zagadnienia Patomorfologia wykład prof hab. n. med. Andrzej Marszałek Patomorfologia chorób ślinianek i górnych dróg oddechowych Patomorfologia śródmiąższowych chorób płuc Patomorfologia zespołu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego Patomorfologia powiększenia węzłów chłonnych Patomorfologiczne wykładniki niedokrwistości Patomorfologia wrodzonych wad serca Patomorfologia nabytych wad serca (np. zastawek) Patomorfologia kardiomiopatii Patomorfologia nowotworów serca Patomorfologia zapaleń naczyń Patomorfologia nowotworów naczyń Patomorfologia miażdżycy Patomorfologia zakażeń wywołanych wirusami, bakteriami, grzybami, robakami pasożytniczymi Patomorfologia zmian wywołanych narażeniem na dym tytoniowy Patomorfologia chorób związanych z odżywianiem Patomorfologia chorób uwarunkowanych genetycznie Zakażenie wywoływane reakcje zapalenia ropne z tworzeniem ziarniniaków (komórki jednojądrowe) zmiany cytopatyczno-cytoproliferacyjne zmiany martwicze zapalenie przewlekłe oraz włóknienie Zakażenie wywoływane reakcje zapalenia ropne najczęściej bakterie ropotwórcze Zakażenie wywoływane reakcje z tworzeniem ziarniniaków (komórki jednojądrowe) Zakażenie wywoływane reakcje zmiany cytopatyczno-cytoproliferacyjne Herpes virus 1
Zakażenie wywoływane reakcje zmiany martwicze Zakażenie wywoływane reakcje zapalenie przewlekłe oraz włóknienie hepatitis ZAPALENIA WĄTROBY + hepatitis (1) Zakażenia wątroby są najczęściej przenoszone drogą pozajelitową wirusy są odpowiedzialne za większość zakażeń : HAV, HBV, HCV, HDV, HEV, HGV EBV ( mononucleoza zakaźna) CMV żółta gorączka różyczka wirusy adeno wirusy herpes Zakażenia enterovirus infection inne: gruźlica proswkowa malaria staphylococci salmonellosis candida amebiasis 2
HAV wirus picorna łagodne, samoograniczające śmiertelność ±0.1% (alkohol, inne zakażenia) endemiczne zła higiena i zachowania sanitarne (część zakażeń wywołana spożyciem surowych owoców morza) w 25% klinicznie wyraźne ostre zapalenie wątroby szerzenie się drogą fekalno-oralną (wirus jest nieobecny w ślinie, ani w nasieniu, ani w moczu) HBV (1) wirus hepadna występuje jako: ostre lub przewlekłe (także z marskością) lub jako piorunujące lub jako koinfekcja z HDV zapalenie przewlekłe nosiciel aktywna replikacja wirusa HBV jest kancerogenem rak wątrobowokomorkowy 350 mln nosicieli na świecie (75% w Azji i strefie Północnego Pacyfiku) istnieją szczepionki w czasie zakażenia wirus obecny we wszystkich płynach ustrojowych (z wyjątkiem stolca) możliwa transmisja pionowa (głównie: Afryka i Azja Południowo-Wschodnia) HBV (2) HBcAg antygen core antygen CORE nukleokapsydu HBeAg antygen e precore i core replikacja ( toward the blood ) HBsAg antygen surface glikoproteina otoczki polimeraza DNA odwrotna transkryptaza (działa poprzez pośrednie postacie RNA) HBx białko z regionu X wymagane przy replikacji wirusa, aktywator transkrypcji odgrywa rolę w kancerogenezie faza proliferacyjna episomal HBV-DNA, HBsAg i HBcAg (+MHC klasy I) u aktywacja cytotoksycznych komórek T CD8+ faza integracyjna wirusowe DNA włączane w genom gospodarza u kancerogeneza? HDV... wirus pozbawiony zdolności replikacyjnych zakażenie równoczasowe lub nadkażenie: ostra łagodna lub postać piorunująca praktyczne brak przewlekłości zapalenia nadkażenie: choroba ostra/poważna (u zdrowych nosicieli HBV) łagodne hepatitis HBV nawet w postać piorunującą choroba przewlekła i postępująca (80% przypadków) HCV hepacivirus (flaviviride) główna przyczyna chorób wątroby zakażenia: przeoczenia krwi, narkotyki dożylne, kontakty seksualne (??) w czasie porodu (ale ryzyko 4-10x mniejsze niż dla HBV) faza ostra zwykle nie obserwowana u większości pacjentów prowadzi do zakażenia przewlekłego u 20% prowadzi do marskości przetrwałe zakażenie lub przewlekłe zapalenie wątroby anty-hcv obecne u 50% pacjentów z HCC HEV caliciviridae tzw. zakażenie water-born u dorosłych w średnim wieku samo-ograniczające; bez stanu przewlekłego epidemiczne występowanie: Azja, subkontynent indyjski (częstsze niż HAV), Afryka Subsaharyjska, Meksyk przypadki śmiertelne u ciężarnych (20%) 3
