ROZDZIAŁ VIII DOBROSTAN A STAN ZDROWIA Katedra i Klinika Chirurgii Przewodu Pokarmowego i Chirurgii Ogólnej Uniwersytetu Medycznego im. Piastów Śląskich we Wrocławiu Department of Gastrointestinal & General Surgery Silesian Piasts University of Medicine in Wrocław KRYSTYNA MARKOCKA-MĄCZKA, KRZYSZTOF GRABOWSKI, RENATA TABOŁA Barrett s esophagus: diagnostics, monitoring and treatment Słowa kluczowe: przełyk Barretta, metaplazja jelitowa, dysplazja wysokiego stopnia, neoplazja śródnabłonkowa, leczenie endoskopowe, leczenie chirurgiczne Key words: Barrett s esophagus, intestinal metaplasia, high- grade dysplasia, intraepithelial neoplasia, endoscopic therapy, surgery Zarzucanie treści żołądkowej do przełyku kilka razy na dobę bez odczuwanych dolegliwości uznawane jest za stan fizjologiczny. W sytuacji, gdy dochodzi do przedłużonego kontaktu treści żołądkowej, a czasem i dwunastniczej z przełykiem rozwija się choroba refluksowa (Gastroesophageal Reflux Disease; GERD). Typowe jej objawy to zgaga, bóle w nadbrzuszu, a w postaci pozaprzełykowej kaszel, bóle gardła, zmiany w jamie ustnej, a w skrajnych przypadkach powikłania płucne. Choroba refluksowa może również przebiegać pod postacią całkowicie bezobjawową i w tej sytuacji rozpoznawana jest przypadkowo podczas badania endoskopowego wykonywanego z innego powodu. Według danych z piśmiennictwa około 5-10% populacji krajów wysokorozwiniętych odczuwa codziennie pieczenie za mostkiem określane jako zgaga, a około 20% raz w tygodniu [1, 29]. GERD prowadzi do powstania zmian zapalnych w przełyku. Wyróżnia się dwie postacie choroby refluksowej przełyku nienadżerkową i nadżerkową. Nieleczone i częste nawroty choroby prowadzić mogą do rozwoju nadżerek, owrzodzeń, bliznowych zwężeń i rozwoju przełyku Barretta [1]. Badaniem endoskopowym z pobraniem wycinków należy wykluczyć zmianę rozrostową oraz wykonać badanie w kierunku infekcji Helicobacter pylori. Po stwierdzeniu infekcji konieczne jest wykonanie eradykacji przed późniejszym przewlekłym leczeniem refluksu inhibitorami pompy protonowej.
DOBROSTAN A STAN ZDROWIA Przełyk Barretta (PB) jest stanem, w którym prawidłowy nabłonek wielowarstwowy płaski błony śluzowej przełyku zostaje zastąpiony przez nabłonek walcowaty, charakterystyczny dla dalszych odcinków przewodu pokarmowego. Zmiany te lokalizują się w dalszej części przełyku [15, 30]. Barrett, który opisał te zmiany uważał, że jest to wada wrodzona. Obecnie istnieją badania, które wskazują, że u dzieci podstawą rozwoju przełyku Barretta jest działanie treści refluksu żołądkowoprzełykowego na odszczepione fragmenty nabłonka walcowatego znajdującego się w przełyku [18]. Pojawienie się nabłonka walcowatego w przełyku określa się jako metaplazję jelitową. W zakresie tak zmienionego nabłonka może rozwijać się dysplazja, a na tym tle rak gruczołowy [18, 27]. Ryc. 1. Endoskopowy obraz przełyku Barretta 108 ETIOLOGIA I PATOGENEZA Powstaniu refluksu sprzyjają schorzenia, które obniżają napięcie dolnego zwieracza przełyku, do których zaliczane są przepukliny rozworu przełykowego, otyłość oraz przebyte zabiegi operacyjne na żołądku. U chorych po pyloroplastyce i po częściowych resekcjach żołądka może dochodzić do refluksu treści żółciowej, która jest zdecydowanie bardziej drażniąca od treści żołądkowej. Potwierdzono szczególnie drażniącą rolę kwasów żółciowych w etiopatogenezie powikłań GERD i ryzyka rozwoju gruczolakoraka przełyku [3, 4, 16]. Jankowski i wsp. [14] udowodnili, że przewlekłe działanie refluksu, zarówno kwaśnego jak i żółciowego