Rola oznaczania anty-ccp w reumatoidalnym zapaleniu stawów

Rola oznaczania anty-ccp w reumatoidalnym zapaleniu stawów Prof Filip De Keyser, Department of Rheumatology, Gent University Hospital, Belgium. T umaczenie: prof. dr hab. Gra yna Odrowà -Sypniewska, dr n. med. Magdalena Kuligowska Abbott GmbH & Co. KG Abbott Diagnostics Europe Max-Planck-Ring 2 65205 Wiesbaden Tel. (+49) 61 22 58 0 Fax (+49) 61 22 58 12 44 www.abbottdiagnostics.com Axxxxx/pl AxSYM Anti-CCP 04/07/x Axis-Shield plc The Technology Park Dundee DD2 1XA UK Tel. (+44) 1382 422 000 Fax (+44) 1382 422 088 www.axis-shield.com

Rola oznaczania anty-ccp w reumatoidalnym zapaleniu stawów Prof Filip De Keyser, Department of Rheumatology, Gent University Hospital, Belgium. T umaczenie: prof. dr hab. Gra yna Odrowà -Sypniewska, dr n. med. Magdalena Kuligowska 1. Kliniczny obraz reumatoidalnego zapalenia stawów Rycina 1. Symetryczne deformacje r ki u pacjentów z d ugotrwa ym reumatoidalnym zapaleniem stawów Reumatoidalne zapalenie stawów (rzs) stanowi rodzaj przewlek ego autoimmunologicznego zapalenia wielostawowego. Wyst puje u 0.8-1% populacji, cz Êciej u kobiet w porównaniu do m czyzn (3:2). Chocia choroba wyst puje w ka dym wieku, to szczyt zachorowaƒ przypada na 5 dekad ycia. Rzs dotyczy ma ych stawów ràk i stóp, a tak e wi kszych stawów koƒczyn górnych i dolnych, prowadzàc do przewlek ego bólu, obrz ku i sztywnoêci stawów, a tak e destrukcji stawów i deformacji. Ma typowy symetryczny przebieg. W d ugotrwa ej chorobie ujawniajà si pozastawowe objawy (zapalenie naczyƒ, guzki reumatoidalne), które mogà komplikowaç obraz kliniczny. Obecnie dost pna jest skuteczna terapia, oparta na stosowaniu leków klasycznych i leków biologicznych (np. czynniki anty-tnf). Jednak e, aby osiàgnàç maksymalnie d ugotrwa y efekt, konieczne jest w àczenie skutecznego leczenia we wczesnym stadium choroby. W zwiàzku z tym, e wczesne objawy choroby nie sà swoiste, a rzs nie mo na poczàtkowo odró niç od innych chorób zapalnych stawów, wczesne rozpoznanie jest trudne, dlatego te biomarkery majà ogromne znaczenie we wczesnej diagnostyce. Reumatoidalne zapalenie stawów wymaga wczesnego rozpoznania wczesnej interwencji 2 3

ytivitisnes 2. Krótka historia przeciwcia anty-ccp Wytwarzanie autoprzeciwcia jest ogólnym objawem rzs. Najstarszym i najlepiej poznanym rodzajem przeciwcia w rzs jest czynnik reumatoidalny (RF). W 1964 wykryto i opisano inne przeciwcia o zwiàzane z rzs: czynnik antyperinuklearny 1. Czynnik ten by pierwszym spoêród nowej grupy przeciwcia skierowanym przeciw bia ku cytrulinowanemu 2,3. Reszty cytruliny powstajà z argininy w reakcji katalizowanej przez enzym deiminaz peptydyloargininowà (PAD). Schellekens i wsp. po raz pierwszy opisali u ycie syntetycznych peptydów (CCP lub cyklicznych peptydów cytrulinowanych) do opracowania wystandaryzowanej i prostej w u yciu metody wykrywania tych przeciwcia 4,5. Obecnie dost pny substrat, CCP drugiej generacji, jest czasami okreêlany jako CCP 2 6. H N O H 2 N+ NH NH 2 reszta L-argininy (dodatnio na adowana) deiminaza peptydyloargininowa (PAD) Ca 2+ H N O O NH NH 2 reszta L-cytruliny (neutralna) 3. Charakterystyka testu i kliniczna u ytecznoêç oznaczania anty-ccp Podawane w ró nych