Nowotwory Neoplasia nowy wzrost Onkologia gr. Onkos guz Nowotwór zaburzenie wzrostu komórek wyzwalane przez serię nabytych mutacji dotyczące pojedynczej komórki i jej klonalnego potomstwa. Proliferacja komórek dzięki mutacjom zachodzi w sposób autonomiczny (bez udziału fizjologicznych sygnałów wzrostu). Każdy guz ma 2 składowe: Komórki nowotworowe tworzące miąższ. Reaktywne podścielisko składające się z tkanki łącznej, naczyń nowopowstałych jak i zaadaptowanych oraz komórek wrodzonego układu odpornościowego. Guz łagodny: Makro- i mikroskopowe cechy są względnie niewinne sugerując, że guz pozostanie zlokalizowany, nie rozprzestrzeni się w inne miejsca i będzie podatny na miejscowe leczenie chirurgiczne. Mimo łagodnego charakteru, może być groźny dla życia jak np. guz łagodny mózgu rosnący w czaszce i powodujący wzrost ciśnienia śródczaszkowego ze wszystkimi tego konsekwencjami. Guz złośliwy: Może naciekać i niszczyć przyległe struktury oraz rozsiewać się w odległe miejsca, wywołując śmierć. Hamartoma zdezorganizowane przestrzennie komórki właściwe dla danej tkanki, zmiana łagodna. Choristoma heterotypowy odprysk tkankowy, zmiana nienowotworowa. Zróżnicowanie stopień w jakim komórki nowotworu przypominają odpowiadające im dojrzałe komórki danego narządu, zarówno morfologicznie jak i funkcjonalnie. Anaplazja brak zróżnicowania Guzy łagodne są na ogół dobrze zróżnicowane. Zróżnicowanie guzów złośliwych może być różne, ale anaplazja jest charakterystyczna dla guzów złośliwych. Inne zmiany morfologiczne w nowotworach: Pleomorfizm różnorodność kształtu i wielkości komórek Nieprawidłowa morfologia jąder komórkowych: o Zaburzony stosunek wielkości jądra do objętości cytoplazmy o Zmienny kształt jąder o Grudki chromatyny o Hiperchromazja o Powiększone jąderka
Mitozy: o Pojawiające się w nieprawidłowym miejscu (np. poza warstwą podstawną nabłonka wielowarstwowego) o Zbyt duża ich liczba o Nieprawidłowe figury podziału Ogniska martwicy niedokrwiennej w szybko rosnących guzach Dobrze zróżnicowane guzy przypominają swoje tkanki wyjściowe nie tylko morfologicznie, ale także funkcjonalnie gruczolaki wydzielają hormony, nowotwory skóry produkują keratynę itd. Słabo zróżnicowane nowotwory nie przypominają tkanki wyjściowej ani morfologicznie ani funkcjonalnie. Mogą jednak produkować nieprawidłowe białko (patrz zespoły paranowotworowe). Metaplazja Zastąpienie jednego rodzaju dojrzałej tkanki innym rodzajem dojrzałej tkanki. Zazwyczaj związana z uszkodzeniem, naprawdę i regeneracją tkanek. Dysplazja Zdezorganizowany wzrost Spotykana przede wszystkim w nabłonkach Liczne zmiany architektury tkanki, morfologii komórek oraz aktywności mitotycznej Komórki warstwy podstawnej w wyższych warstwach Cała grubość nabłonka carcinoma in situ Gdy guz przekroczy błonę podstawną guz inwazyjny. Dysplazja może być prekursorem transformacji nowotworowej, nie zawsze jednak przechodzi w nowotwór złośliwy. Dysplazja często pojawia się w nabłonku metaplastycznym, ale nie wszystkie metaplastyczne nabłonki zawierają ogniska dysplazji. Lokalne naciekanie: Wzrostowi nowotworu złośliwego towarzyszy progresja naciekania, inwazja i niszczenie otaczającej tkanki