powoduje rozwój zapalenia błony śluzowej i nadżerek w nabłonku wielowarstwowym płaskim przełyku. Po powstaniu nadżerek w procesie gojenia następuje uruchomienie komórek progenitorowych blaszki właściwej błony śluzowej, które wypełniają miejsca nadżerek. Dalsze przewlekłe działanie refluksu jest przyczyną różnicowania się komórek progenitorowych w komórki nabłonka jednowarstwowego walcowatego, które wydzielają śluz. Komórki takie są charakterystyczne dla błony śluzowej dalszych odcinków przewodu pokarmowego, a nie dla przełyku określamy to jako metaplazję jelitową. Jeżeli natomiast w obrębie zmienionego nabłonka pojawiają się zaburzenia różnicowania komórek, to proces ten jest określany jako dysplazja. W zależności od nasilenia zaburzeń w różnicowaniu ko-
Krystyna Markocka-Mączka, Krzysztof Grabowski, Renata Taboła mórek dysplazję dzieli się na dwa stopnie. Jest to dysplazja niskiego stopnia (Low Grade Dysplasia - LGD) i dysplazja wysokiego stopnia (High Grade Dysplasia HG). Rozpoznanie metaplazji jelitowej oraz dysplazji wysokiego stopnia wskazuje na zwiększone ryzyko rozwoju raka gruczołowego przełyku [9, 11]. Badania wskazują, że przekształcenie metaplazji jelitowej w raka gruczołowego przebiega przez stan dysplazji niskiego stopnia, a następnie przez dysplazję wysokiego stopnia [4, 9, 11, 14]. Do powszechnie przyjętych czynników ryzyka rozwoju raka gruczołowego przełyku oprócz przełyku Barretta zalicza się wiek powyżej 50. roku życia, u ludzi rasy białej płeć męską, istnienie przepukliny rozworu przełykowego, zwiększony wskaźnik masy ciała i palenie tytoniu [2, 24]. DIAGNOSTYKA I MONITOROWANIE Przełyk Barretta rozpoznaje się na podstawie badania endoskopowego górnego odcinka przewodu pokarmowego z obligatoryjnym pobraniem wycinków ze zmienionej makroskopowo błony śluzowej przełyku. Śluzówka charakterystyczna dla PB cechuje się łososiową barwą. Zmieniona śluzówka może układać się okrężnie lub mieć charakter podłużnej zmiany i zlokalizowana jest w 1/3 dalszej przełyku, ale powyżej linii Z [15]. Segment zmienionej śluzówki do 3. cm długości określany jest jako krótki, powyżej 3. cm jako długi, a poniżej 1. cm jako ultrakrótki. W sytuacjach trudności zlokalizowania zmienionej śluzówki stosowane są techniki barwienia przyżyciowego z użyciem błękitu metylenowego, indygo-karminu, kwasu octowego lub roztworu Lugola [19]. Kolejną opcją diagnostyczną jest użycie filtrów optycznych NBI (Narrow Bond Imaging), czy HD (High Definition). Filtry te zamontowane są w zestawach endoskopowych [8,19]. Wycinki do badania histopatologicznego należy pobierać z czterech kwadrantów obwodu przełyku, co 2 cm. Obowiązkowo należy pobierać wycinki ze wszystkich zmian rozpoznanych makroskopowo w czasie badania endoskopowego takich jak grudki, nadżerki, zwężenia czy polipy [15]. Jeżeli badanie histopatologiczne potwierdzi ogniska metaplazji, konieczny jest nadzór endoskopowy. American College of Gastroenterology ustaliło postępowanie i nadzór u chorych z przełykiem Barretta [28]. W przypadku rozpoznania ogniska metaplazji jelitowej bez zmian dysplastycznych kolejne badanie wykonuje się po upływie roku, a następne co 3 lata. Stwierdzenie dysplazji niskiego stopnia jest wskazaniem do wykonania kolejnego badania z pobraniem wycinków raz w roku. Rozpoznanie dysplazji wysokiego stopnia jest wskazaniem do leczenia metodami endoskopowymi oraz badań kontrolnych wycinków co 3 miesiące. Rozpoznanie dysplazji wysokiego stopnia musi potwierdzić drugi wyspecjalizowany patomorfolog. W przypadku rozpoznania gruczolakoraka inwazyjnego konieczne jest usunięcie przełyku [28]. Kolejnym terminem patomorfologicznym związanym z przełykiem Barretta jest neoplazja śródnabłonkowa. Pojęcie to obejmuje dysplazję oraz raka przedinwazyjnego [4]. Zmiany te są ograniczone wyłącznie do nabłonka i nie przekraczają błony podstawowej. Rozróżniane są dwa stopnie neoplazji neoplazja niskiego stopnia (Low Grade Intraepithelial Neoplasia LGIN) i neoplazja wysokiego stopnia (High 109
