Agencja Oceny Technologii Medycznych Wydział Oceny Technologii Medycznych Leczenie raka jelita grubego przy wykorzystaniu substancji czynnej cetuksymab Raport ws. oceny świadczenia opieki zdrowotnej Raport Nr: Warszawa, Sierpień 2011
W przygotowaniu oceny raportu ws. oceny leku lub wyrobu medycznego udział wzięli pracownicy Działu Raportów i Oceny Raportów Wydziału Oceny Technologii Medycznych AOTM Łukasz Tanajewski wykonał opracowanie analizy ekonomicznej w ramach umowy zewnętrznej. Osoby uczestniczące w pracach nad oceną raportu nie zadeklarowały żadnego konfliktu interesów W toku prac występowano o opinię do następujących ekspertów klinicznych: Otrzymano opinie od ekspertów, których nazwiska są wyboldowane. Po zapoznaniu się z przedstawionym konfliktem interesów, decyzją Dyrektora OT/Prezes AOTM opinia następujących ekspertów została dopuszczona do procesu oceny przedmiotowego zagadnienia: W analizie wykorzystano też opinię Prezesa NFZ w zakresie skutków finansowych dla systemu ochrony zdrowia, w tym dla podmiotów zobowiązanych do finansowania świadczeń opieki zdrowotnej ze środków publicznych (zgodnie z art. 31c ust. 3 pkt. 2 Ustawy) Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej 2/63
Zastosowane skróty: 5 FU fluorouracyl ANC Absolute neutrophil count (całkowita liczba neutrofili) ASCO American Society of Clinical Oncology AWMSG All Wales Medicines Strategy Group BSC Best Supportive Care (najlepsze leczenie wspomagające) CapeOX schemat: kapecytabina + oksaliplatyna CET cetuksymab CR Complete response (odpowiedź całkowita) ECOG Eastern Cooperative Oncology Group EGFR Epidermal growth factor receptor (receptor nabłonkowego czynnika wzrostu) EMA European Medicines Agency EORTC The European Organisation for Research and Treatment of Cancer ESMO European Society for Medical Oncology FDA Food and Drug Administration FOLFIRI schemat: kwas folinowy + fluorouracil + irynotekan FOLFOX schemat: kwas folinowy + fluorouracil + oksaliplatyna HAS Haute autorité de santé HRQoL Health Related Quality of Life (jakość życia uwarunkowana stanem zdrowia) HUI Health Utilities Index (indeks użyteczności zdrowotnej) IFL schemat: kwas folinowy + fluorouracil (bolus) + irynotekan IROX schemat: irynotekan + oksaliplatyna KRAS Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog KRAS WT Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog wild type (dziki typ genu KRAS) LLD Liver limited disease (choroba ograniczona do wątroby) LV leucovorin NCCN The National Comprehensive Cancer Network NDL niepożądane działanie leku NFZ Narodowy Fundusz Zdrowia NICE National Institute for Health and Clinical Excellence ORR Objective Response Rate (wskaźnik obiektywnej odpowiedzi) OS Overall Survival (przeżycie całkowite) PBAC Pharmaceutical Benefits Advisory Committee PBS Pharmaceutical Benefits Scheme PFS Progression Free Survival (czas wolny od progresji choroby) PLT Platelets (liczba płytek krwi) PR Partial response (odpowiedź częściowa) PUO Polska Unia Onkologii QLQ C30 Quality of Life Questionnaire (kwestionariusz jakości życia) QUOROM Quality of Reporting of Meta analyses Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej 3/63
RECIST Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Rozporządzenie Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 22 grudnia 2009 r. w sprawie przygotowania raportu w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej i oceny raportu w sprawie oceny leku lub wyrobu medycznego (DZ.U. z 2009 r. nr 222 poz. 1773) SD Stable Disease (stabilizacja choroby) TPZ Terapeutyczny Program Zdrowotny Ustawa Ustawa o zmianie ustawy o świadczeniach opieki zdrowotnej finansowanych ze środków publicznych oraz ustawy o cenach (Dz.U. z 2009 r. nr 118 poz. 989) WCGC World Congress on Gastrointestinal Cancer WHO World Health Organization Wytyczne Wytyczne oceny technologii medycznych wprowadzone Zarządzeniem Prezesa AOTM nr 1/2010 z 4.01.2010 r., stanowiące podsumowanie uznawanych przez społeczność międzynarodową wymagań dotyczących przeprowadzania oceny świadczeń opieki zdrowotnej XELIRI schemat: kapecytabina + irynotekan XELOX schemat: kapecytabina + oksaliplatyna Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej 4/63
Spis treści 1. Podstawowe informacje o wniosku... 7 2. Problem decyzyjny... 9 2.1. Problem zdrowotny... 10 2.1.1. Skutki następstw choroby lub stanu zdrowia... 11 2.2. Opis świadczenia opieki zdrowotnej... 11 2.2.1. Wpływ świadczenia na stan zdrowia obywateli... 12 2.2.2. Liczebność populacji wnioskowanej... 12 2.3. Interwencje wnioskowane i komparatory... 14 2.3.1. Interwencje... 14 2.3.1.1. Zagadnienia rejestracyjne... 14 2.3.1.2. Wskazania zarejestrowane... 14 2.3.1.3. Wskazania, których dotyczy wniosek... 15 2.3.1.4. Wskazania, w których stosowanie technologii jest akceptowalne klinicznie... 15 2.3.1.5. Dotychczasowe postępowanie administracyjne w Polsce z technologią wnioskowaną... 16 2.3.2. Komparatory... 16 2.3.2.1. Interwencje stosowane obecnie w Polsce w danej chorobie, stanie zdrowia lub wskazaniu... 17 2.3.2.2. Interwencje, które zgodnie z aktualną wiedzą medyczną mogą zastąpić wnioskowaną interwencję 17 2.3.2.3. Najtańsza interwencja stosowana w danej chorobie, stanie zdrowia lub wskazaniu w Polsce... 18 2.3.2.4. Najskuteczniejsza interwencja stosowana w danej chorobie, stanie zdrowia lub wskazaniu w Polsce... 