publikacjach czu oêci i swoistoêci testów mogà ró niç si ze wzgl du na takie czynniki jak : grupa badanych pacjentów, dobór grup kontrolnych, metody oznaczeƒ lub przyj te wartoêci odci cia (cut-offs). Charakterystyk ró nych metod najlepiej opisujà : krzywe ROC czyli zale noêç mi dzy czu oêcià i swoistoêcià, odzwierciedlonà poprzez odsetek wyników fa szywie dodatnich, (1 - swoistoêç) przy ró nych wartoêciach odci cia (cut-offs) w badanej populacji, àcznie chorych i osób z grupy kontrolnej. Przyk adowa krzywa ROC jest podana dla porównania RF i anty-ccp (rycina 3; wg 7). W tych badaniach czu oêç i swoistoêç obu testów dla rzs przy standardowej wartoêci odci cia (cut-off) wynosi a odpowiednio 78.6% i 80.8% (dla RF) oraz 75.4% i 97.3% (dla anty-ccp). Gdy wartoêç odci cia (cut-off) dla RF zwi kszono tak, aby uzyskaç swoistoêç porównywalnà do swoistoêci anty-ccp, czu oêç RF uleg a zmniejszeniu do 12.8% co wykluczy o ca kowicie przydatnoêç stosowania testu na RF z podwy szonà wartoêcià odci cia. W wielu badaniach potwierdzono wy szà diagnostycznà wartoêç oznaczania anty-ccp, z czu oêcià w zakresie pomi dzy 60 a 80% i specyficznoêcià do 98% 5-11, zarówno u chorych z rozpoznanym rzs, jak i we wczesnym i niesklasyfikowanym zapaleniu stawów. W grupie pacjentów z wczesnym zapaleniem stawów, których obserwowano przez kilka lat wykazano, e obecnoêç przeciwcia anty-ccp pozwala przewidzieç erozyjnà postaç choroby i jest dobrym czynnikiem predykcyjnym rzs 12-14. Rycina 2. Cytrulinacja, przyk ad modyfikacji bia ka 1,0 0,8 Dane do krzywej RF LF Anty-CCP2 Przeciwciała anty-ccp przeciwciała skierowane przeciw cytrulinowanym peptydom lub białkom w metodzie stosuje się syntetyczny, wystandaryzowany substrat Czu oêç 0,6 0,4 0,2 0,0 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1-SwoistoÊç Rycina 3. Krzywa ROC - porównanie wartoêci diagnostycznej RF (wykrywanego klasycznà metodà lateksowà) i oznaczania anty-ccp w rzs (wg 7). 4 5

Van Gaalen i wsp. 12 oznaczali wyjêciowe st enie anty-ccp w du ej grupie pacjentów, zg aszajacych si do badania, u których niedawno rozpoznano zapalenie stawów. Pacjenci, u których nie mo na by o w aêciwie rozpoznaç choroby w okresie 2 tygodni po w àczeniu do badania, zostali zaklasyfikowani jako grupa z nierozpoznanym zapaleniem stawów i byli obserwowani przez okres do 3 lat. Po tym czasie u 40% pacjentów z niezró nicowanym zapaleniem stawów wykryto rzs (ze spe nieniem kryteriów ACR). Rzs rozwinà si u 25% pacjentów z ujemnym wynikiem testu anty- CCP i u 93% z dodatnim wynikiem anty-ccp. ObecnoÊç przeciwcia anty-ccp w niezró nicowanym zapaleniu stawów jest dobrym czynnikiem predykcyjnym wystàpienia rzs u znacznej liczby pacjentów, którzy w kilkuletniej perspektywie czasu spe nià kryteria ACR dla rzs. Odsetek % chorych, u których rozwin o si rzs 100 75 50 25 0 CCP+ CCP Anty-CCP2 93% 25% 0 1 2 3 Okres obserwacji (w latach) Rycina 4. Rozwój reumatoidalnego zapalenia stawów u pacjentów z niezró nicowanym zapaleniem stawów w zale noêci od obecnoêci przeciwcia anty-ccp sugeruje si, e te autoprzeciwcia a mogà byç pomocne we wczesnym rozpoznaniu rzs w populacji wysokiego ryzyka. Interesujàcà cechà przeciwcia anty-ccp jest ich swoistoêç, szczególnie w sytuacjach gdy objawy