DOBROSTAN A STAN ZDROWIA Grade Intraepithelial Neoplasia HGIN). Neoplazja niskiego stopnia wymaga resekcji endoskopowej, natomiast neoplazja wysokiego stopnia wymaga resekcji endoskopowej i ablacji pozostawionego nabłonka Barretta [27]. W wielu jednak publikacjach rozważa się bardziej radykalne postępowanie, którym jest wycięcie przynajmniej dolnego odcinka przełyku [17, 21, 23]. 110 LECZENIE PRZEŁYKU BARRETTA Wieloletnie obserwacje wskazują, że leczenie farmakologiczne inhibitorami pompy protonowej (IPP) oraz wykonywane operacje antyrefluksowe u chorych z rozpoznanym przełykiem Barretta likwidują objawy związane z refluksem żołądkowo-przełykowym, lecz nie powodują cofania się zmian o charakterze metaplazji jelitowej. Działania te jedynie zmniejszają ryzyko rozwoju dysplazji i przemiany w raka gruczołowego. W przypadku braku efektu po zabiegach antyrefluksowych w sytuacji, gdy udowodniono obfite zarzucanie treści żółciowej zalecane jest wykonanie resekcji żołądka sposobem Roux-en-Y na długiej pętli jelita (60-70 cm). Ma to skutecznie zapobiegać refluksowi treści żółciowej do przełyku [5]. Ze względu na bezpieczeństwo i dostępność wykonania największym powodzeniem w prewencji zmian nowotworowych w zakresie metaplazji jelitowej przełyku cieszą się techniki endoskopowe. Techniki te dzielą sie na resekcyjne i ablacyjne. Do technik resekcyjnych zalicza się mukozektomię i podśluzówkową dyssekcję. Techniki ablacyjne to: terapia fotodynamiczna, krioterapia, ablacja z użyciem energii wysokiej częstotliwości i system HALO z wykorzystaniem energii fal radiowych [10, 19, 22]. Leczenie endoskopowymi metodami przełyku Barretta związane jest również z możliwością powikłań. Do najczęściej spotykanych zalicza się nadżerki i owrzodzenia brzeżne, które mogą prowadzić do bliznowych zwężeń. W sytuacji nadżerek i owrzodzeń na podłożu metaplazji jelitowej skuteczne jest zablokowanie wydzielania żołądkowego z użyciem inhibitorów pompy protonowej. W leczeniu bliznowych zwężeń zalecane jest poszerzanie mechaniczne z użyciem endoskopii [5]. Natomiast w przypadku rozpoznania raka inwazyjnego na tle przełyku Barretta konieczne jest wykonanie resekcji przełyku [12, 21]. PROFILAKTYKA PRZEŁYKU BARRETTA Cofanie się zawartości żołądka do przełyku jest czynnikiem sprzyjającym rozwojowi przełyku Barretta, więc skuteczne leczenie choroby refluksowej jest najlepszym sposobem zapobieganiu rozwojowi metaplazji jelitowej w przełyku. Leczenie inhibitorami pompy protonowej kwaśnego refluksu, które obniżają wydzielanie żołądkowe nie likwiduje zarzucania do przełyku, jedynie treść żołądkowa jest mniej drażniąca dla błony śluzowej przełyku. Zachowawcze postępowanie jest znacznie trudniejsze, gdy mamy do czynienia z refluksem żółciowym, leki neutralizujące żółć oraz prokinetyki nie zawsze przynoszą oczekiwany efekt. Prawidłowo wykonany zabieg antyrefluksowy, niezależnie od wybranej metody, powinien przywrócić prawidłową długość dolnego zwieracza przełyku i wzrost w nim ciśnienia oraz ustabilizowanie odtworzonej bariery antyrefluksowej poniżej przepony [26].