18 2.3.2.5. Interwencja rekomendowana w wytycznych postępowania klinicznego w danej chorobie, stanie zdrowia lub wskazaniu w Polsce... 19 2.3.2.6. Interwencje podlegające wcześniej ocenie w Agencji, które wiążą się merytorycznie z dokonywaną oceną... 20 3. Opinie ekspertów... 21 4. Rekomendacje dotyczące technologii wnioskowanej... 23 4.1. Rekomendacje kliniczne... 23 4.2. Rekomendacje dotyczące finansowania ze środków publicznych... 25 5. Finansowanie ze środków publicznych... 26 5.1. Aktualny stan finansowania ze środków publicznych w Polsce... 26 5.2. Stan finansowania technologii wnioskowanej ze środków publicznych w innych krajach... 27 6. Wskazanie dowodów naukowych... 28 6.1. Analiza kliniczna... 28 6.1.1. Metodologia analizy klinicznej... 28 6.1.2. Kompletność dowodów naukowych, poziom wiarygodności oraz zgodność z Wytycznymi... 28 6.1.3. Wyniki analizy klinicznej... 29 6.1.3.1. Skuteczność (efektywność) kliniczna... 29 6.1.3.1.1. Informacje z pełnej/skróconej analizy klinicznej... 29 6.1.3.2. Bezpieczeństwo... 32 6.1.3.2.1. Informacje z pełnej/skróconej analizy klinicznej... 32 Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej 5/63
6.2. Analiza ekonomiczna... 33 6.2.1. Metodologia analizy ekonomicznej... 33 6.2.2. Skrócona analiza ekonomiczna (na podstawie dowodów wtórnych)... 34 6.2.3. Wyniki dotyczące efektywności ekonomicznej... 35 6.2.3.1. Informacje z pełnej/skróconej analizy klinicznej... 35 6.3. Analiza wpływu na system ochrony zdrowia... 40 6.3.1. Wpływ na organizację udzielania świadczeń zdrowotnych oraz aspekty etyczne i społeczne... 52 6.3.2. Oznaczanie statusu genu KRAS uzupełnienie informacji... 53 6.4. Uwagi do projektu programu terapeutycznego leczenia zaawansowanego raka jelita grubego... 55 7. Podsumowanie... 57 7.1. Przesłanki finansowania zgłaszane przez wnioskodawcę... 57 7.2. Przesłanki finansowania podane w stanowiskach eksperckich... 57 7.3. Kluczowe informacje i wnioski z raportu... 59 8. Piśmiennictwo... 62 9. Załączniki... 63 Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej 6/63
1. Podstawowe informacje o wniosku Data wpłynięcia zlecenia do AOTM (RR-MM-DD) i znak pisma zlecającego Termin wydania rekomendacji na zlecenie Ministra Zdrowia (RR-MM-DD) Pełna nazwa świadczenia opieki zdrowotnej (z pisma zlecającego) 2011 04 12, MZ PLE 4608365 407/GB/11 2011 08 15 Leczenie raka jelita grubego przy wykorzystaniu substancji czynnej cetuksymab Typ zlecenia (w razie niesprecyzowania w zleceniu odznaczyć obie opcje): o usunięcie danego świadczenia opieki zdrowotnej z wykazu świadczeń gwarantowanych na podstawie art. 31e ust. 3 pkt. 3a Ustawy x o zmianę poziomu lub sposobu finansowania, lub warunków realizacji świadczenia gwarantowanego na podstawie art. 31e ust. 3 pkt. 3b Ustawy Zlecenie dotyczy świadczenia gwarantowanego z zakresu (art. 15 ust. 2) podstawowej opieki zdrowotnej ambulatoryjnej opieki specjalistycznej leczenia szpitalnego opieki psychiatrycznej i leczenia uzależnień rehabilitacji leczniczej świadczeń pielęgnacyjnych i opiekuńczych w ramach opieki długoterminowej leczenia stomatologicznego lecznictwa uzdrowiskowego zaopatrzenia w wyroby medyczne będące przedmiotami ortopedycznymi oraz środki pomocnicze ratownictwa medycznego opieki paliatywnej i hospicyjnej świadczeń wysokospecjalistycznych x programów zdrowotnych x w tym: terapeutycznych programów zdrowotnych NFZ Podstawa zlecenia (w przypadku braku informacji pozostawić bez zaznaczenia) x zlecenie Ministra Zdrowia złożone z urzędu zlecenie Ministra Zdrowia na wniosek konsultanta krajowego z dziedziny medycyny odpowiedniej dla danego świadczenia opieki zdrowotnej zlecenie Ministra Zdrowia na wniosek stowarzyszenia będącego zgodnie z postanowieniami statutu towarzystwem naukowym o zasięgu krajowym za pośrednictwem konsultanta krajowego z dziedziny medycyny odpowiedniej dla danego świadczenia opieki zdrowotnej zlecenie Ministra Zdrowia na wniosek Prezesa Narodowego Funduszu Zdrowia zlecenie Ministra Zdrowia na wniosek stowarzyszenia lub fundacji, których celem statutowym jest ochrona praw pacjenta za pośrednictwem konsultanta krajowego z dziedziny medycyny odpowiedniej dla danego świadczenia opieki zdrowotnej Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej 7/63
Oznaczenie i siedziba podmiotu, na wniosek którego Minister Zdrowia wydaje zlecenie (jeśli dotyczy) Uzasadnienie wskazujące wpływ danego świadczenia opieki zdrowotnej na stan zdrowia obywateli i skutki finansowe dla systemu ochrony zdrowia Data sporządzenia wniosku Wykaz załączonych do wniosku dokumentów potwierdzających zasadność wniosku Wnioskowana technologia medyczna: cetuksymab (Erbitux ) Do finansowania we wskazaniu (choroba lub stan kliniczny wymienione przez wnioskodawcę we wniosku): Rak jelita grubego (C18 C20) Wnioskodawca (pierwotny): Producent/podmiot odpowiedzialny dla wnioskowanej technologii: Producenci/podmioty odpowiedzialne dla komparatorów: Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej 8/63