kliniczne przypominajà rzs, a RF jest cz sto dodatni. Typowym przyk adem sà chorzy ze stwierdzonym wirusowym zapaleniem wàtroby (wzw) typu C, którzy mogà wykazywaç ró ne objawy reumatyczne jak bóle wielostawowe lub symetryczne zapalenie ma ych stawów ràk. Wener i wsp. oznaczali RF i przeciwcia a anty-ccp u pacjentów z przewlek ym zapaleniem wàtroby typu C 16. Podczas gdy obecnoêç RF obserwowano cz sto u pacjentów z zaka eniem HCV z lub bez krioglobulinemii, to nie stwierdzono przeciwcia anty-ccp u pacjentów z niepowik anym zaka eniem HCV. Rzadko te obserwowano graniczne wartoêci anty-ccp u pacjentów z mieszanà krioglobulinemià. Podobne wyniki uzyskali Bombardieri i wsp. 17. Tym samym oznaczanie anty-ccp mo e byç pomocne w diagnozowaniu rzs u pacjentów z przewlek ym zaka eniem HCV. Niekiedy niski odsetek wyników fa szywie dodatnich mo na zaobserwowaç u pacjentów z zespo em Sjögrena, uszczycowym zapaleniem stawów lub toczniem rumieniowatym uk adowym. Oznaczanie przeciwciał anty-ccp cechuje wysoka swoistość oraz wysoka czułość w reumatoidalnym zapaleniu stawów wyższa diagnostyczna wartość we wczesnym i niezróżnicowanym zapaleniu stawów Przeciwcia a wyst pujàce w rzs, a w szczególnoêci przeciwcia a anty-ccp mogà byç obecne u pacjentów wiele lat przed pojawieniem si objawów klinicznych rzs 12,14,15. Na podstawie obserwacji pacjentów z rzs, którzy przed pojawieniem si objawów choroby byli dawcami krwi 10 8 6 4 2 lata przed pierwszymi objawami choroby 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 0 % dodatnich wyników anty-ccp 2 Rycina 5. Czu oêç testu na obecnoêç przeciwcia anty-ccp w przedklinicznym stadium reumatoidalnego zapalenia stawów 6 7

4. Zwiàzek RF i anty-ccp z epitopami uk adu HLA Genetyczne pod o e dla rzs nie jest w pe ni poznane. Wiadomo, e za genetyczne ryzyko choroby w oko o 1/3 odpowiedzialne sà niektóre geny HLA klasy II. W szczególnoêci rzs jest zwiàzany z grupà alleli DRB1, które kodujà podobnà sekwencj w trzecim regionie zmiennych aƒcuchów beta (obszar czàsteczki, który bezpoêrednio oddzia ywuje z fragmentem bia ka prezentowanym limfocytom T). Ta wspólna sekwencja epitopu HLA jest kodowana przez niektóre allele DRB1*01, *04, *10 i *14 15. Pomimo ograniczeƒ przyj tego modelu epitopu HLA, oferuje on atrakcyjne wyt umaczenie zwiàzku HLA z rzs. Powiązania między przeciwciałami anty-ccp a epitopem HLA-DR sugerują rolę aktywacji limfocytów wywołanej przez działanie antygenu w wytwarzaniu przeciwciał anty-ccp wyjaśniają brak konieczności typowania HLA u pacjentów, u których znany jest wynik anty-ccp Ostatnie badania wykaza y, e zwiàzek epitopu HLA z obecnoêcià przeciwcia anty-ccp jest silniejszy ni z obecnoêcià rzs 19. Nie zaobserwowano natomiast tak silnej zale noêci z RF. Ta ró nica w zale noêci pomi dzy wspólnym epitopem HLA a przeciwcia ami zwiàzanymi z rzs jest odzwierciedlona przez wy sze ilorazy szans dla zwiàzku pomi dzy anty-ccp a epitopem HLA ni dla zwiàzku mi dzy RF a epitopem HLA. Poza tym, wi kszà progresj choroby obserwuje si u pacjentów z rzs, u których obecne sà zarówno przeciwcia a anty-ccp jak i allele epitopu HLA 20. Iloraz szans dla rozwoju rzs 80 60 40 20 0 SE /CCP SE+/CCP SE /CCP+ SE+/CCP+ Rycina 6. Zale noêç pomi dzy epitopem HLA a