penetracja targetowych klientów Wielkość rynku Atrakcyjność rynku Słaba ochrona patentowa / prawna Niska bariera technologicznej przewagi Przewaga konkurencyjna Czas

Wartość światowego rynku farmaceutycznego Region wartość % % ($ mld dolarów) total wzrost US $189 47.0% 15.3% Europa 100 25.0 9.1 Niemcy 20 4.9 9.4 Francja 20 4.9 5.6 Wlk. Brytania 14 3.3 12.8 Włochy 12 3.0 6.4 Japonia 46 11.6 3.3 Azja-Pacyfik 29 7.0 10.0 Ameryka łacińska 20 4.9 (6.0) Bliski Wschód, Afryka 11 2.6 15.3 Kanada 8 1.9 15.1 Całkowita sprzedaż $403 100% 10.6% Źródło: GlaxoSmithKline (gsk.com), 2005

Biotech wartość rynkowa($bn) Biotech udział w rynku leków (% Sektor Biotech ma coraz większe znaczenie w rynku leków 2000-2004 100 95 90 85 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 2000 2002 2004 2006 2008 18% 17% 16% 15% 14% 13% 12% 11% 10% 9% 8% 7% 6% 5% 4% 3% 2% 1% 0% Lata Biotech wartość rynkowa Udział w rynku leków Źródło: IMS Health, 2009

Sprzedaż produktów biotechnologicznych to przede wszystkim USA, 2008 Germany 6,46% Italy 3,54% Spain 3,03% UK 2,83% France 5,45% Japan 6,97% ROW 12,40% ROW = Rest of world US 55,15% Źródło: IMS Health, 2009

Sprzedaż w 1-szym roku od wprowadzenia, 2005 Sprzedaż nowowprowadzonych produktów na rynku USA Product Avastin (bevacizumab) Vytorin Cymbalta Truvada Namenda Erbitux (cetuximab) Alimta Tarceva Caduet Epzicom Vidaza Sensipar 2005 U.S. sales $1.13 billion $874 million $636.2 million $489.8 million $456.6 million $413.1 million $296.3 million $274.9 million $179 million $155 million $125.6 million $122 million Źródło: Med. Ad News (pharmalive.com); Datamonitor Plc. (datamonitor.com)

Krótka historia biotechnologii medycznej, 1971-2005 1970te 1971 1sza kompletna synteza genu 1977 1sza ekspresja ludzkiego genu w bakterii 1980te 1982 Rekombinowana ludzka insulina dopuszczona do obrotu przez FDA 1986 1sza rekombinowana szczepionka (hepatitis B virus(hbv)) 1986 1sze przeciwciało monoklonalne dopuszczone do obrotu 1990te 2000te 1998 1szy biofarmaceutyk uzyskał status Blockbustera * (Neupogen) 2000 Zakończenie sekwencjonowania ludzkiego genomu 2004 Produkty degradujące mrna (sirna, antysensy) wchodzą do rozwoju klinicznego Żródło:Business Insights Ltd, 2005

Co napędza wzrost sektora biotech? Zwiększone zaufanie inwestorów Wysoki wskaźnik sukcesu rejestracji Adresowanie niespełnionych oczekiwań medycznych Dziura innowacyjna w farmaceutycznym R&D Wygasające patenty na blockbustery Innowacje Nowe, przełomowe diagnostyczne technologie Źródło: Business Insights, 2005

Liczba produktów biotechnologicznych zatwierdzonych przez FDA Liczba produktów biotechnologicznych zarejestrowanych w USA, 1982-2008 16 14 12 10 8 6 4 2 0 1982 1984 1986 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 Źródło: Business Insights, PhRMA, FDA

Licznba rocznych rejestracji przez FDA Liczba rocznych dopuszczeń do obrotu przez FDA. Porównanie małych molekuł i biofarmaceutyków, 1994-2008 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 Małe molekuły 2001 2002 2003 2004 2005 Biofarmaceutyki 2006 2007 2008 Źródło: Tufts Centre for the Study of Drug Development

Porównanie wskaźnika sukcesu rejestracji różnych klas leków małe molekuły Onkologia Immunologia Endokrynologia peptydy rekomb białka przeciwciała monoklonalne 0 10 20 30 40 50 60 Wskaźnik sukcesu (%) Źródło: Tufts Center for the Study of Drug Development: Outlook 2005