Nowotwory łagodne pozostają zlokalizowane, rosną w sposób rozprężający, są dobrze odgraniczone (często torebką) i nie mają zdolności do naciekania czy dawania przerzutów. Najlepszą cechą odróżniającą guzy złośliwe i łagodne (poza przerzutami) jest naciekanie otaczających tkanek. Ze względu na swój inwazyjny wzrost, nowotwory złośliwe muszą być usuwane z marginesem zdrowej tkanki. Przerzuty: Rozsiew nowotworu w miejsca, które nie leżą w bezpośrednim sąsiedztwie pierwotnego guza Bezsprzecznie cecha nowotworów złośliwych Zwiększone prawdopodobieństwo powstawania przerzutów (uwaga na wyjątki!): o Brak różnicowania o Agresywne lokalne naciekanie o Szybki wzrost
o Duże rozmiary 30% guzów złośliwych rozpoznaje się w momencie występowania przerzutów Rozsiew nowotworu Bezpośredni rozsiew do jam ciała Drogami limfatycznymi najczęstszy krwiopochodny Uwaga na zasadę rozsiewu raków i mięsaków liczne wyjątki Węzeł wartowniczy pierwszy węzeł na drodze spływu chłonki Powiększony węzeł chłonny w okolicy nowotworu nie musi oznaczać przerzutu. Lokalizacja anatomiczna guza oraz spływ chłonki/krwi nie zawsze tłumaczą miejsca przerzutowania (np. rak płuca nadnercze). Dane z 2011 roku (opublikowane w marcu 2013). Zachorowania (na 100 000): Mężczyźni Kobiety Ogółem 384,9 365,0 374,6 Epidemiologia nowotworów w Polsce: Zgony (na 100 000): Mężczyźni Kobiety Ogółem 276,4 204,0 239,3 Struktura zachorowań na nowotwory złośliwe u mężczyzn: Narząd Odsetek Tendencja płuco 20,3 % gruczoł krokowy 14,4% jelito grube 12,4% pęcherz moczowy 6,7% ~ żołądek 4,9% nerka 3,8% ~ krtań 2,7% trzustka 2,3% białaczki 2,2% mózg 1,9% Umiejscowienie nieokreślone 1,7%
Struktura zgonów na nowotwory złośliwe u mężczyzn: Narząd Odsetek Tendencja płuco 31,0% od niedawna jelito grube 11,4% gruczoł krokowy 7,9% żołądek 6,7% pęcherz moczowy 5,0% ~ trzustka 4,3% nerka 3,0% białaczki 3,0% mózg 2,7% krtań 2,5% Struktura zachorowań na nowotwory złośliwe u kobiet: Narząd Odsetek Tendencja sutek 22,8% jelito grube 10,0% płuco 8,7% trzon macicy 7,2% jajnik 4,9% szyjka macicy 4,1% tarczyca 2,7% nerka 2,6% ~ żołądek 2,5% trzustka 2,3% Umiejscowienie nieokreślone 1,7% Struktura zgonów na nowotwory złośliwe u kobiet: Narząd Odsetek Tendencja płuco 15,4 % sutek 13,4% Stabilizacja jelito grube 11,8% jajnik 6,3% trzustka 5,4% żołądek 4,3% szyjka macicy 4,1% mózg 3,3% białaczki 3,1% Trzon macicy 2,7%
Od 1950 roku: ogólna liczba zachorowań u ludzi starszych rośnie umieralność rośnie (chociaż dla mężczyzn w wieku 46-64 spada) ogromny spadek umieralności na raka żołądka duży wzrost zapadalności i umieralności na czerniaka wzrost zapadalności na nowotwory trzonu macicy z jednoczesnym spadkiem umieralności Środowiskowe czynniki ryzyka wydają się mieć decydujące znaczenie w patogenezie większości nowotworów: czynniki zakaźne np. HPV rak szyjki macicy, raki głowy i szyi palenie tytoniu rak płuc, jamy ustnej, gardła, krtani, przełyku, trzustki, pęcherza moczowego alkohol rak gardła, krtani, przełyku rak wątrobowokomórkowy na podłożu marskości łącznie z paleniem: raki górnych dróg oddechowych oraz przewodu pokarmowego dieta m.in. rak jelita grubego, rak gruczołu krokowego, rak sutka życie rozrodcze