2. Problem decyzyjny Zlecenie dotyczy usunięcia świadczenia z Katalogu substancji czynnych stosowanych w chemioterapii i jednoczesnego zakwalifikowania świadczenia do Terapeutycznego Programu Zdrowotnego (Art. 31 e, f, h Ustawy). Zlecenie Ministerstwa Zdrowia z dnia 12 kwietnia 2011 r. (pismo znak: MZ PLE 460 8365 407/GB/11) [AW 1] dotyczy: zmiany sposobu finansowania świadczenia opieki zdrowotnej "leczenie raka jelita grubego przy wykorzystaniu substancji czynnej cetuksymab" ze sposobu finansowania w ramach katalogu substancji czynnych stosowanych w chemioterapii na finansowanie w ramach terapeutycznego programu zdrowotnego, jak również zakwalifikowania świadczenia "leczenie raka jelita grubego przy wykorzystaniu substancji czynnej bewacyzumab" w ramach terapeutycznego programu zdrowotnego, jako świadczenia gwarantowanego, zakwalifikowania świadczenia "leczenie raka jelita grubego przy wykorzystaniu substancji czynnej panitumumab" w ramach terapeutycznego programu zdrowotnego, jako świadczenia gwarantowanego. Wszystkie powyższe substancje lecznicze zostały uwzględnione w Terapeutycznym Programie Zdrowotnym 2011 Leczenie zaawansowanego raka jelita grubego [AW 2]. Obecnie, cetuksymab funkcjonuje w Katalogu substancji czynnych stosowanych w chemioterapii. Celem zakwalifikowania go do przedmiotowego programu, musi zostać najpierw usunięty z katalogu chemioterapii. Program obejmuje paliatywne lecenie chorych na zaawansowanego raka jelita grubego (wg ICD 10: C18 C20, tj. rak okrężnicy, rak zagięcia esiczo odbytniczego, rak odbytnicy) z wykorzystaniem: 1) bewacyzumabu skojarzonego z chemioterapią FOLFOX 4 w II linii leczenia po wcześniejszej nieskutecznej chemioterapii z udziałem fluoropirymidyny i irynotekanu 2) cetuksymabu lub panitumumabu w monoterapii po wcześniejszej nieskutecznej chemioterapii z udziałem fluoropirymidyny, irynotekanu i oksaliplatyną. Produkt leczniczy Erbitux był oceniany w Agencji w pierwszej linii leczenia przerzutowego raka jelita grubego w skojarzeniu z chemioterapią standardową. Obecna ocena dotyczy drugiego z zarejestrowanych wskazań, tj. monoterapii Erbituxem w trzeciej linii leczenia przerzutowego raka jelita grubego. Komentarz analityka: Podmiot odpowiedzialny nie przekazał raportu HTA, umożliwiającego przeprowadzenie oceny leku do dnia przedstawienia tematu na posiedzeniu Rady Konsultacyjnej Agencji. W związku z powyższym, DRiOR opracował samodzielnie niniejszy skrócony raport HTA. Dotychczasowe Rekomendacje Prezesa AOTM ws. leczenia raka jelita grubego produktem leczniczym Erbitux 1. Rekomendacja nr 18/2010 Prezesa Agencji Oceny Technologii Medycznych z dnia 24 maja 2010r [AW 3]. Prezes Agencji rekomenduje usunięcie świadczenia opieki zdrowotnej leczenie uogólnionego raka jelita grubego przy wykorzystaniu produktu leczniczego cetuximabum (Erbitux ) z wykazu świadczeń gwarantowanych, poprzez usunięcie rzeczonego produktu leczniczego z Wykazu substancji czynnych stosowanych w chemioterapii z rozpoznaniami wg ICD 10 oraz w terapii wspomagającej, stanowiącego załącznik do zarządzenia nr 16/2010/DGL z dnia 22 marca 2010 r. Prezesa Narodowego Funduszu Zdrowia. Prezes Agencji uważa równocześnie za wskazane rozważenie zasadności finansowania ze środków publicznych programu zdrowotnego leczenia raka jelita grubego obejmującego substancje czynne rekomendowane w wytycznych postępowania klinicznego w tym wskazaniu (w tym cetuksymab). Raport wnioskodawcy uwzględnia stosowanie cetuksymabu w skojarzeniu z chemioterapią standardową. Pominięto możliwość zastosowania cetuksymabu w monoterapii po niepowodzeniu leczenia oksaliplatyną i irynotekanem, i u pacjentów, u których występuje nietolerancja irynotekanu. Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej 9/63
Dotychczasowe Stanowiska Rady Konsultacyjnej AOTM ws. leczenia raka jelita grubego produktem leczniczym Erbitux 1. Stanowisko nr 33/12/2010 z dnia 24 maja 2010r. w sprawie usunięcia świadczenia opieki zdrowotnej leczenie uogólnionego raka jelita grubego przy wykorzystaniu produktu leczniczego cetuksymab (Erbitux ) z wykazu świadczeń gwarantowanych. Rada Konsultacyjna uważa za zasadną zmianę warunków realizacji świadczenia leczenie uogólnionego raka jelita grubego przy wykorzystaniu produktu leczniczego cetuximab (ERBITUX ) polegającą na usunięciu go z katalogu substancji czynnych. Wg Rady, cetuksymab stosowany w terapii raka jelita grubego jest technologią medyczną o udowodnionej efektywności klinicznej, generującej jednak znaczne i nieuzasadnione koszty dla płatnika publicznego, zwłaszcza w przypadku stosowania w niewyselekcjonowanych grupach chorych. Z tego powodu nie powinien być dostępny w ramach katalogu substancji czynnych stosowanych w chemioterapii. [AW 4] 2.1. Problem zdrowotny Epidemiologia W strukturze zachorowań nowotwory jelita grubego (najczęściej rak) zajmują obecnie drugie miejsce u obu płci (mężczyźni 11,9%, kobiety 10,3%). W 2005 roku liczba zarejestrowanych zachorowań wyniosła ponad 7000 u mężczyzn i ponad 6000 u kobiet. W 2005 roku nowotwory jelita grubego stanowiły drugą u mężczyzn i trzecią u kobiet przyczyną zgonów nowotworowych. Z powodu tego nowotworu zmarło niemal 5000 mężczyzn i ponad 4300 kobiet. Zachorowalność i umieralność zwiększają się u obu płci wraz z przechodzeniem do kolejnych grup wiekowych, przy czym wzrost jest szybszy u mężczyzn. W populacji mężczyzn z rozpoznaniem nowotworów jelita grubego 62% występuje u osób powyżej 65. roku życia, podczas gdy u kobiet 66% (zgony odpowiednio 70% i 77%). Liczba zachorowań maleje u obu płci dopiero po 75. roku życia. Rosnący trend umieralności utrzymuje się nawet powyżej 65. roku życia u mężczyzn, podczas gdy u starszych kobiet tempo wzrostu umieralności ulega