Kategorie produktów biotechnologicznych Kategoria Grupa Przykładowe produkty/molekuły Hormony i Hormony płodności Follitripin Alpha & Beta Enzymy Enzymy Imiglucerase, Alglucerase Ludzkie hormony wzrostu Somatrem, Somatropin Ludzkie insuliny Insulin isophane, Insulin aspart Tkankowe aktywatory Plazminogenu Alteplase, Nateplase, Reteplase, Tenecteplase, Silteplase Thyroid Stimulating Hormon Thyrotrophin Dnazy Dornase Alpha Czynniki krwi Factor VII, VIII, IX, X Cytokiny Czynniki wzrostu kolonii Filgrastim, Lenograstim, Nartograstim,Sargramostim Interleukiny Aldesleukin, Celmoleukin, Oprelvekin, Teceleukin, Denileukin Interferony Interferon Alpha, Beta & Gamma Vaccines & Antigens Szczepionki / antygeny Hepatitis B antigen, Haemophilus B conjugate, Diphtheria Tetanus & Pertussis vaccine, Cholera vaccine Przeciwciała Przeciwciała monoklonalne Abciximab, Alemtuzumab, Basiliximab, Dacilizumab Monoklonalne Endrecolomab, Gemtuzumab, Imciromab, Infliximab, Muromonab CD3, Palivizumab, Rituximab, Satumomab, Sulesomab, Trastuzumab Antysensy Antysensy Fomiviren,oblimersen sirna sirna Si-27, w15 Terapie komórkowe Terapie komórkowe / tkankowe Carticel, Epicel, Apligraf Stabilizacja bądź erozja, ryzyko generyków Szybki rozwój, wysoki stopień innowacyjności Source: IMS Health, dane autora

Przegląd procesu Oceny ochrony patentowej Krok 1 Wstępna ocena: Wewnątrz przedsiębiorstwa Krok 2 Szczegółowa ocena: Rzecznik patentowy Krok 3 Monitorowanie stanu i rozwój swoich udoskonaleń, modyfikacji Wykorzystanie dostępnych nieodpłatnie bądź odpłatnych baz danych* Szczegółowy przegląd literatury, szczegółowa ocena stanu techniki Obserwacja konkurentów, ocena swoich wyników R&D Rozwój produktu bądź technologii Koszty i inwestycje finasowe w IP *Europejska baza patentowa: Espacenet (http://pl.espacenet.com) FDA orange book (www.fda.gov) Bazy komercyjne (IMS Life cycle, Newport patent search i inne) 18

PATENTY TO NIE WSZYSTKO INNE OGRANICZENIA INTELEKTUALNE W UE Dodatkowa Ochrona patentowa (SPC) Maksymalnie 5 lat dodatkowej ochrony, ale nie dłużej niż 15 lat ochrony od daty dopuszczenia produktu na rynek Siła ochrony równa wygasłemu patentowi Zakres zgodny z zastrzeżeniami wygasłego patentu Wyłączność danych (Data Exclusivity) Dotychczas obowiązywało 10 lat od daty dopuszczenia do obrotu dla wszystkich produktów leczniczych rejestrowanych centralnie i 10 bądź 6 lat (w zależności od kraju) dla produktów zarejestrowanych w innej procedurze W nowelizacji prawa dla wszystkich produktów niezależnie od procedury rejestracji 8+2 lata Informacje o dopuszczeniu do obrotu produktów rejestrowanych centralnie dostępne są na stronie EMEA (/www.emea.eu.int), w przypadku innego typu rejestracji, informacji należy szukać lokalnie na każdym rynku

Biogeneryki dzieli przepaść od klasycznych generyków Biogeneryki Klasyczne generyki (małe molekuły) Strategia rozwoju Rejestracja Program kliniczny Czas trwania badań klinicznych Całkowity czas rozwoju Całkowity koszt rozwoju Zwrot z inwestycji Potencjał innowacyjny Kompleksowośc projektu Ryzyko naruszeń patentowych niejasna EMEA Szeroki, co najmniej fazy I i III 2-3 lata 7-9 lat 35-90 mln Euro Późny, z dużym ryzykiem Znaczny Znaczna Znaczne, trudne do przewidzenia Dobrze poznana Dowolna procedura Wąski (badania biorównoważności) < 1 rok 2-5 lat 0,5-3 mln Euro Wczesny, z małym ryzykiem Niewielki Niewielka Niewielkie, przewidywalne Źródło: biogenerix, 2006; www.biogenerix.com