ekspozycja na estrogeny: rak piersi i endometrium karcynogeny środowiskowe Wiek akumulacja mutacji w ciągu życia nowotwory u dzieci zupełnie inne niż u dorosłych: o białaczki o nowotwory OUN o nowotwory z małych niebieskich komórek neuroblastoma, guz Wilmsa, retinoblastoma, ostre białaczki, rhabdomyosarcoma Stany nabyte predysponujące do nowotworzenia: przewlekłe zapalenia Mają związek ze zwiększoną proliferacją komórkową komórki, które się zmiany prekursorowe dzielą są bardziej narażone na akumulację zmian genetycznych mogących prowadzić do karcinogenezy stany obniżonej odporności predysponują do nowotworów wywoływanych przez wirusy Zapalenia przewlekłe: zarówno o etiologii zakaźnej jak i niezakaźnej kompensacyjna proliferacja w celu naprawy uszkodzenia liczby komórek macierzystych, które są podatne na transformację nowotworową Komórki nacieku zapalnego wydzielają dużo substancji: o Reaktywne formy tlenu, które mają działanie genotoksyczne o Czynniki wzrostu, które mogą stymulować przypadkowe komórki Zmiany adaptacyjne mają na celu lepsze przystosowanie do niesprzyjających warunków. Jeśli jednak ten stan się wydłuża, mogą stać się podłożem nowotworzenia (metaplazja). W tym kontekście tym bardziej istotne wydaje się leczenie przyczynowe przewlekłych zapaleń.
Zmiany prekursorowe: Podwyższone ryzyko nowotworu Przejście w nowotwór nie jest nieuniknione Mogą być przedmiotem skriningu i leczone Mogą powstać w kontekście zapalenia przewlekłego metaplazja: o Przełyk Barretta (metaplazja jelitowa w przebiegu GERD) o Metaplazja płaskonabłonkowa w oskrzelu (palenie) czy w pęcherzu moczowym (schistosomatoza) o Metaplazja jelitowa błony śluzowej żołądka (anemia złośliwa czy zanikowe zapalenie błony śluzowej) Niezapalne rozrosty o Rozrost endometrium o Leukoplakia Nowotwory łagodne o Gruczolak kosmkowy o Większość jednak transformuje rzadko Stany obniżonej odporności: Głównie odporności komórkowej zależnej od limfocytów T Zwiększone ryzyko, szczególnie nowotworów wywoływanych przez wirusy Chłoniaki, niektóre raki i niektóre mięsaki Predyspozycja genetyczne Niektóre dobrze znane mutacje związane z występowaniem konkretnych zespołów np. BRCA1 w raku sutka, gen RB w retinoblastoma Liczne interakcje między czynnikami genetycznymi a środowiskowymi Podstawy molekularne: zmiany genetyczne i epigenetyczne Mutacje genetyczne nie powodujące śmierci komórki (nieletalne) leżą u podstaw patogenezy nowotworów Guz powstaje w wyniku ekspansji klonalnej pojedynczej komórki, która uległa mutacji Podstawowe 4 klasy genów, które ulegają mutacji w trakcie karcynogenezy: o Promujące wzrost protoonkogeny o Hamujące wzrost geny supresorowe o Geny regulujące apoptozę o Geny naprawy DNA Karcynogeneza przebiega z akumulacją mutacji. Proces ten z czasem przyspiesza. Nowotwory złośliwe na drodze mutacji nabywają szczególne cechy fenotypowe znamiona nowotworu Komórki nowotworowe podlegają presji selekcyjnej (darwinowskiej) progresja nowotworu Zmiany epigenetyczne również mają wpływ na fenotyp nowotworowy cechy złośliwości 8 podstawowych zmian w fizjologii komórki znamiona nowotworu Samowystarczalność w zakresie sygnałów wzrostu (aktywacja onkogenów) Niewrażliwość na sygnały hamujące wzrost (inaktywacja genów supresorowych) Zmiany metabolizmu komórki efekt Warburga Unikanie apoptozy Nieograniczony potencjał replikacyjny (nieśmiertelność)