zahamowaniu. Najwięcej zachorowań w populacji mężczyzn notuje się w województwach wielkopolskim, zachodniopomorskim i lubuskim, a u kobiet największe zagrożenie nowotworami jelita grubego występuje w województwach opolskim, wielkopolskim i śląskim. Wskaźnik zachorowania/zgony jest ogólnie wyższy u kobiet. Wskaźnik 5 letniego przeżycia chorych na nowotwory jelita grubego w Polsce wynosi około 30 33% i jest nieco wyższy w przypadku raka odbytnicy w porównaniu z rakiem okrężnicy (w krajach Europy Zachodniej odsetki te sięgają 50%). Etiologia i czynniki ryzyka Przyczyny powstawania raka jelita grubego nie zostały ostatecznie poznane, chociaż niewątpliwymi czynnikami ryzyka są predyspozycje genetyczne (szczegółowe omówienie niżej), gruczołowe polipy i niektóre choroby zapalne jelita grubego oraz czynniki środowiskowe (głównie dietetyczne). Większość raków jelita grubego powstaje ze zmian o charakterze gruczolaków, których wspólną i podstawową cechą jest dysplazja nabłonka. Potencjalną zdolność do przemiany złośliwej można określić na podstawie oceny wielkości, typu makroskopowego, typu mikroskopowego i stopnia dysplazji. Zaleca się usuwanie wszystkich polipów stwierdzanych endoskopowo. W przypadku wrzodziejącego zapalenia jelita grubego ryzyko zachorowania na raka może być nawet 20 krotnie większe u chorych z długoletnim przebiegiem choroby (ponad 7 10 lat). Choroba Leśniowskiego Crohna wiąże się z mniejszym ryzykiem rozwoju raka, chociaż jest ono większe niż w populacji ogólnej. Częstsze występowanie raka jelita grubego obserwuje się u osób pozostających na diecie z przewagą tłuszczów zwierzęcych oraz krwistego mięsa i jednocześnie ubogiej w błonnik, naturalne witaminy oraz wapń. Jednoczesny brak aktywności fizycznej, powtarzające się zaparcia i ekspozycja na dym tytoniowy zwiększają ryzyko. Zwiększone ryzyko zachorowania występuje u osób po 50. roku życia, a szczyt zachorowań przypada na 8. dekadę życia. Ostatnio propaguje się badania nad potencjalnie ochronnym wpływem niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Rozpoznanie nowotworu jelita grubego opiera się na badaniu podmiotowym, przedmiotowym oraz badaniach dodatkowych. W celu ustalenia rozpoznania należy wykonać: badanie przedmiotowe jamy brzusznej; badanie per rectum; u kobiet badanie per vaginam w przypadku zajęcia ściany przednio bocznej odbytnicy; badania endoskopowe (rektoskopia, fibrosigmoideoskopia, kolonoskopia); badanie materiału biopsyjnego pobranego podczas endoskopii. W każdym przypadku obowiązują zasady ogólnego badania lekarskiego z oceną objawów otrzewnowych, napięcia powłok jamy brzusznej i osłuchiwania perystaltyki. Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej 10/63
[AW 5] Leczenie celowane Jedną z obecnie stosowanych metod terapii celowanej są inhibitory drobnocząsteczkowe lub przeciwciała monoklonalne. W wielu przypadkach stosowane leki ukierunkowane są na hamowanie zdolności przekazywania sygnałów przez różnego typu receptory o aktywności kinazy tyrozynowej. Jednym z podstawowych szlaków przekazywania sygnału jest szlak naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR). Rodzina receptorów EGFR zbudowana jest z 4 białek EGFR1, 2, 3 i 4. Zahamowanie głównego przekaźnika sygnału, jakim jest EGFR, za pomocą leku celowanego może jednak okazać się nieskuteczne, gdy dalsze elementy tego szlaku nie działają prawidłowo. W komórce prawidłowej sygnał z EGFR jest przekazywany na jeden z trzech podstawowych szlaków metabolicznych: szlak RAS/RAF/MAPK//ERG, szlak PI3K/AKT i szlak STAT. Nowotworem, w przebiegu którego gen kodujący białko K RAS ma szczególne znaczenie zarówno w ocenie progresji, jak i wyborze terapii, jest rak jelita grubego. Gen K RAS stanowi jeden z najczęściej ulegających mutacji protoonkogenów w ludzkich nowotworach: jelita grubego, trzustki, płuc. Zlokalizowany jest na ramieniu krótkim chromosomu 12 locus 12.1. Większość mutacji (ok. 90%) w genie K RAS dotyczy kodonów 12 i 13. Znacznie rzadziej obserwuje się mutacje w kodonie 61 i innych. W przypadku jelita grubego częstość mutacji w kodonie 12 i 13 jest zbliżona (w kodonie 12 54%, w 13 42%). Istnieją także przypadki, w których klon komórek nowotworowych posiada mutacje w kodonie 12 i 13 jednocześnie (4%). W większości innych nowotworów, w których stwierdza się obecność mutacji w genie RAS, przeważają klony komórek z mutacjami w kodonie 12. Mutacje RAS są zmianami monoallelicznymi powstającymi we wczesnych etapach karcynogenezy (wczesne i średniozaawansowane gruczolaki), dlatego oznaczanie statusu mutacji genu KRAS jest ważnym elementem podczas podejmowania decyzji o kształcie dalszego leczenia. Źródło: Wyrwicz et al. 2010 Rola oznaczania ekspresji EGFR i statusu genu KRAS Zgodnie z zapisami Charakterystyki Produktu Leczniczego, cetuksymabu nie należy stosować w leczeniu pacjentów z rakiem jelita grubego, których nowotwory wykazują mutacje genu KRAS lub u których status genu KRAS jest nieznany. Dlatego przed wlewem rozpoczęciem leczenia cetuksymabem konieczne jest potwierdzenie braku mutacji genu KRAS oraz oznaczenie ekspresji EGFR. Ważne jest korzystanie z doświadczonego laboratorium stosującego zwalidowane metody testowe. [AW 7, AW 8] 2.1.1.Skutki następstw choroby lub stanu zdrowia X X X X X przedwczesny zgon niezdolność do samodzielnej egzystencji niezdolność do pracy (trwała albo przejściowa, całkowita albo częściowa) przewlekłe cierpienie lub przewlekła choroba obniżenie jakości życia (trwałe albo przejściowe) w mechanizmie innym niż podany powyżej [AW 9] 2.2. Opis świadczenia opieki zdrowotnej Projekt terapeutycznego programu zdrowotnego Leczenie zaawansowanego raka jelita grubego obejmuje paliatywne leczenie chorych na zaawansowanego (obecność przerzutów) raka jelita grubego (C18 C20 według ICD 10 rak okrężnicy, rak zagięcia esiczo odbytniczego, rak odbytnicy) z wykorzystaniem: Bewacyzumabu skojarzonego z chemioterapią FOLFOX 4 w drugiej linii leczenia po wcześniejszej nieskutecznej chemioterapia z udziałem fluoropirymidyny i irynotekanu; Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej 11/63