zespoły kliniczno-morfologiczne ostre zakażenie bezobjawowe ostre objawowe zakażenie z wyzdrowieniem przewlekłe zapalenie wątroby piorunujące zapalenie wątroby zespoły kliniczno-morfologiczne ostre zakażenie bezobjawowe ostre objawowe zakażenie z wyzdrowieniem z zółtaczką bez zółtaczki przewlekłe zapalenie wątroby piorunujące zapalenie wątroby nosicielstwo bez klinicznych oznak choroby z klinicznymi wykładnikami przewlekłego zapalenie ostre zakażenie objawowe niewielkie transaminaz osoczowych obecność przeciwciał przeciwirusowych ostre objawowe zakażenie z wyzdrowieniem wywoływane przez wszystkie rodzaje wirusów rzadkie w HCV stadia: faza I okres inkubacji faza II objawowa przedżółtaczkowa zmęczenie, osłabienie, nudności, utrata apetytu (objawy stałe) utrata masy ciała, niewielka gorączka, bóle głowy, bóle mięśni i stawów, bóle, biegunka (czasami) gorączka, pokrzywka, bóle stawowe ( Ag-Ab; HBV) faza III objawowa żółtaczkowa głównie hiperbilirubinemia (związana) typowa u dorosłych z: HAV, w 50% HBV, czasem w HCV faza IV zdrowienie Przewlekłe zapalenie wątroby piorunujące zapalenie wątroby objawy + laboratoryjne (biochemiczne i/lub serologiczne) wykładniki stałej lub nawracającej choroby wątroby przez minimum 6 miesięcy + histologicznie udokumentowane zapalenie i martwica może prowadzić do marskości klinicznie: zmęczenie (najczęściej), osłabienie, utrata apetytu, niewielka żółtaczka nosicielstwo (pacjenci z namnażaniem wirusa) bez lub z małymi efektami klinicznymi/histologicznymi laboratoryjne lub histologiczne wykładniki przewlekłej choroby ale bez objawów lub wykładników zaburzenia funkcji choroba z objawami klinicznymi Rozwój encefalopatii wątrobowej w ciągu 2-3 tygodni od wystąpienia objawów niewydolności wątroby śmiertelność 20-90% wywoływane przez: HAV (?), HBV (!), Leki i uszkodzenie chemiczne (acetaminofen, isoniazyd, halotan, metyldopa, antidepresanty (inhibitory MAO) mykotoksyny (Amanita phalloides) inne: niedokrwienie, zamknięcie żył wątrobowych naciek nowotworowy, choroba Wilsona, hypertermia, drobnokropelkowe stłuszczenie wątroby (ciężarnych) morfologia: martwica (cała wątroba lub niektóre obszary) masa wątroby 500-700g osłabienie, utrata apetytu, niewielka żółtaczka 4
stłuszczenie wątroby stłuszczenie wątroby steatosis fatty metarmophosis fatty change stłuszczenie wątroby nagromadzenie triglicerydów (TG) jako kropli tłuszczowych w hepatocytach dostarczania > zużywania re-synteza > wydzielania nieprawidłowe tworzenie lipoprotein niewydolność wydzielania VLDL stłuszczenie wątroby stłuszczenie występuje także w: sercu* mięśniach* nerkach* *(niedokrwistość, przewlekłe niedożywienie) wielonarządowe: zespół Reyea (wątroba, serce, nerki) stłuszczenie wątroby Microvesicular (drobnokropelkowe) ostre toksyczne uszkodzenie (rzadziej występuje): zespół Reyea ostre stłuszczenie wątroby ciężarnych Jamaican vomiting sickness leki (np.: kwas walproinowy, tetracyklina toksyny: żółty fosfor, DDT; aflatoksyny, CCl 4, hypoxia/anoxia 5