Indukcja angiogenezy Zdolność naciekania i dawania przerzutów Zdolność unikania odpowiedzi immunologicznej gospodarza Nabywanie mutacji odpowiedzialnych za powyższe cechy może być przyspieszane przez niestabilność genetyczną i promujące nowotworzenie zapalenie. Onkogeny powstają w wyniku mutacji protoonkogenów, które kodują onkoproteiny białka, które maja zdolność promowania wzrostu przy braku prawidłowych sygnałów wzrostowych. Protoonkogeny prawidłowe geny, których produkty promują proliferację komórkową Onkogeny zmutowane lub poddane nadmiernej ekspresji protoonkogeny, które działają autonomicznie utraciwszy zależność od normalnych sygnałów wzrostu. Onkoproteiny białka kodowane przez onkogeny, które poprzez jeden z wielu mechanizmów stymulują proliferację komórkową. Onkogeny: Kodują: o Czynniki wzrostu o Receptory czynników wzrostu o Białka transdukcji sygnału w komórce o Jądrowe białka regulatorowe czynniki transkrypcyjne o Białka regulujące cykl komórkowy cykliny i kinazy zależne od cyklin (CDK) Stała ekspresja czynników wzrostu oraz ich receptorów autokrynna pętla sygnałowa Mutacja w genach receptorów czynników wzrostu lub białek kaskady sygnałowej doprowadza do stałej stymuacji: o Receptor EGF rak płuc o Receptor HER2 rak sutka o Kinaza JAK2 zespoły mieloproliferacyjne o ABL gen fuzyjny BCR-ABL w przewlekłej białaczce szpikowej o RAS liczne raki o Kinazy BRAF liczne raki Wzrost ekspresji czynników transkrypcyjnych np. gen MYC: o Translokacja chromosomowa (chłoniak Burkitta, inne złośliwe nowotwory układu krwiotwórczego) o Amplifikacja genów (neuroblastoma) o Wzrost aktywności elementów kaskady (liczne raki) Mutacje zwiększające aktywność kinaz zależnych od cyklin oraz kompleksów cyklin promują progresję cyklu komórkowego. Geny supresorowe ich produkty hamują proliferację komórek, a nieprawidłowości prowadzą do nieskutecznego hamowania proliferacji, co jest jednym ze znamion nowotworów złośliwych. Mutacje w genach supresorowych mają charakter recesywny teoria dwóch uderzen w onkogenezie Knudsona. RB zarządca cyklu komórkowego: Kluczowy negatywny regulator przejścia G1/S Bezpośrednio lub pośrednio inaktywowany w większości raków u ludzi
W stanie hipofosforylacji RB blokuje proliferację poprzez wiązanie się z czynnikiem transkrypcyjnym E2F (który jest niezbędny do przejścia komórki przez punkt kontrolny G1/S) Prawidłowe czynniki wzrostu w efekcie doprowadzają (poprzez szlak sygnałowy) do unieczynnienia RB poprzez jego hiperfosforylację. Antyproliferacyjne działanie RB może być zaburzone poprzez: o Mutację RB typu loss-of-function o Amplifikację genów CDK4 i cykliny D o Utratę inhibitorów CDK (p16/ink4a) o Onkoproteiny, które wiążąc się z RB doprowadzają do jego inaktywacji (np. w przebiegu zakażenia HPV) P53 strażnik genomu Białko p53 jest centralnym elementem monitorującym stres w komórce. Może być aktywowane przez anoksję, niewłaściwą stymulację proliferacji przez onkoproteiny oraz uszkodzenie DNA Kontroluje ekspresję i aktywność białek