obecnoêcià przeciwcia anty-ccp Patofizjologicznà interpretacjà tego zwiàzku mo e byç to, e czàsteczki wspólnego epitopu HLA biorà udzia w prezentacji antygenów zwiàzanych z rzs limfocytom pomocniczym T, wyzwalajàc odpowiedê immunologicznà wobec cytrulinowanych antygenów b dàcych czynnikami patogenetycznymi choroby. Z klinicznego i diagnostycznego punktu widzenia, ta silna zale noêç podwa a sens wykonywania dodatkowego typowania HLA, np. tam, gdzie wyniki anty-ccp sà dost pne. 5. Zastosowanie anty-ccp i RF we wczesnym wykrywaniu rzs: proponowany algorytm oznaczania anty-ccp w rzs Oznaczenia wykorzystywanego ju od dawna czynnika reumatoidalnego (RF) i dost pnych od niedawna nowych przeciwcia anty-ccp sà obecnie traktowane jako testy o istotnej diagnostycznej u ytecznoêci dla rozpoznania rzs. JeÊli jest mo liwoêç wyboru tylko jednego testu do oznaczenia przeciwcia u pacjenta z zapaleniem stawów to badanie w kierunku stwierdzenia obecnoêci przeciwcia anty-ccp jest najbardziej zalecane ze wzgl du na wysokà czu oêç i swoistoêç. JeÊli poza oznaczeniem RF zamierzamy wykonaç badania kilku innych przeciwcia to test na obecnoêç przeciwcia przeciw cytrulinowanym peptydom b dzie mia najwi kszà wartoêç diagnostycznà w przypadku ujemnych, niskich lub umiarkowanie dodatnich wyników RF 21. Faktycznie, wartoêç predykcyjna dla rozpoznania rzs w przypadku ujemnych lub niskich wartoêci RF obni a si znaczàco gdy wynik anty-ccp jest ujemny, podczas gdy wzrasta do oko o 80% gdy wynik anty-ccp jest dodat- WartoÊç predykcyjna dla rzs 1.00 0.80 0.60 0.40 0.20 Anty-CCP Ujemne Dodatnie 0 3 6 13 25 50 100 200 400 800 RF (U/ml) Rycina 7. Prawdopodobieƒstwo rozwoju rzs w odniesieniu do miana RF i obecnoêci CCP 8 9

ni 22. Jednak e gdy, bardzo wysokie miana RF wskazujà na wysokie prawdopodobieƒstwo rzs, wówczas dodatkowe oznaczanie anty-ccp ma ograniczonà wartoêç. W modelach prawdopodobieƒstwa (predykcyjnych) stosowanych do oceny cz stoêci wyst powania choroby lub agresywnoêci jej postaci zarówno obecnoêç RF jak i anti-ccp stanowià wa ne, znaczàce i komplementarne zmienne 13. Jednak e wynik anty-ccp ma wi kszà, ni RF, wartoêç predykcyjnà dla agresywniejszej postaci choroby i ci koêci zmian radiologicznych 23,24. Tabela 1. WartoÊç predykcyjna CCP2 i RF IgM dla zmian erozyjnych ObecnoÊç przeciwcia Okres czasu Iloraz szans (95% przedzia ufnoêci) Anty-CCP Poczàtek 1.9 (0.7 do 5.0) Pierwsze 3 lata (1.5 do 19.2), p=0.007 IgM RF Poczàtek 0.5 (0.2 do 1.2) Pierwsze 3 lata 0.7 (0.2 do 2.3) 7. Podsumowanie Anty-CCP i RF stanowià odr bne uk ady przeciwcia o ró nej charakterystyce, ró nych powiàzaniach genetycznych i ró nych zachowaniach po zastosowaniu leczenia. Oznaczanie anty-ccp cechuje si wy szà wartoêcià diagnostycznà ni RF, która jest okreêlona przez wy szà czu oêç i swoistoêç. Oznaczenie anty-ccp mo e byç u yteczne jako pojedynczy marker w rzs lub mo e stanowiç element algorytmu diagnostycznego obok oznaczania RF, co zwi ksza wartoêç diagnostycznà w przypadku, gdy RF jest ujemny lub umiarkowanie dodatni. Dodatkowà interesujàcà cechà anty-ccp jest ich wczesne pojawienie si w przebiegu choroby. Ponadto przeciwcia a anty-ccp sà obecne we wczesnym stadium choroby, mogà byç czynnikiem predykcyjnym póêniejszego rozwoju