Rozwój biogeneryku różni się nieznacznie w porównaniu z rozwojem oryginalnego leku biotechnologicznego Kolejne lata rozwoju Fazy rozwoju 01 02 03 04 05 06 07 08 Klonowanie, biologia komórki Rozwój procesu I Tworzenie banku podstawowego i roboczego Rozwój procesu II Identyczne fazy rozwoju i koszty Skala pilotowa (częściowo GMP) Badania przedkliniczne (toksykologia) Rozwój formulacji Scale-up produkcyjny (GMP), walidacje Dłuższe i bardziej kosztowne badania kliniczne dla leków oryginalnych Badania kliniczne (fazy I, II/III) Kompilacja dossier rejestracyjnego Procedura rejestracyjna w EMEA Wprowadzenie produktu Źródło: biogenerix, 2006; www.biogenerix.com Ale różni się znacznie ryzykiem niepowodzenia

Złożenie IND Złożenie NDA Odsiew związków w kolejnych fazach rozwoju leku innowacyjnego Faza badawcza Przedkliniczna Kliniczna Ocena FDA Faza I 20-100 pacjentów Faza III 1,000-5,000 pacjentów Wytwarzanie Komercyjne/FazaIV 10,000 związków 250 związków 5 związków 1 lek Dopuszczony do obrotu przez FDA Faza II 100-500 pacjentów 5 LAT 1,5 ROKU 6 LAT 2 LATA 2 LATA Źródło: FDA, 2005

Technologie Bariera technologiczna Technologia Bariera Technologia Bariera Antysensy, RNAi wysoka Leki peptydowe Niska Chemia chiralna niska Mabs Umiarkowana Chemia kombinatoryjna umiarkowana r-proteins Niska Terapia genowa wysoka Tech.transg. Umiarkowana Genomika wysoka Modelowanie molekularne wysoka Źródło:Business Insights

Leki opierące się na wiedzy genomicznej i technologiach genomicznych w ostrym natarciu 100% 0% 1997 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 Rozwinięte w wyniku kombinacji genomiki, HTS i chemii kombinatoryjnej Nowe leki rozwinięte tradycyjnymi technikami, ale z udziałem technologii/wiedzy genomicznej Aktualnie sprzedawane leki Źródło: Association of Research Based Pharmaceutical Companies of Germany

TERAPIE PRZYSZŁOŚCI TERAPIA GENOWA W ZAWIESZENIU

TERAPIE PRZYSZŁOŚCI INTERFERENCJA RNA

Dlaczego w sirna jako potencjalnej klasie nowych terapeutyków pokłada się tak duże nadzieje? sirna Inne terapie Wykorzystanie potentnego naturalnego mechanizmu (badania wykazują 2-3 rzędy wielkości większą potencję sirna aniżeli związków antysensowych) (- -) leki antysensowe Wykorzystanie lat pracy i doświadzczeń z technologią antysensową: chemia kwasów nukleinowych, modyfikacji chemicznych, technologia podawania komórkom i organizmom żywym Wysoka specyficzność sirna. (- -) małe molekuły Znaczne skrócenie okresu poszukiwania potentnej struktury/sekwencji (- - -) małe molekuły (- -) przeciwciała monoklonalne (-) leki antysensowe Niski koszt wytwarzania (- -) przeciwciała monoklonalne Legenda: (-)problematyczne, (--)znaczny problem, (---) bardzo poważny problem dla obok zapisanej grupy leków. Źródło: Czy biotechnologia ma szanse stać się motorem rozwoju Polski? Meeting ekspercki PKiN, Maciej Wieczorek,2006

Przedkliniczne Faza I Faza II Faza III Wprowadzony na rynek Liczba kandydatów R & D staje się coraz bardziej ryzykowny 14 12 13 10 8 8 9 6 6 5 4 2 3 2 2 1 1 0 (1995-2000) (2000-2002) Skumulowany wskaźnik sukcesu 1995-2000, 14% Skumulowany wskaźnik sukcesu 2000-2005: 8% Źródło: Bain Drug Economics Model, 2003