Cetuksymabu lub panitumumabu w monoterapii po wcześniejszej nieskutecznej chemioterapii z udziałem fluoropirymidyny, irynotekanu i oksaliplatyny. W załączeniu projekt programu terapeutycznego [AW 2]. 2.2.1.Wpływ świadczenia na stan zdrowia obywateli zmniejszenie zachorowalności i przedwczesnej umieralności z powodu chorób naczyniowo-sercowych, w tym zawałów serca i udarów mózgu x nowotworów złośliwych przewlekłych chorób układu oddechowego ograniczenie skutków urazów powstałych w wyniku wypadków, w szczególności poprzez skuteczną rehabilitację osób poszkodowanych zapobieganie, leczenie i rehabilitacja zaburzeń psychicznych zmniejszenie przedwczesnej zachorowalności i ograniczenie negatywnych skutków przewlekłych schorzeń układu kostnostawowego zwiększenie skuteczności zapobiegania chorobom zakaźnym i zakażeniom ograniczanie szkód zdrowotnych spowodowanych spożywaniem alkoholu używaniem substancji psychoaktywnych paleniem tytoniu przeciwdziałanie występowaniu otyłości i cukrzycy ograniczanie skutków zdrowotnych spowodowanych czynnikami szkodliwymi w środowisku pracy i zamieszkania poprawa jakości i skuteczności opieki zdrowotnej nad matką, noworodkiem i dzieckiem do lat 3 zapobieganie najczęstszym problemom zdrowotnym i zaburzeniom rozwoju fizycznego i psychospołecznego dzieci i młodzieży objętych obowiązkiem szkolnym i obowiązkiem nauki oraz kształcących się w szkołach ponadgimnazjalnych do ich ukończenia rozwój opieki długoterminowej, ze szczególnym uwzględnieniem kompensowania utraconej sprawności poprawa jakości i skuteczności opieki geriatrycznej nad pacjentem w wieku podeszłym [AW 9] 2.2.2.Liczebność populacji wnioskowanej Wg Krajowego Rejestru Nowotworów http://85.128.14.124/krn/ LICZBA ZACHOROWAŃ 2008 C18 8 258 C19-845 C20 5 338 14 441 Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej 12/63
LICZBA ZGONÓW 2008 C18-6 942 C19-254 C20 2 719 9 915 Liczebność wg ekspertów klinicznych II linia leczenia ok. 500 chorych rocznie (wartość oszacowana na podstawie liczby zachorowań, częstości występowania uogólnionej choroby w chwili rozpoznania i po pierwotnym leczeniu, częstości niepowodzeń pierwszej linii leczenia w stadium zaawansowanym, częstości występowania przeciwwskazań do leczenia anty EGFR i innych kryteriów wykluczających oraz występowania prawidłowego stanu genu KRAS). III linia leczenia ok. 300 chorych rocznie (wartość oszacowana na podstawie liczby zachorowań, częstości występowania uogólnionej choroby w chwili rozpoznania i po pierwotnym leczeniu, częstości niepowodzeń pierwszej i drugiej linii leczenia w stadium zaawansowanym, częstości występowania przeciwwskazań do leczenia anty EGFR i innych kryteriów wykluczających oraz występowania prawidłowego stanu genu KRAS). [AW 9] Rak jelita grubego z przerzutami, ECOG 0 2, wt KRAS, III linia w monoterapii lub ze schematem FOLFIRI (doświadczenia z własnego ośrodka ok. 200 chorych FOLFIRI + Erbitux dobra tolerancja leczenia, uzyskanie dużego odsetka częściowych remisji i stabilizacji choroby wg skali RECIST), schemat jak w badaniu rejestracyjnym Crystal. [AW 11] * Ekspert zgłosił konflikt interesów w odniesieniu do panitumumabu i bewacyzumabu. Decyzją Dyrektora OT opinia ta została dopuszczona do procesu oceny przedmiotowego zagadnienia Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej 13/63
W Polsce stwierdza się około 10 000 zgonów rocznie z powodu raka okrężnicy i odbytnicy. Do leczenia chemioterapią kwalifikuje się około 6 000 8 000 chorych. Wykorzystany lek będzie u około 3 5% chorych tzn. 200 400 rocznie (w przypadku monoterapii) i/lub około 5% chorych w przypadku połączenia z chemioterapią cytotoksyczną 400 rocznie. [AW 12] 2.3. Interwencje wnioskowane i komparatory 2.3.1.Interwencje INN: Cetuximab, ATC L01X C06 Cetuksymab jest chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym IgG1, uzyskanym z linii komórkowych ssaków (Sp2/0) metodą rekombinacji DNA. Erbitux 5 mg/ml roztwór do infuzji. Każdy ml roztworu do infuzji zawiera 5 mg cetuksymabu. Każda 10 mililitrowa fiolka zawiera 50 mg cetuksymabu. (EU/1/04/281/002) Każda 20 mililitrowa fiolka zawiera 100 mg cetuksymabu. (EU/1/04/281/003) Każda 50 mililitrowa fiolka zawiera 250 mg cetuksymabu. (EU/1/04/281/004) Każda 100 mililitrowa fiolka zawiera 500 mg cetuksymabu. (EU/1/04/281/005) Dawkowanie w leczeniu raka jelita grubego Przed pierwszym wlewem dożylnym pacjenci muszą otrzymać premedykację lekami przeciwhistaminowymi i kortykosteroidem. Postępowanie to jest zalecane przed wszystkimi kolejnymi wlewami. We wszystkich wskazaniach Erbitux podawany jest raz w tygodniu. Początkowa dawka wynosi 400 mg cetuksymabu