Krystyna Markocka-Mączka, Krzysztof Grabowski, Renata Taboła PODSUMOWANIE Przełyk Barretta jest uznanym stanem przedrakowym zwiększającym ryzyko rozwoju raka gruczołowego przełyku. Mając to na uwadze ciągle istnieje problem monitorowania chorych z metaplazją jelitową bez dysplazji oraz problem postępowania z chorymi z dysplazją, zwłaszcza wysokiego stopnia. Ostatnio szeroko zakrojone badania epidemiologiczne oceniają ryzyko karcinogenezy u chorych bez dysplazji na 0,12-0,38% rocznie. Tak niskie ryzyko progresji nowotworowej stawia wskazania do wykonywania badań skriningowych jedynie u osób z objawami refluksu, u których istnieje dodatkowo co najmniej jeden czynnik ryzyka rozwoju raka. Do czynników takich zalicza się wśród rasy białej płeć męską i wiek powyżej 50. roku życia, przepuklinę rozworu przełykowego przepony, zwiększony wskaźnik masy ciała i palenie tytoniu [1, 15, 29]. Towarzystwa naukowe zalecają u chorych bez dysplazji endoskopowe badania kontrolne co 3 do 5 lat [6, 7, 25]. Istnieją również zalecenia odnośnie planowania badań kontrolnych u chorych z przełykiem Barretta bez dysplazji w zależności od długości przełyku objętego zmianą. Krótki segment (do 3. cm) stanowi wskazanie do kontrolnej endoskopii co 5 lat, segment od 3. do 6. cm co 3 lata, a w przypadkach segmentu przełyku powyżej 6. cm co 2 lata [7]. Kolejną patologią dotyczącą przełyku Barretta wymagającą monitorowania jest dysplazja niskiego stopnia. Ryzyko progresji dysplazji niskiego stopnia do raka oceniane jest na 1,82% rocznie [6, 25]. Ze względu na wciąż małe prawdopodobieństwo progresji nowotworowej zalecana jest obserwacja endoskopowa co 6 do 12 miesięcy w celu oceny rozpoznania progresji do dysplazji wysokiego stopnia lub nawet raka [6, 7, 13, 20, 25]. Alternatywą w tej sytuacji jest endoskopowa terapia eradykacyjna skierowana na zapobieganie rozwojowi raka gruczołowego. Zabiegi te jednak nie zwalniają z prowadzenia dalszej obserwacji, ponieważ istnieje możliwość pominięcia ognisk dysplazji ukrytych w gruczołach pod odbudowanym nabłonkiem płaskim [20]. Ze względu na największe potencjalne ryzyko raka gruczołowego przełyku najwięcej kontrowersji budzi w przełyku Barretta rozpoznanie dysplazji wysokiego stopnia. Wielu autorów uważa, że dopóki nie stwierdzi się raka podśluzówkowego należy stosować techniki endoskopowe [17]. Za zastosowaniem technik endoskopowych przemawia ich dostępność i łatwość wykonania, niewielkie ryzyko występowania powikłań oraz zachowanie przełyku. Stosowanie tych zabiegów nie wyklucza jednak stałego monitorowania przebiegu choroby [17, 21]. Istnieją jednak zwolennicy bardziej radykalnego postępowania, jakim jest resekcja przełyku, która zapewnia zahamowanie progresji nowotworowej poprzez trwałą eliminację całego segmentu metaplazji jelitowej [21]. Podobnie wiele kontrowersji odnośnie postępowania budzi neoplazja, zwłaszcza wysokiego stopnia. Rozważa się w tym przypadku wykonywanie zabiegów endoskopowych likwidujących całkowicie ogniska neoplazji łącznie z usunięciem całej błony śluzowej o charakterze metaplazji [19]. Mając na uwadze możliwość progresji do raka gruczołowego wiele jednak ośrodków skłania się do resekcji przełyku [17, 21, 27]. 111