biorących udział w zatrzymaniu cyklu komórkowego, naprawie DNA, senescencji i apoptozie. (hipoteza: wraz ze wzrostem stężenia p53 aktywują się kolejne opcje/scenariusze) Fosforylacja p53 aktywuje je wzrost ekspresji licznych białek m.in. inhibitorów CDK zatrzymanie w punkcie kontrolnym G1/S czas na naprawę uszkodzonego DNA Gdy uszkodzenie nie może być naprawione, aktywowane są szlaki senescencji lub apoptozy Większość ludzkich nowotworów wykazuje mutacje typu loss-of-function w obydwu allelach TP53 Pacjenci z zespołem Li-Fraumeni dziedziczą jedną uszkodzoną kopię genu TP53 w związku z czym są około 25 razy bardziej narażeni na wystąpienie różnych nowotworów niż populacja ogólna Podobnie jak RB, p53 może być unieczynniane przez onkoproteiny wirusowe (np. HPV) Inne dobrze poznane geny supresorowe: APC zmutowany w rodzinnej polipowatości gruczolakowatej oraz w 70% sporadycznych raków jelita E-kadheryna rodzinny rak żołądka w wielu sporadycznych rakach: zanik przylegania i wzrost inwazyjności PTEN gen fosfatazy lipidowej mutacja typu loss-of-function w licznych nowotworach NF1 dziedziczna mutacja typu loss-of-function jest przyczyną nerwiakowłókniakowatości typu 1 (choroba autosomalna dominująca glejaki nerwu wzrokowego, złośliwe guzy otoczki nerwów obwodowych). Efekt Warburga Otto Warburg otrzymał nagrodę Nobla w 1931 r. Przestawienie metabolizmu na tlenową glikolizę w komórkach szybko proliferujących o Komórki w rozwoju zarodkowym o Komórki nowotworowe Paradoksalnie niekorzystne, bo powstaje mniej cząsteczek ATP niż w zwykłym procesie oddychania tlenowego, ale powstające z rozpadu glukozy szkielety węglowe są wykorzystywane do budowy lipidów, nukleotydów i białek wzrost i proliferacja komórek Odpowiada za zjawisko głodu glukozy wykorzystywane w obrazowaniu PET Niektóre geny supresorowe blokują efekt Warburga
Autofagia W sytuacji niedoboru składników odżywczych komórki zatrzymują swój wzrost, trawią własne składniki i zmniejszają tempo metabolizmu. Gdy ta zmiana adaptacyjna zawodzi, komórka umiera Komórki nowotworowe nawet w niekorzystnych warunkach nie przechodzą tej zmiany adaptacyjnej mają zdolność do hibernacji metabolicznej. Unikanie apoptozy: Apoptoza może być inicjowana poprzez szlak wewnętrzny i zewnętrzny W nowotworach obydwa szlaki mogą być uszkodzone, ale najczęściej zablokowany jest szlak mitochondrialny W >85% przypadków członiaków z komórek B gen białka anty-apoptotycznego BCL2 ulega nadekspresji z powodu translokacji (14,18) Nadekspresja innych genów anty-apoptotycznych również występuje w nowotworach Nieograniczony potencjał replikacyjny Normalne komórki ludzkie mogą się dzielić 60-70 razy po czym przechodzą w stan senescencji wszystkie nowotwory na drodze mutacji lub zmian epigenetycznych nabywają zdolności jej unikania Przy braku telomerazy, w pewnym momencie komórki przechodzą kryzys mitotyczny i umierają wznowienie aktywności czy wręcz nadekspresja telomerazy pozwalają nowotworom tego uniknąć. Wiele wskazuje na to, że muszą istnieć komórki o cechach komórek macierzystych, które stale odnawiają pulę komórek nowotworowych będąc jednocześnie opornymi na wiele terapii nowotworowych. Droga powstania