stłuszczenie wątroby Macrovesicular (jedna duża wakuola) uszkodzenie przewlekłe: alkohol, choroba alkoholowa DM otyłość niedożywienie biakowo-kaloryczne (kwashiorkor) całkowite żywienie pozajelitowe jejuno-ileal bypass choroby przewlekłe: UC, pancreatitis, zaostrzona niewydolność serca, leki: metotreksat, aspirina, vit. A, glukokortykoidy, amiodaron, syntetyczne estrogeny stłuszczenie wątroby przyczyny: Nadmierne spożycie alkoholu 45% otyłość 25% NIDDM 10% inne: 20% kwashiorkor substancje hepatoksycze i chemiczne zabiegi chirurgiczne Choroby przewlekłe zespół Reya hypoxia/anoxia alkoholowa choroba wątroby w USA ok. 7% populacji to alkoholicy niewielkie stłuszczenie zwłaszcza hepatocyty tzw. centrilobularne to zjawisko całkowicie odwracalne alkoholowa choroba wątroby stłuszczenie wątroby alcoholic hepatitis obrzmienie hepatocytów i ich martwica ciałka Malloriego reakcja neutrofilowa włóknienie marskość HCC Stłuszczenie wątroby klinika bezobjawowo (niewielka tkliwość) powiększenie wątroby (nawet do 3 x N) żółtaczka (może wystąpić) nadciśnienie wrotne (bardzo rzadko) po hepatoksynach: jak w hepatitis fulminans (encefalopatia wątrobowa, znaczne czasu protrombinowego, aminotransferaz, żółtaczka) stłuszczenie wątroby diagnostyka CT USG MRI mogą być obserwowane zmiany sugerujące stłuszczenie biopsja wątroby (skala + do ++++) 6
zespół Reyea wymioty + postępujące uszkodzenie OUN + uszkodzenie wątroby + hipoglikemia przyczyna? (salicylaty/wirusy/leki) zaburzenia czynnościowe mitochondriów ( aktywności enzymów mitochondrialnych) tylko dzieci poniżej 15 r.ż. 1-3 dni po zakażeniu górnych dróg oddechowych (grypa, ospa wietrzna) wymioty + stupor drgawki śpiączka żółtaczka niewielka lub brak śmiertelność 50% niealkoholowe stłuszczenie wątroby obraz patologiczny przypomina zmiany poalkoholowe, ALE występuje u pacjentów BEZ nadużywania alkoholu; zmiany od zwykłego stłuszczenia do steatohepatitis, znacznego zwłóknienia i marskości; trzeba różnicować z wtórnymi przyczynami stłuszczeń; niealkoholowe stłuszczenie wątroby czynniki ryzyka: otyłość [30-100%] [ ryzyka 4.6x] typ 2 DM (NIDDM) [10-75%] hiperlipidemia [20-92%] [hipertg > hiperchol] u części dzieci z DM typu 1 niealkoholowe stłuszczenie wątroby może wystąpić u pacjentów w każdym wieku i każdej rasy typowym pacjentem jest kobieta w średnim wieku występuje u 10 do 24% populacji (55 do 75% wśród otyłych pacjentów) występuje u ok. 2,5% dzieci (ale aż u 22 do 53% otyłych dzieci) niealkoholowe stłuszczenie wątroby patogeneza:??? oporność na insulinę zmiany histologiczne: nie do odróżnienia ze zmianami poalkoholowymi stłuszczenie mieszane nacieki komórkowe (ale nie w przestrzeniach wrotnych) zmiany balonowate w hepatocytach martwica zwyrodnienie glikogenowe jąder hialina Malloriego włóknienie niealkoholowe stłuszczenie wątroby obraz kliniczny: bez objawów hepatomegalia (najczęstszy objaw) zmęczenie i osłabienie uczucie pełności w jamie brzusznej lub uczucie dyskomfortu po stronie prawej acanthosis nigricans czasami PLTs (zwykle jeśli występuje kryptogenna marskość wątroby) 7
niealkoholowe stłuszczenie wątroby zmiany laboratoryjne: poziomów osoczowych aminotransferaz (asparaginianowej i/lub alaninowej) N lub osoczowej alkalicznej fosfatazy N lub gamma-glutamylotransferazy hipoalbunemia; hiperbilirubinemia; wydłużony czas protrombinowy marskość wątroby marskość wątroby Marskość wątroby włóknienie mostkujące guzki miąższowe (regeneracja) < 3mm mikrokoguzkowa > 3mm makroguzkowa zaburzenie architektury wątroby np. unaczynienia czynnościowe omijanie hepatocytów etiologia: alkohol 60-70% hepatitis viralis 10% choroby dróg żółciowych 