DOBROSTAN A STAN ZDROWIA Mimo olbrzymiej ilości publikacji na temat przełyku Barretta istnieje wiele niewyjaśnionych zagadnień związanych z tym schorzeniem. Pewne jest, że przełyk Barretta jest powikłaniem długotrwałej choroby refluksowej. Ograniczona wiedza o przyczynach karcinogenezy i stale utrzymująca się wzrostowa tendencja występowania gruczolakoraka przełyku i wpustu zmusza do weryfikacji diagnostyki, monitorowania, przydatności zabiegów endoskopowych resekcyjnych w zakresie śluzówki i ablacji śluzówki z neoplazją w przełyku. Problemy te skłaniają do dalszych prac i rozważań odnośnie metod skriningu u chorych z przełykiem Barretta bez dysplazji, z dysplazją, z neoplazją oraz u chorych po przebytych zabiegach endoskopowych. Przełyk Barretta GERD metaplazja dysplazja niskiego stopnia leczenie zachowawcze +endoskopia, co rok, następnie co 3 lata leczenie zachowawcze +endoskopia, co rok dysplazja wysokiego stopnia gruczolakorak zabiegi zabiegi endoskopowe endoskopowe metody resekcyjne: endoskopowa mukozektomia endoskopowa resekcja błony śluzowej śluzowej metody ablacyjne: terapia fotodynamiczna ablacja falami radiowymi (HALO) koagulacja wielobiegunowa metody ablacyjngunowa koagulacja w osłonie argonu koagulacja w osłonie koagulacja laserowa resekcja przełyku Ryc. 2. Najczęściej stosowany algorytm postępowania 112
Krystyna Markocka-Mączka, Krzysztof Grabowski, Renata Taboła PIŚMIENNICTWO 1. Bredenoord AJ et al. Gastro-oesophageal reflux disease. Lancet 2013; 381(9881): 1933-1942 2. Coleman HG et al. Tobacco smoking increased the risk of high-grade dysplasia and cancer among patients with Barrett s esophagus. Gastroenterology 2012; 142(2): 233-240 3. Collen MJ et al. Gastric acid hypersecretion in refractory gastroesophageal reflux disease. Gastroenterology 1990, 98(3): 654-661 4. Coppola D, Karl RC. Barrett s esophagus and Barrett s-associated neoplasia: etiology and pathologic features. Cancer Control 1999; 6(1): 21-27 5. Csendes A. Surgical treatment of Barrett s esophagus: 1980-2003. World J Surg 2004; 28(3): 225-231 6. de Jonge PJ et al. Barrett s oesophagus: epidemiology, cancer risk and implications for management. Gut 2014; 63(1): 191-202 7. Dunbar KB, Spechler SJ. Controversies in Barrett s esophagus. Mayo Clin Proc 2014; 89(7): 973-984 8. Dunbar KB. Endomicroscopy in the evaluation of Barrett s esophagus. Curr Opin Gastroenterol 2011; 27(4): 374-382 9. Goldblum JR. Barrett s esophagus and Barrett s-related dysplasia. Mod Pathol 2003; 16(4): 316-324 10. Greenwald BD, Dumot JA. Cryotherapy for Barrett s esophagus and esophageal cancer. Curr Opin Gastroenterol 2011; 27:(4): 363-367 11. Haggit RC et al. Adenocarcinoma complicating columnar epithelium-lined (Barrett s) esophagus. Am J Clin Pathol 1978; 70(1): 1-5 12. Headrick JR et al. High-grade esophageal dysplasia: long -term survival and quality of life after esophagectomy. Ann Thorac Surg 2002; 73(6): 1702-1703 13. Jagadesham VP, Kelty CJ. Low grade dysplasia in Barrett s esophagus: should we worry? World J Gastrointest Pathophysiol 2014; 5(2): 91-99 14. Jankowski JA et al. Molecular evolution of the metaplasia-dysplasiaadenocarcinoma sequence in the esophagus. Am J Pathol 1999; 154(4): 965-973 15. Maratka Z. Endoskopia przewodu pokarmowego. Diagnostyka różnicowa. PZWL, Warszawa, 28-34 16. McQuaid KR et al. Systematic review: the role of bile acid in the pathogenesis of gastro-oesophageal reflux disease and related neoplasia. Aliment Pharmacol Ther 2011:34(2): 146-165 17. Menon D et al. Endoscopic treatments for Barrett s esophagus: a systematic review of safety and effectiveness compared to esophagectomy. BMM Gastroenterol 2010; 10(111): doi: 10.1186/1471-230X-10-111 113