komórek macierzystych nowotworów nie jest jasna i różna dla różnych nowotworów (hipotezy): o Mogą powstawać z komórek macierzystych danej tkanki o Mogą powstawać z dojrzałych komórek, które wtórnie nabyły cechy komórek macierzystych Wszystkie nowotwory zawierają komórki nieśmiertelne, które maja nieograniczony potencjał replikacyjny: Unikanie senescencji Unikanie kryzysu mitotycznego telomeraza Samo-odnowa Komórki macierzyste nowotworu (hipoteza) oporność na leczenie: Niskie tempo podziału Ekspresja rozmaitych białek odpowiedzialnych za oporność na chemioterapeutyki np. MDR1 Angiogeneza: Guz posiadający wszystkie zmiany genetyczne potrzebne do transformacji nowotworowej nie może przekroczyć 1-2 mm średnicy jeśli nie nabędzie zdolności do indukowania angiogenezy. Neoangiogeneza nowe naczynia powstają jako odgałęzienia już istniejących kapilar Czynniki stymulujące angiogenezę mogą być wydzielane przez: o Komórki guza o Komórki podścieliska o Komórki zapalne (np. makrofagi)
Proteazy również mają wpływ na angiogenezę poprzez uwalnianie czynników angiogennych z macierzy komórkowej. Angiogeneza jest kontrolowana dzięki utrzymywaniu równowagi pomiędzy czynnikami stymulującymi i hamującymi. W nowotworach równowaga ta jest zaburzona na korzyść stymulacji. Czynniki wpływające na indukcję angiogenezy: o Względny brak tlenu czynnik transkrypcyjny HIF1α VEGF bfgf o Niektóre mutacje w genach supresorowych i onkogenach promują angiogenezę (np. p53) poprzez obniżenie ekspresji białek hamujących o Wzrost transkrypcji VEGF poprzez mutację w RAS czy MYC Nowopowstałe naczynia mają podwójny wpływ na guza: o Dostarczają tlen oraz substancje odżywcze o Komórki śródbłonka stymulują komórki guza poprzez wydzielanie licznych czynników wzrostu Powstające naczynia nie są prawidłowe: o Mają zaburzoną, chaotyczną architekturę o Są poszerzone o Wytwarzają nieprawidłowe połączenia o Są nieszczelne Wszystko powyższe może przyczyniać się do rozwoju przerzutów. Angiogeneza może stanowić cel terapeutyczny: o Bevacizumab neutralizuje VEGF terapia mniej skuteczna niż oczekiwano, wydłuża życie, ale nie zatrzymuje choroby o Dalsze badania nad szlakami ucieczki Naciekanie i przerzuty Wynikają ze złożonych interakcji pomiędzy komórkami raka a podścieliskiem Są główną przyczyną chorobowości i śmiertelności związanych z chorobą nowotworową Komórki nowotworowe w dużej liczbie dostają się do krwioobiegu i mogą być wykryte we krwi pacjentów, którzy nie rozwinęli i nigdy nie rozwiną przerzutów Komórka nowotworowa musi przejść liczne zmiany, żeby oddzielić się od guza pierwotnego, dostać się do wnętrza naczyń i wytworzyć wtórne ognisko Przemiany te pozwalają na ominięcie punktów kontrolnych, ale wiele komórek ginie zanim zakończą się one powstaniem ogniska przerzutowego Kaskadę zdarzeń prowadzących do powstania przerzucić na 2 fazy: o Inwazja macierzy zewnątrzkomórkowej (ECM) o Rozsiew naczyniowy i wzrost w nowym miejscu Inwazja ECM rozluźnienie interakcji komórkowych między komórkami guza i ich sąsiedztwem Degradacja ECM Przyłączanie nowych komponentów ECM Migracja komórek guza i inwazja Rozluźnienie interakcji komórkowych Liczne cząsteczki adhezyjne i glikoproteiny przezbłonowe W komórka nabłonka dochodzi do utraty E-kadheryny inwazyjne raki