rzs u pacjentów z niezró nicowanym zapaleniem stawów, a tak e ich miano wyjêciowe w czasie rozpoznania choroby mo e byç czynnikiem predykcyjnym póêniejszej ci koêci choroby. Algorytmy dla oznaczania przeciwciał anty-ccp można zastosować jako pojedynczy marker w rzs lub oznaczać jako dodatkowy marker łącznie z RF 6. Zwiàzek pomi dzy poziomem przeciwcia a skutkami leczenia Wielu badaczy ocenia o wp yw leczenia (w szczególnoêci z zastosowaniem anty-tnf) na poziom RF i przeciwcia anty-ccp 25-30. Jednak mi dzy tymi badaniami brakuje spójnoêci. Na ogó stwierdza si obni enie RF. Ocena wp ywu leczenia na anty-ccp jest bardziej z o ona i wymaga dalszych badaƒ. Ró nica w zachowaniu pomi dzy anty-ccp i RF zosta a wykazana przez Mikulsa 31, który bada wp yw ró nych leków nie-biologicznych. Autorzy zaobserwowali znamienne obni enie zarówno RF jak i anty-ccp. Jednak e spadek miana RF Êwiadczy o dobrej skutecznoêci leczenia. Tymczasem obni enie poziomu anty-ccp by o zwiàzane z krótszym czasem trwania choroby. Zastosowanie anty-ccp do rozpoznania rzs z wysoką dokładnością diagnostyczną obecne są we wczesnym stadium choroby jako czynnik predykcyjny późniejszego rozwoju rzs ich wyjściowy poziom może być czynnikiem predykcyjnym późniejszej ciężkości choroby Ogólna ocena poziomu przeciwciał w rzs po zastosowaniu leczenia poziom RF obniża się zaobserwowano sprzeczne wyniki dotyczące zmian poziomów anty-ccp po leczeniu 10 11

PiÊmiennictwo 1. Nienhuis RL, Mandeme E. A new serumfactor in patients with rheumatoid arthritis: the antiperinuclear factor. Ann Rheum Dis 1964;23:302-5 2. Sebbag M, Chapuy-Regaud S, Auger I, Petit-Texeira E, Clavel C, Nogueira L,Vincent C, Cornelis F, Roudier J, Serre G. Clinical and pathophysiological significance of the autoimmune response to citrullinated proteins in rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine 2004; 71: 493-502 3. Peene I, De Rycke L, Baeten D, Hoffman I, Veys EM, De Keyser F. History and diagnostic value of antibodies to citrullinated proteins in rheumatoid arthritis. Int J Immunopathol Pharmacol 2004; 17:107-16 4. Schellekens GA, de Jong BA, van den Hoogen FH, van de Putte LB, van Venrooij WJ. Citrulline is an essential constituent of antigenic determinants recognized by rheumatoid arthritis-specific autoantibodies. J Clin Invest 1998; 101:273-81 5. Schellekens GA, Visser H, de Jong BA, van den Hoogen FH, Hazes JM, Breedveld FC, van Venrooij WJ. The diagnostic properties of rheumatoid arthritis antibodies recognizing a cyclic citrullinated peptide. Arthritis Rheum. 2000;43(1):155-63. 6. Riedemann JP, Munoz S, Kavanaugh A. The use of second generation anti-ccp antibody (anti-ccp2) testing in rheumatoid arthritis--a systematic review. Clin Exp Rheumatol. 2005;23(5 Suppl 39):S69-76. 