Wskaźnik produktywności R&D Stosunek prognozowanej sprzedaży w 2008 Portolio rozwijanych w 2002 roku leków wobec wydatków R&D w 2002 ($m) Mniejsze przedsiębiorstwa mają bardziej produktywne działy R&D 6 King 5 39 przedsiębiorstw, R2=0.187 4 Gilead Forest 3 2 Medlmmune Genentech Lilly BMS Roche Novartis Pfizer 1 0 Avensis Wyeth J&J Astra Zeneca 0 5 10 15 20 25 30 35 40 GSK Merck Ranking przedsiębiorstw wg wartości sprzedaży, 2002 Źródło: Business Insights

Nowe leki Wydatki R&D($bn) Dziura innowacyjności w farmaceutycznym R&D, 1999-2004 60 50 40 30 20 50,00 45,00 40,00 35,00 30,00 25,00 20,00 15,00 10 0 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 rok 10,00 5,00 0,00 Liczba nowych zarejestrowanych leków Wydatki R&D Źródło: FDA; PhRMA Annual Membership Survey 2005; Business Insights

Dlaczego największe koncerny szukają technologii i produktów na zewnątrz 100 Rozwój własny Zakupione licencje Kolaboracja 90 91 80 70 60 68,5 63,6 57,4 50 40 30 20 10 0 22,4 27,9 16,1 17,4 5,8 15,4 14 3,2 Przedkliniczne Faza I Faza II Faza III Blisko 50% leków wprowadzonych do obrotu pochodzi z zewnątrz Żródło: Datamonitor; Thompson Scientific; Biospace

Projekty biotechnologiczne - to już nie jest margines Faza III Inne (w tym małe molekuły) Przedkliniczne Faza I Faza II Zarejestrowane Biotechnologia Przedkliniczne Faza I Faza II Złożone wnioski Biotechnologia, to przeszło 1/3 wszystkich innych projektów badawczo-rozwojowych, a ponad połowa inicjowanych 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 Liczba projektów Żródło: IMS health 2005 Business Insights Ltd

Czynniki wymuszające Cel Kluczowe aktywa Uczestnicy rynku Konieczność aliansów, kolaboracji i partnerstwa Mały Biotech,dostawcy Technologii i usług BigPharma Ekpertyza, umiejętności, talenty ludzkie, pasja, IP Elastyczność /Szybkość/Kreatywność vs Rozmiar Siła marketingu i sprzedaży, know-how w rozwoju klinicznym leków kapitał/cash flow Rozmiar vs Elastyczność /Szybkość/Kreatywność Przede wszystkim przetrwać, później szybko rosnąć Utrzymać pozycję, udział w rynku Cash Flow/ profil ryzyka finansowego Produktywność R&D Dynamika wzrostu Alianse / Kolaboracja / Partnerstwo Źródło: Business Insights

Umowy kolaboracji i powiązania kapitałowe pomiędzy wytwórcami biogeneryków DSM Joint Venture Inwestycje w udziały Teva H3 Pharma Shantha Sandoz SICOR CanGene Hualida Wallis Dr. Reddy s LG Wockhardt Dragon GeneMedix Bharat Lek espharma Zhongkai Pliva Savient Oriental Wave Hovid Biotechna Prisma Rosemont BioGeneriX RatiPharm Gland Vetter BioPartners Ameryka północna Europa (oprócz Teva) Źródło: Company reports, Business Insights Azja/CEE

Cykl życia firmy biotechnologicznej Marketing Faza III Faza II Faza I Przedkliniczne Wcześni w rozwoju gracze Zaawansowani w rozwoju gracze W pełni zintegrowani gracze Dostawcy technologii Źródło: Business Insights, 2005

Wzrost Dynamika wzrostu Firm biotech W pełni zintegrowani gracze Dostawcy Technologii Wcześni w rozwoju gracze Celon Chroma terapeutics Antisoma CuraGen Zaawansowani w rozwoju gracze Xenova Sirna Abgenix Isis Tenox CAT Millenium Genmab Alexion Celltech (UCB) Amgen Genentech Biogen Idec Genzyme Serono Enzon Affitech Affymetrix Agensys ImmunoGen Alnylam Xenerex Źródło: Business Insights Czas

Finansowanie ($bn) Źródła finasowania przemysłu biotechnologicznego w USA, 2000-04 45 40 35 30 25 20 15 10 5 Partnerzy branżowi Inne Prywatne Publiczne (w tym emisje publiczne) 0 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 Rok Millenijna bańka mydlana Zdrowe podstawy, solidy wzrost Źródło: Burrill & Company, 2005

Wszystko jest trudne nim stanie się proste Dziękuję Maciej Wieczorek maciekw@celonpharma.com