Degradacja ECM Rozkład błony podstawnej i otaczającej tkanki łącznej Enzymy proteolityczne wydzielane przez komórki guza lub komórki podścieliska stymulowane przez guz Liczne rodziny proteaz: o Metaloproteinazy o Katepsyna D o Aktywator plazminogenu Proteazy nie tylko rozluźniają bezpośrednie otoczenie guza, ale także uwalniają liczne czynniki wzrostu z ECM Dodatkowo dochodzi do obniżenia ekspresji inhibitorów proteaz W prawidłowej tkance, komórka, która utraci kontakt z otoczeniem wchodzi na ścieżkę apoptozy. Komórki raka uodparniają się na ten proces. Migracja komórek guza Degradacja ECM odsłania nowe cząsteczki adhezyjne, czynniki wzrostu i czynniki chemotaktyczne Liczne interakcje pomiędzy komórkami guza a podścieliskiem pozwalają na przemieszczanie się komórek nowotworowych Mutacje białek cytoszkieletu Rozsiew naczyniowy i kolonizacja w odległej lokalizacji W świetle naczynia komórki raka narażone są na liczne stresy m.in.: o Siły ścinające o Apoptozę stymulowaną przez utratę adhezji (anoikis) o Wrodzone i nabyte mechanizmy odpornościowe W krążeniu komórki guza mają tendencję do zbijania się w grupki: o Komórki guza agregują między sobą o Dochodzi do adhezji komórek guza do komórek krwi, szczególnie płytek o Agregaty komórek guza i płytek wpływają na zdolność guza do przeżycia i implantacji o Komórki guza mogą aktywować czynniki krzepnięcia zatory Zatrzymanie się komórek guza i opuszczenie naczynia: o Adhezja do śródbłonka o Odwrócenie procesu migracji do naczynia (cząsteczki adhezyjne, enzymu proteolityczne) o Cząsteczka CD 44 pozwala na migrację limfocytów T w nowotworach jej ekspresja sprzyja przerzutowaniu Lokalizacja, w której komórki guza opuszczają naczynie ma związek z lokalizacją guza pierwotnego i jego unaczynieniem (spływem), ale zdarza się, że przerzuty powstają w miejscu, którego nie da się w ten sposób wytłumaczyć: o Rak prostaty kości o Rak oskrzela nadnercza i mózg o Nerwiak zarodkowy wątroba i kości Tropizm narządowy niektórych nowotworów o Ekspresja szczególnych cząsteczek adhezyjnych na powierzchni komórek nowotworowych o Ekspresja receptorów dla niektórych cytokin np. CXCR4 lub CCR7 w niektórych rakach sutka o niekorzystna gleba w niektórych lokalizacjach dla pewnych nowotworów Przemiana nabłonkowo-mezenchymalna (EMT, epithelial-to-mezenchymal-transition)
o Spadek ekspresji markerów nabłonkowych np. E-kadheryny o Wzrost ekspresji niektórych markerów mezenchymalnych np. wimentyny czy aktyny o Powstanie fenotypu promigracyjnego, niezbędnego dla procesu przerzutowania Współpraca pomiędzy komórkami guza a komórkami podścieliska jest kluczowa dla rozwoju nowotworu wraz z przerzutami i stanowi potencjalny cel terapeutyczny Przerzuty podsumowanie Naciekanie tkanki główna cecha złośliwości przebiega w 4 etapach: o Rozluźnienie połączeń międzykomórkowych o Degradacja macierzy pozakomórkowej o Przyłączanie się do nowych komponentów macierzy o Migracja komórek guza Utrata kontaktu między komórkami zachodzi poprzez inaktywacje E-kadheryny na drodze różnych szlaków. Rozkład błony podstawnej i macierzy pozakomórkowej zachodzi