7. De Rycke L, Peene I, Hoffman IEA, Kruithof E, Union A, Meheus L, Lebeer K, Wyns B, Vincent C, Mielants H, Boullart L, Serre G, Veys EM, De Keyser F. Rheumatoid factor and anti-citrullinated protein antibodies in rheumatoid arthritis: diagnostic value, associations with radiological progression rate, and extra-articular manifestations. Ann Rheum Dis, 2004;63: 1587-1593 8. Jansen ALMA, van der Horst-Bruinsma IE, van Schaardenburg D, van de Stadt RJ, de Koning MHMT, Dijkmans BAC. Rheumatoid factor and antibodies to cyclic citrullinated peptide differentiate rheumatoid arthritis from undifferentiated polyarthritis in patients with early arthritis. J Rheumatol 2002; 29:2074-2076 9. Pinheiro GC, Scheinberg MA, Aparecida da Silva M, Maciel S. Anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in advanced rheumatoid arthritis. Ann Intern Med. 2003; 139:234-5 10. Lee DM, Schur PH. Clinical utility of the anti-ccp assay in patients with rheumatic diseases. Ann Rheum Dis 2003; 62:870-874 11. Vallbracht I, Rieber J, Oppermann M, Förger F, Siebert U, Helmke K. Diagnostic and clinical value of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies compared with rheumatoid factor isotypes in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2004;63:1079-1084 12. van Gaalen FA, Linn-Rasker SP, van Venrooij WJ, et al. Autoantibodies to cyclic citrullinated peptides predict progression to rheumatoid arthritis in patients with undifferentiated arthritis: a prospective cohort study. Arthritis Rheum 2004; 50: 709 15 13. Visser H, le Cessie S, Vos K, Breedveld FC, Hazes JM. How to diagnose rheumatoid arthritis early: a prediction model for persistent (erosive) arthritis. Arthritis Rheum 2002;46:357-65 14. Rantapaa-Dahlqvist S, de Jong BA, Berglin E, Hallmans G, Wadell G, Stenlund, H, Sundin U, van Venrooij WJ. Antibodies against cyclic citrullinated peptide and IgA rheumatoid factor predict the development of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2003;48:2741-9 15. Nielen MM, van Schaardenburg D, Reesink HW, van de Stadt RJ, van der Horst-Bruinsma IE, de Koning MH, Habibuw MR, Vandenbroucke JP, Dijkmans BA. Specific autoantibodies precede the symptoms of rheumatoid arthritis: a study of serial measurements in blood donors. Arthritis Rheum. 2004;.50:380-6 16. Wener MH, Hutchinson K, Morishima C, Gretch DR. Absence of antibodies to cyclic citrullinated peptide in sera of patients with hepatitis C virus infection and cryoglobulinemia. Arthritis Rheum 2004; 50: 2305 8 17. Bombardieri M, Alessandri C, Labbadia G, Iannuccelli C, Carlucci F, Riccieri V, Paoletti V, Valesini G. Role of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in discriminating patients with rheumatoid arthritis from patients with chronic hepatitis C infection-associated polyarticular involvement. Arthritis Res Ther. 2004;6(2):R137-41. 18. Gregersen PK, Silver J, Winchester RJ. The shared epitope hypothesis. An approach to understanding the molecular genetics of susceptibility to rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1987;30:1205-13 19. van der Helm-van Mil AH, Verpoort KN, Breedveld FC, Huizinga TW, Toes RE, de Vries RR. The HLA- DRB1 shared epitope alleles are primarily a risk factor for anti-cyclic citrullinated peptide antibodies and are not an independent risk factor for development of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006; 54:1117-1121 20. van Gaalen FA, van Aken J, Huizinga TW, Schreuder GM, Breedveld FC, Zanelli, E, van Venrooij WJ, Verweij CL, Toes RE, de Vries RR. Association between HLA class II genes and autoantibodies to cyclic citrullinated peptides (CCPs) influences the severity