DOBROSTAN A STAN ZDROWIA 18. Othersen HB Jr et al. Barrett s esophagus in children. Diagnosis and management. Ann Surg 1993; 217(6): 676-681 19. Panossian AM et al. State of the art in the endoscopic imaging and ablation of Barrett s esophagus. Dig Liver Dis 2011; 43(5): 365-373 20. Phoa KN et al. Radiofrequency ablation vs. endoscopic surveillance for patients with Barrett s esophagus and low-grade dysplasia: a randomized clinical trial. JAMA 2014; 311(12): 1209-1217 21. Polkowski WP, Mielko J. Chirurgiczne leczenie neoplazji śródbłonkowej w przełyku Barretta. Nowotwory 2009; 59(3): 210-214 22. Polkowski WP, Mielko J. Chirurgiczne leczenie neoplazji śródnabłonkowej w przełyku Barreta. Nowotwory 2009; 59(3): 210-214 23. Schembre DB et al. Treatment of Barrett s esophagus with early neoplasia: a comparison of endoscopic therapy and esophagectomy. Gastrointestinal Endosc 2008; 67(4):595-601 24. Schnell T et al. Age, race and alcohol use predict endoscopic esophagitis in patients with symptoms of reflux. Gastroenterology 1991; 100: A18 25. Spechler SJ, Souza RF. Barrett s esophagus. N Engl J Med 2014; 371(9): 836-835 26. Tarnowski W i wsp. Ocena skuteczności chirurgicznego leczenia zarzucania żołądkowo-przełykowego. Pol Merk Lek 2007; XXII(130): 258-262 27. Voltaggio L et al. A clinical and histopathologic focus on Barrett esophagus and Barrett-related dysplasia. Arch Pathol Lab Med, 2011, 135: 1249-1260 28. Wang KK, Sampliner RE. Updated guidelines 2008 for the diagnosis, surveillance and therapy of Barrett's esophagus. Am J Gastroenterol 2008; 103(3): 788-797 17 29. Wocial T. Istotne problemy w rozpoznawaniu i leczeniu choroby refluksowej przełyku. Gastroenterol Klin 2010; 2(3): 71-80 30. Zibadi S, Coppola D. Surgical and molecular pathology of Barrett esophagus. Cancer Control 2015; 22(2): 177-185 STRESZCZENIE Przełyk Barretta jako powikłanie choroby refluksowej nadal budzi wiele kontrowersji co do sposobu monitorowania i leczenia. Schorzenie to jest uznanym stanem przedrakowym zwiększającym ryzyko rozwoju raka gruczołowego przełyku. Największym zainteresowaniem w aspekcie diagnostyki i leczenia jest przełyk Barretta z wysokiego stopnia dysplazją lub neoplazją śródśluzówkową. Autorzy analizują współczesne zasady skriningu, terapii endoskopowej i leczenia operacyjnego u chorych z przełykiem Barretta z dysplazją i neoplazją śródnabłonkową. 114
Krystyna Markocka-Mączka, Krzysztof Grabowski, Renata Taboła ABSTRACT Barrett s esophagus as a complication of reflux disease still arises a lot of controversies as to its monitoring and treatment. It is assumed to be a precancerous state increasing a hazard of occurrence of the adenocarcinoma of the esophagus. The most interesting from an aspect of diagnosis and therapy I Barrett s esophagus with high grade dysplasia or intramucosal neoplasia. Authors analyse current principals of screening, endoscopic and surgical treatment of patients with Barrett s esophagus and with dysplasia and intra mucosal neoplasia. Artykuł zawiera 20004 znaków ze spacjami + grafika 115