na m² powierzchni ciała (pc.). Wszystkie kolejne cotygodniowe dawki wynoszą 250 mg cetuksymabu na m² pc. U pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami cetuksymab stosuje się w skojarzeniu z chemioterapią lub w monoterapii. Przed pierwszym wlewem cetuksymabu konieczne jest wykrycie mutacji genu KRAS. Zaleca się kontynuowanie leczenia cetuksymabem do czasu progresji choroby podstawowej. Sposób podawania Erbitux 2 mg/ml jest podawany dożylnie przez filtr umieszczony w zestawie dostępu dożylnego za pomocą pompy infuzyjnej, wlewu kroplowego lub pompy strzykawkowej. W przypadku dawki początkowej zalecany czas wlewu wynosi 120 minut. Zalecany czas wlewu kolejnych cotygodniowych dawek wynosi 60 minut. Maksymalna szybkość wlewu nie może być większa niż 10 mg na minutę. [AW 7] 2.3.1.1. Zagadnienia rejestracyjne EMA Data rejestracji: 29/06/2004 [AW 7] FDA Data rejestracji: 12/02/2004 [AW 13] 2.3.1.2. Wskazania zarejestrowane EMA Leczenie pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami, wykazującym ekspresję receptora nabłonkowego czynnika wzrostu (EGFR), z genem KRAS typu dzikiego Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej 14/63
w skojarzeniu z chemioterapią, w monoterapii u pacjentów po niepowodzeniu leczenia oksaliplatyną i irynotekanem, i u których występuje nietolerancja irynotekanu. Leczenie pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym w obrębie głowy i szyi FDA w skojarzeniu z radioterapią w miejscowo zaawansowanej chorobie, w skojarzeniu z chemioterapią opartą na platynie w chorobie nawracającej i (lub) z przerzutami. [AW 7] Rak głowy i szyi w miejscowo lub regionalnie zaawansowanym raku płaskonabłonkowym w skojarzeniu z radioterapią. w chorobie nawracającej lub z przerzutami pacjentów, u których doszło do progresji choroby po uprzedniej chemioterapii opartej na platynie. Rak jelita grubego z przerzutami w monoterapii u pacjentów z ekspresją EGFR po niepowodzeniu leczenia oksaliplatyną i irynotekanem, lub nietolerancja irynotekanu. [AW 13] w skojarzeniu z irynotekanem, u pacjentów z ekspresją EGFR, opornych na chemioterapię z irynotekanem. 2.3.1.3. Wskazania, których dotyczy wniosek Rak jelita grubego (C18 C20) [AW 2] 2.3.1.4. Wskazania, w których stosowanie technologii jest akceptowalne klinicznie II linia leczenia około 500 chorych rocznie (wartość oszacowana na podstawie liczby zachorowań, częstości występowania uogólnionej choroby w chwili rozpoznania i po pierwotnym leczeniu, częstości niepowodzeń pierwszej linii leczenia w stadium zaawansowanym, częstości występowania przeciwwskazań do leczenia anty EGFR i innych kryteriów wykluczających oraz występowania prawidłowego stanu genu KRAS). III linia leczenia około 300 chorych rocznie (wartość oszacowana na podstawie liczby zachorowań, częstości występowania uogólnionej choroby w chwili rozpoznania i po pierwotnym leczeniu, częstości niepowodzeń pierwszej i drugiej linii leczenia w stadium zaawansowanym, częstości występowania przeciwwskazań do leczenia anty EGFR i innych kryteriów wykluczających oraz występowania prawidłowego stanu genu KRAS). [AW 9] W Polsce stwierdza się około 10 000 zgonów rocznie z powodu raka okrężnicy i odbytnicy. Do leczenia chemioterapią kwalifikuje się około 6 000 8 000 chorych. Wykorzystany lek będzie u około 3 5% chorych tzn. 200 400 rocznie (w przypadku monoterapii) i/lub około 5% chorych w przypadku połączenia z chemioterapią cytotoksyczną 400 rocznie (szacunek własny eksperta) [AW 12] Rak jelita grubego z przerzutami, ECOG 0 2, wt KRAS, III linia w monoterapii lub ze schematem FOLFIRI (doświadczenia z własnego ośrodka ok.200 chorych FOLFIRI + Erbitux dobra tolerancja leczenia, uzyskanie dużego odsetka częściowych remisji i stabilizacji choroby wg skali RECIST), schemat jak w badaniu rejestracyjnym Crystal. Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej 15/63
Rak jelita grubego z przerzutami do wątroby (zmiany potencjalnie resekcyjne), ECOG 0 1, wt KRAS, I linia FOLFIRI+Erbitux. [AW 11] * Ekspert zgłosił konflikt interesów w odniesieniu do panitumumabu i bewacyzumabu. Decyzją Dyrektora OT opinia ta została dopuszczona do procesu oceny przedmiotowego zagadnienia 2.3.1.5. Dotychczasowe postępowanie administracyjne w Polsce z technologią wnioskowaną Produkt leczniczy Erbitux był oceniany w Agencji w głównym wskazaniu tj. w skojarzeniu z chemioterapią standardową w pierwszej linii leczenia przerzutowego raka jelita grubego. Prezes Agencji rekomendował usunięcie świadczenia opieki zdrowotnej leczenie uogólnionego raka jelita grubego przy wykorzystaniu produktu leczniczego cetuximabum (Erbitux ) z wykazu świadczeń gwarantowanych, poprzez usunięcie rzeczonego produktu leczniczego z Wykazu substancji czynnych stosowanych w chemioterapii z rozpoznaniami wg ICD 10 oraz w terapii wspomagającej, stanowiącego załącznik do zarządzenia nr 16/2010/DGL z dnia 22 marca 2010 r (Rekomendacja nr 18/2010 Prezesa Agencji Oceny Technologii Medycznych z dnia 24 maja 2010r.). Jednocześnie, Prezes Agencji uważał za wskazane rozważenie zasadności finansowania ze środków publicznych programu zdrowotnego leczenia raka jelita grubego obejmującego substancje czynne rekomendowane w wytycznych postępowania klinicznego w tym wskazaniu (w tym cetuksymab). 