of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2004; 50: 2113-21 21. Hoffman IE, Peene I, Pottel H, Union A, Hulstaert F, Meheus L, Lebeer K, De Clercq L, Schatteman L, Poriau S, Mielants H, Veys EM, De Keyser F. Diagnostic performance and predictive value of rheumatoid factor, anti-citrullinated peptide antibodies, and the HLA shared epitope for diagnosis of rheumatoid arthritis. Clin Chem 2005; 51:261-3 22. Cruyssen BV, Hoffman IEA, Peene I, Union A, Mielants H, Meheus L, De Keyser F. Prediction models for rheumatoid arthritis during diagnostic workup: evaluation of combinations of rheumatoid factor, anticitrullinated protein/peptide antibodies and the HLA shared epitope. Ann Rheum Dis published online 13 Jul 2006 12 13

Uwagi 23. Kastbom A, Strandberg G, Lindroos A, Skogh T. Anti-CCP antibody test predicts the disease course during 3 years in early rheumatoid arthritis (the Swedish TIRA project). Ann Rheum Dis. 2004 Sep;63(9):1085-9. 24. Berglin E, Johansson T, Sundin U, Jidell E, Wadell G, Hallmans G, Rantapaa-Dahlqvist S. Radiological outcome in rheumatoid arthritis is predicted by presence of antibodies against cyclic citrullinated peptide before and at disease onset, and by IgA-RF at disease onset. Ann Rheum Dis. 2006 Apr;65(4):453-8. 25. De Rycke L, Verhelst X, Kruithof E, Van den Bosch F, Hoffman IEA, Veys EM, De Keyser F. Rheumatoid factor, but not anti-cyclic citrullinated peptide antibodies, is modulated by infliximab treatment in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2005; 64: 299-302 26. Caramaschi P, Biasi D, Tonolli E, Pieropan S, Martinelli N, Carletto A, Volpe A, Bambara LM. Antibodies against cyclic citrullinated peptides in patients affected by rheumatoid arthritis before and after infliximab treatment. Rheumatol Int. 2005;26(1):58-62. 27. Alessandri C, Bombardieri M, Papa N, Cinquini M, Magrini L, Tincani A, Valesini G. Decrease of anticyclic citrullinated peptide antibodies and rheumatoid factor following anti-tnfalpha therapy (infliximab) in rheumatoid arthritis is associated with clinical improvement. Ann Rheum Dis. 2004;63(10):1218-21. 28. Bobbio-Pallavicini F, Alpini C, Caporali R, Avalle S, Bugatti S, Montecucco C. Autoantibody profile in rheumatoid arthritis during long-term infliximab treatment. Arthritis Res Ther. 2004;6(3):R264-72. 29. Atzeni F, Sarzi-Puttini P, Dell' Acqua D, de Portu S, Cecchini G, Cruini C, Carrabba M, Meroni PL. Adalimumab clinical efficacy is associated with rheumatoid factor and anti-cyclic citrullinated peptide antibody titer reduction: a one-year prospective study. Arthritis Res Ther. 2005;8(1):R3 [Epub ahead of print] 30. Braun-Moscovici Y, Markovits D, Zinder O, Schapira D, Rozin A, Ehrenburg M, Dain L, Hoffer E, Nahir AM, Balbir-Gurman A. Anti-cyclic citrullinated protein antibodies as a predictor of response to anti-tumor necrosis factor-alpha therapy in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2006; 33(3):497-500. 31. Mikuls TR, O'Dell JR, Stoner JA, Parrish LA, Arend WP, Norris JM, Holers VM. Association of rheumatoid arthritis treatment response and disease duration with declines in serum levels of IgM rheumatoid factor and anti-cyclic citrullinated peptide antibody. Arthritis Rheum 2004; 50:3776-82 14 15