5-10% pierwotna hemochromatoza 5% choroba Wilsona i niedobór α1-at rzadko kryptogenna 10% patogeneza: zastępowanie kolagenu IV przez I i III (w obszarze przestrzeni Dissego) kolagen jest produkowany przez komórki Ito (komórki gwiaździste) pobudzane głównie przez komórki Kupffera (makrofagi) TNF, lymphotoksyna, IL-1 ( przewlekłe zapalenie) TGF-β, PDGF, produkty peroksydacji lipidów ( komórki Kupffera i komórki śródbłonka, także komórki nabłonka dróg żółciowych i hepatocyty) uszkodzenia (poprzerywanie) ECM ( metalloproteinazy i kolagenezy wydzielane przez komórki Ito) pobudzanie komórek Ito ( toksyny) Marskość wątroby atypowe zapalenie płuc patogeneza: przebudowa unaczynienia wątroby ( m.in. zaburzenia wydzielania przez hepatocyty: albuminy, czynniki krzepnięcia, lipoproteiny) zespoły kliniczne: bez lub z anoreksją, utrata masy ciała, osłabienie, osteoporoza, wyniszczenie 8
atypowe zapalenie płuc Mycoplasma pneumonia Wirusy RSV Parainfluenza Adenovirus Influenza inne Chlamydia pneumonia Chlamydia psittaci Legionella pneumophila Coxiella burnetti (Q fever pneumonia) Francisella tularensis (Tularemia) czynniki ryzyka Mycoplasma + Chlamydia droga kropelkowa duże skupiska (np. szkoły) Legionellae w układach zawierających wodę: * prysznice * pralnie * systemy chłodzące * sztuczna wentylacja * klimatyzacja czynniki ryzyka Mycoplasma pneumoniae młodzi i zdrowi palenie tytoniu POChP osłabienie odporności (sterydy, HIV+) bakteria Gram uj (bez ściany bakteryjnej) częsty powód atypowego zapalenia płuc (dzieci, dorośli è 2-30%) czasem endemicznie co 4 do 7 lat Mycoplasma pneumoniae klinika: choroba objawowa/bezobjawowa początek powolny (dni tygodnie) objawy grypo-podobne włóknienie płuc choroby obturacyjne choroby restrykcyjne czasem dodatkowo objawy ze strony: OUN, skórne, stawowe, przewód pokarmowy 9
choroby płuc choroby płuc obturacyjne (drogi oddechowe): oporu przepływów poj. płuc i FVC (N) FEV 1 restrykcyjne (miąższ): rozprężania pojemności FVC FEV 1 (N) ch. obturacyjne: - astma - rozedma - przewlekłe zapalnie oskrzeli - rozstrzenia oskrzeli - mukowiscydoza - zapalenie oskrzelików ch. restrykcyjne: - zapalenia płuc - otyłość - kifoskolioza - z. Guillaina-Barrego - zaburzenia mięśniowo-nerwowe - zaburzenia ostre (ARDS) - pylice płuc - sarkoidoza - idopatyczne zwłóknienia płuc - kolagenozy - SLE, ch. Wegenera, rzs, zesp. Goodpasture - histiocytoza Langerhansa - eozynofilowe zapalenie płuc - proteinoza płuc śródmiąższowe choroby płuc śródmiąższowe choroby płuc podstawowe objawy duszność zaburzenia wentylacji typu restrykcyjnego zaburzenia wymiany gazowej hipoksemia w rtg zmiany rozsiane śródmiąższowe choroby płuc o znanej etiologii: polekowe autoimmunologiczne ( kolagenozy ) idiopatyczne zapalenia płuc samoistne włóknienie płuc (UIP) inne niż UIP choroby ziarniniakowe (BBS) inne choroby restrykcyjne płuc ostre: ALI (ostre uszkodzenie płuc) i ARDS zapalenia aspiracja treści żołądkowej stłuczenie płuca (ARDS) zator tłuszczowy podtopienie substancje wziewne uszkodzenie reperfuzyjne posocznica wstrząs krążenie pozaustrojowe ostre zapalenie trzustki leki (np. surfaktant) mocznica 10