2.3.2.Komparatory Vectibix (panitumumab) Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne kod ATC: L01XC08 Substancja chemiczna: panitumumab Postać farmaceutyczna: koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Dawkowanie: zalecana dawka produktu Vectibix to 6 mg/kg masy ciała raz na dwa tygodnie. Przed infuzją Vectibix należy rozcieńczyć 0,9% roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań, tak, aby ostateczne stężenie leku nie było większe niż 10 mg/ml data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu przez FDA: 27 września 2006 data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu przez EMA: 3 grudnia 2007 Numery pozwoleń na dopuszczenie do obrotu w EMA: o EU/1/07/423/001 fiolka(szklana) pojemność 5 ml, opakowanie1 fiolka o EU/1/07/423/002 fiolka(szklana) pojemność 10 ml, opakowanie 1 fiolka o EU/1/07/423/003 fiolka(szklana) pojemność 20 ml, opakowanie 1 fiolka Mechanizm działania Panitumumab jest rekombinowanym w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG2, wykazującym duże powinowactwo i specyficzność wobec ludzkiego EGFR. EGFR to glikoproteina transbłonowa należąca do podgrupy receptorowych kinaz tyrozynowych typu 1 obejmujących EGFR (HER1/c ErbB 1), HER2, HER3 i HER4. EGFR stymuluje wzrost komórek normalnej tkanki nabłonkowej, w tym skóry i mieszków włosowych, i podlega ekspresji na wielu komórkach nowotworowych. Panitumumab wiąże się z domeną wiążącą ligand EGFR i hamuje autofosforylację receptora wywoływaną przez wszystkie znane ligandy EGFR. Wiązanie panitumumabu do EGFR prowadzi do internalizacji receptora, zahamowania wzrostu komórek, indukcji apoptozy oraz zmniejszonej produkcji interleukiny 8 i czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego. Gen KRAS (ang. Kirsten rat sarkoma 2 viral oncogene homolog) koduje małe białko wiążące GTP zaangażowane w przetwarzanie sygnału. Różnorodność bodźców, w tym bodźce z EGFR aktywują KRAS, który z w następstwie pobudza inne białka wewnątrzkomórkowe, które przyczyniają się do proliferacji komórki, jej przeżycia i Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej 16/63
angiogenezy. Aktywne mutacje genu KRAS występują często w różnych ludzkich nowotworach i zaangażowane są zarówno w onkogenezę, jak i w progresję raka. Źródło: Charakterystyka Produktu Leczniczego Vectibix 2.3.2.1. Interwencje stosowane obecnie w Polsce w danej chorobie, stanie zdrowia lub wskazaniu I linia leczenia: standardowo chemioterapia (dwulekowe schematy z udziałem fluoropirymidyny i oksaliplatyny lub irynotekanu, monoterapia fluoropirymidyną), niestandardowo chemioterapia w skojarzeniu z bewacyzumabem lub cetuksymabem. II linia leczenie: standardowo chemioterapia (dwulekowe schematy z udziałem fluoropirymidyny i oksaliplatyny lub irynotekanu, monoterapia fluoropirymidyną lub irynotekanem), niestandardowo chemioterapia w skojarzeniu z bewacyzumabem lub cetuksymabem. III linia leczenia: standardowo chemioterapia (monoterapia fluoropirymidyną lub irynotekanem) lub objawowe leczenie, niestandardowo monoterapia cetuksymabem lub panitumumabem. [AW 9] Wszystkie trzy leki są dostępne w Polsce. [AW 12] [AW 14] Cetuksymab o I linia leczenia: schematy z oksaliplatyną, schematy z irynotekanem o II linia leczenia: schematy z oksaliplatyną, schematy z irynotekanem o III linia leczenia: schematy z oksaliplatyną, schematy z irynotekanem, monoterapia (nietolerancja irynotekanu) Panitumumab o III linia leczenia: monoterapia Bewacyzumab o I linia leczenia: z chemioterapią (z oksaliplatyną lub irynotekanem) o II linia leczenia: z chemioterapią o III linia leczenia: z chemioterapią Rak jelita grubego z przerzutami: I linia: pochodne fluoropirymidyn (kapecytabina, Fu+LV Mayo Clinic, LF6,LF3), FOLFIRI, FOLFOX/XELOX, FOLFOX+Avastin II linia: FOLFIRI/XELIRI, FOLFOX/XELOX, IROX, FOLFIRI+Erbitux, FOLFOX+Avastin III linia: FOLFIRI/XELIRI, FOLFOX/XELOX, FOLFIRI+Erbitux, Panitumumab, IROX [AW 11] * Ekspert zgłosił konflikt interesów w odniesieniu do panitumumabu i bewacyzumabu. Decyzją Dyrektora OT opinia ta została dopuszczona do procesu oceny przedmiotowego zagadnienia 2.3.2.2. Interwencje, które zgodnie z aktualną wiedzą medyczną mogą zastąpić wnioskowaną interwencję I linia leczenia Nie dotyczy II linia leczenia Chemioterapia III linia leczenia Chemioterapia Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej 17/63
[AW 9] [AW 12] [AW 14] brak informacji : W niektórych przypadkach panitumumab. III linia IROX, jeśli ECOG 0 1, a w I linii zastosowano pochodne fluoropirymidyn (kapecytabina, Fu+LV) w II schemat oparty o oksaliplatynę lub irynotekan i pochodne fluoropirymidyn. Schemat powinien być ew. zarezerwowany dla chorych z mutacją w genie Kras. W sytuacji nadwrażliwości na irynotekan i/lub oksaliplatynę brak alternatywnego schematu. [AW 11] * Ekspert zgłosił konflikt interesów w odniesieniu do panitumumabu i bewacyzumabu. Decyzją Dyrektora OT opinia ta została dopuszczona do procesu oceny przedmiotowego zagadnienia 2.3.2.3. Najtańsza interwencja stosowana w danej chorobie, stanie zdrowia lub wskazaniu w Polsce I linia leczenia Nie dotyczy II linia leczenia Chemioterapia (schemat z udziałem fluoropirymidyny i oksaliplatyny) III linia leczenia Chemioterapia (monoterapia irynotekanem lub fluoropirymidyną) [AW 9] [AW 11] Panitumumab III linia IROX (Irynotekan, oksaliplatyna), chorzy w dobrym stanie ogólnym, bez przeciwskazań do w/w leków. [AW 10] * Ekspert zgłosił konflikt interesów w odniesieniu do panitumumabu i bewacyzumabu. Decyzją Dyrektora OT opinia ta została dopuszczona do procesu oceny przedmiotowego zagadnienia 2.3.2.4. Najskuteczniejsza interwencja stosowana w danej chorobie, stanie zdrowia lub wskazaniu w Polsce Cetuksymab Chemioterapia (monoterapia irynotekanem) [AW 9] zarejestrowanych technologii. [AW 12] Wszystkie trzy leki są dostępne w Polsce. Nie ma porównywalnych Cetuksymab o I linia leczenia: schematy z oksaliplatyną, schematy z irynotekanem o II linia leczenia: schematy z oksaliplatyną, schematy z irynotekanem Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej 18/63