dzięki aktywności proteaz takich jak metaloproteinazy czy katepsyny wydzielanych przez komórki guza i/lub komórki podścieliska Enzymy proteolityczne mogą także uwalniać czynniki wzrostu sekwestrowane w macierzy pozakomórkowej oraz wytwarzać fragmenty chemotaktyczne i angiogenetyczne w procesie cięcia glikoprotein macierzy Miejsce przerzutowania licznych guzów może być przewidziane na podstawie lokalizacji ogniska pierwotnego. Wiele guzów zatrzymuje się w pierwszym napotkanym łożysku kapilarnym (najczęściej w wątrobie lub w płucach) Niektóre guzy wykazują organotropizm najprawdopodobniej w związku z ekspresją szczególnych cząsteczek adhezyjnych lub receptorów dla chemokin, których ligandy ulegają ekspresji w komórkach śródbłonka miejsca przerzutowania. Zjawisko przemiany nabłonkowo-mezenchymalnej wydaje się mieć istotne znaczenie w powstawaniu przerzutów guzów nabłonkowych. Odpowiedź immunologiczna na nowotwór Główną rolę w zwalczaniu komórek nowotworowych pełnią mechanizmy komórkowe. o Cytotoksyczne limfocyty T (CTL) Szczególnie istotne w obronie przed wirusami onkogennymi ( a więc nowotworami związanymi z zakażeniami wirusowymi) Liczba komórek CD 8+ naciekających guz koreluje z lepszym rokowaniem o Komórki NK Pierwsza linia obrony przed nowotworami Spontaniczne zabijanie komórek nowotworowych o Makrofagi Silnie aktywowane przez IFNα wydzielany przez CTL i NK Mogą zabijać komórki guza w mechanizmie podobnym do zabijania mikroorganizmów Antygeny nowotworowe rozpoznane przez komórki gospodarza o Produkty zmutowanych genów ( w tym mutacji pasażerskich/towarzyszących ) o Białka komórkowe, które uległy nadmiernej lub niewłaściwej ekspresji o Antygeny będące produktem wirusów onkogennych
U pacjentów z obniżoną odpornością nowotwory występują około 200 razy częściej niż w populacji ogólnej Unikanie odpowiedzi gospodarza przez komórki nowotworu: o Selekcja klonów o odpornym fenotypie o Brak lub obniżenie ekspresji cząsteczek MHC klasy I o Ekspresja cząsteczek i/lub produkcja substancji immunosupresyjnych o Indukcja powstawania limfocytów Treg hamujących odpowiedź gospodarza Niestabilność genomowa Zmiany genetyczne, które zwiększają tempo mutacji są bardzo częste w nowotworach i przyspieszają nabywanie mutacji niezbędnych do transformacji nowotworowej oraz progresji nowotworu. Pomimo tego, że przez całe życie jesteśmy nieustannie narażeni na działanie czynników mutagennych, nowotwory są relatywnie rzadkie dzieje się tak dzięki licznym mechanizmom ochraniającym genom i naprawiającym DNA. Potwierdzeniem tego jest znacznie częstsze występowanie nowotworów złośliwych u pacjentów z wrodzonym defektem mechanizmów naprawy DNA. Ponadto nabyte defekty odpowiedzialnych za to genów występują w niektórych sporadycznych nowotworach. Mutacje w genach naprawy DNA same w sobie nie są onkogenne, ale sprzyjają powstawaniu mutacji w genach związanych z podziałem komórki. Defekty związane z powstawaniem różnych typów nowotworów dotyczą 3 głównych grup genów: o Naprawy niesparowanych zasad (mismatch repair) o Naprawy przez wycinanie nukleotydów (nucleotide-excision repair) o Naprawa rekombinacyjna (przy uszkodzeniu obu nici double strand breaks)