choroby restrykcyjne płuc przewlekłe: pylice organiczne nieorganiczne leki busuflan bleomycyna metotreksat promieniowanie tlen choroby o podłożu immunologicznym sarkoidoza ziarniniak wegenera kolagenozy zespół goodpasture odrzucanie przeszczepu inne: idiopatyczne włóknienia płuc po ARDS i ALI pylice płucne (pneumoconiosis) przyczyny: pylice mineralne węglowa (anthracosis) krzemowa (silicosis) (prawdopodobnie obecnie najczęstsza na świecie; podatności na gruźlicę) [rak płuca] azbestowa (azbestosis) [rak płuca 5-55x, krtani, żołądka, okrężnicy, mesothelioma 1000x] berylowa (berylosis) [rak płuca???] żelazowa (siderosis) barytowa (barytosis) pylice płucne (pneumoconiosis) przyczyny: pylice organiczne bawełniana (byssinosis) korkowa (suberosis) trzcina cukrowa (bagassosis actinomycetes) płuco rolnika (fermentacja siana Micropoyspora faeni) płuco pracownik tartacznych (spleśniała kora dębu i klonu Cryptostroma corticale) płuco piwowarów (fermentacja jęczmienia Aspergilus clavus) płuco hodowców gołębi (odchody ptasie) płuco serowników ( Penicillium casei) płuco młynarza ( Sitophilus granarius [wołek zbożowy]) płuco chemika ( izocjany, bezwodnik kwasu trimelitowego) hypersensitivity pneumonitis (allergic alveolitis) opisane po raz pierwszy w 1874 r występowanie na świecie zróżnicowane: Wisconsin 4,2/1000 w Finlandii 5/10.000 patogeneza: nadwrażliwość reakcja ostra napływ granulocytów obojętnochłonnych (pęcherzyki płucne i oskrzeliki[!!]) napływ komórek jednojądrzastych tworzenie ziarniniaków (typ IV nadwrażliwości) antygen T H 1 INF-α i IL-12 dodatkowo udział IL-1β, TGF-β, TNF-α (makrofagi oraz limfocyty T) hypersensitivity pneumonitis (allergic alveolitis) morfologia: zmiany głównie wokół oskrzelików śródmiąższowe zmiany zapalne limfocyty, komórki plazmatyczne, makrofagi nieserowaciejące ziarniniaki włóknienie śródmiąższowe oraz zamykające zapalnie oskrzelików u ok. 50% pacjentów zmiany także w pęcherzykach klinika: zaostrzenia (4-6 godzin po ekspozycji): duszność, gorączka, kaszel, leukocytoza w testach laboratoryjnych wykładniki restrykcji w przedłużającej się chorobie: postępująca niewydolność oddechowa Duszność, sinica, oraz TLV oraz podatność płuc samoistne włóknienie płuc (fibrosis idiopathica pulmonum, cryptogenic fibrosing alveolitis idiopatic pulmonary fibrosis, IPF,) grupa chorób o nieznanej etiologii mogą towarzyszyć innym schorzeniom (np. immunologicznym) zalicza się: zwyczajne śródmiąższowe zapalenie płuc (usual interstitial pneumonia, UIP) kolagenozy, asbestoza złuszczające śródmiąższowe zapalenie płuc (desquamative interstitial pneumonia, DIP) choroba odtytoniowa ostre śródmiąższowe zapalenie płuc (acute interstitial pneumonia, AIP) nieokreślone śródmiąższowe zapalenie płuc (non-specific interstitial pneumonia, NSIP) 11
samoistne włóknienie płuc samoistne włóknienie płuc UIP najczęstsze zmiany ogniskowe rozsiane ogniska w różnych stadiach choroby DIP we wszystkich ogniskach obraz jednorodny głównie dolne płaty w pęcherzykach bardzo liczne makrofagi często u palaczy AIP tzw. zespół Hammana-Richa nieokreślone śródmiąższowe zapalenie płuc (non-specific interstitial pneumonia, NSIP) UIP patomechanizm powtarzające się epizody ostrego uszkodzenia płuc (alveolitis) gojenie ran (TGF-β) ogniska fibroblastyczne udział komórek T H 2 eozynofile, komórki tuczne, IL-4, IL-13 aktywacja szlaku sygnałowego Wnt-β-katenina samoistne włóknienie płuc UIP morfologia powierzchnia płuc jak wybrukowana (zaciągnięcia powierzchni przez blizny wzdłuż przegród) na przekroju widoczne włóknienie» głównie płaty dolne» głównie podopłucnowo» wzdłuż przegród międzypłatowych mikroskopowo:» ogniska w różnym wieku» zamykanie pęcherzyków obraz plastra miodu samoistne włóknienie płuc UIP obraz kliniczny choroba rozwija się podstępnie pierwsze objawy:» narastająca duszność wysiłkowa i suchy kaszel większość pacjentów w wieku 40-70 lat w późniejszym czasie narastają objawy:» niedotlenienie» sinica» pojawiają się palce pałeczkowate średnie przeżycia ok. 3 lat. 12