[AW 14] o III linia leczenia: schematy z oksaliplatyną, schematy z irynotekanem, monoterapia (nietolerancja irynotekanu) Panitumumab o III linia leczenia: monoterapia Bewacyzumab o I linia leczenia: z chemioterapią (z oksaliplatyną lub irynotekanem) o II linia leczenia: z chemioterapią o III linia leczenia: z chemioterapią Schematy, które stosowano przed rejestracją leków celowanych tzn. przeciwciał anty VEGF i EGFR (przyp. analityka: FOLFOX, XELOX, FOLFIRI, IROX) [AW 11] * Ekspert zgłosił konflikt interesów w odniesieniu do panitumumabu i bewacyzumabu. Decyzją Dyrektora OT opinia ta została dopuszczona do procesu oceny przedmiotowego zagadnienia 2.3.2.5. Interwencja rekomendowana w wytycznych postępowania klinicznego w danej chorobie, stanie zdrowia lub wskazaniu w Polsce I linia leczenia Chemioterapia (schematy dwulekowe z udziałem fluoropirymidyny i oksaliplatyny lub irynotekanu). II linia leczenia Chemioterapia (schematy dwulekowe z udziałem fluoropirymidyny i oksaliplatyny lub irynotekanu samodzielnie lub w skojarzeniu z bewacyzumabem). III linia leczenia Chemioterapia (monoterapia fluoropirymidyną lub irynotekanem) samodzielnie lub w skojarzeniu z cetuksymebem. [AW 9] zarejestrowanych technologii. [AW 12] Wszystkie trzy leki są dostępne w Polsce. Nie ma porównywalnych [AW 14] Cetuksymab o I linia leczenia: schematy z oksaliplatyną, schematy z irynotekanem o II linia leczenia: schematy z oksaliplatyną, schematy z irynotekanem o III linia leczenia: schematy z oksaliplatyną, schematy z irynotekanem, monoterapia (nietolerancja irynotekanu) Panitumumab o III linia leczenia: monoterapia Bewacyzumab o I linia leczenia: z chemioterapią (z oksaliplatyną lub irynotekanem) o II linia leczenia: z chemioterapią o III linia leczenia: z chemioterapią I linia pochodne fluoropirymidyn, FOLFOX, XELOX, FOLFIRI, IFL II linia FOLFOX, XELOX, FOLFIRI, IFL w zależności co zostało zastosowane w II linii. III linia brak rekomendacji w Polsce (oficjalnych wytycznych, ostatnie wydanie 2009 PUO). Stosowane schematy: II linia FOLFOX +Avastin Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej 19/63
III linia FOLFIRI + Erbitux [AW 11] * Ekspert zgłosił konflikt interesów w odniesieniu do panitumumabu i bewacyzumabu. Decyzją Dyrektora OT opinia ta została dopuszczona do procesu oceny przedmiotowego zagadnienia 2.3.2.6. Interwencje podlegające wcześniej ocenie w Agencji, które wiążą się merytorycznie z dokonywaną oceną 1. Rekomendacja nr 32/2010 Prezesa Agencji Oceny Technologii Medycznych z dnia 7 września 2010r [AW 15]. Prezes Agencji rekomenduje zakwalifikowanie świadczenia opieki zdrowotnej leczenie pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego z uwzględnieniem wpływu mutacji KRAS przy wykorzystaniu produktu leczniczego panitumumab (Vectibix ) jako III linii leczenia w ramach terapeutycznego programu zdrowotnego NFZ określonego w zleceniu Ministra Zdrowia z dnia 21 października 2009r., pod warunkiem sprecyzowania w tworzonym programie zdrowotnym leczenia pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego, zasad oznaczania mutacji genu KRAS i sposobu finansowania badań stanu genu KRAS, określenia ośrodków kompetentnych do wykonywania badań stanu genu KRAS oraz etapu w procesie diagnostyczno terapeutycznym wykonywania tych badań. Do czasu wyjaśnienia powyższych kwestii Prezes Agencji rekomenduje finansowanie terapii panitumumabem na zasadach dotychczasowych. Stanowisko Rady Konsultacyjnej nr 64/19/2010 z dnia 7 września 2010r [AW 35] Rada Konsultacyjna uznaje za niezasadne zakwalifikowanie świadczenia opieki zdrowotnej, leczenie pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego z uwzględnieniem wpływu mutacji KRAS przy wykorzystaniu produktu leczniczego Vectibix (panitumumab) jako III linii leczenia w ramach terapeutycznego programu zdrowotnego NFZ, jako świadczenia gwarantowanego. Uzasadnienie stanowiska: Zdaniem Rady, w proponowanym terapeutycznym programie zdrowotnym NFZ, nie jest jasny sposób finansowania badań mutacji KRAS, czyli informacji podstawowej dla kwalifikowania pacjentów do leczenia panitumumabem. Nie jest też określone, jakie ośrodki mają kompetencje do wykonania badań mutacji KRAS i w którym momencie procesu diagnostyczno terapeutycznego powinny być one wykonane (przy rozpoznaniu choroby, przy rozpoznaniu rozsiewu, czy po progresji II linii leczenia). Rada uważa natomiast za zasadne tymczasowe finansowanie kosztów leczenia preparatem panitumumab na dotychczasowych zasadach tj. w programie zdrowotnym chemioterapii niestandardowej, do czasu stworzenia nowego programu zdrowotnego uwzględniającego zasady oznaczania mutacji genu KRAS oraz ponownej oceny efektywności klinicznej i bezpieczeństwa stosowania tego preparatu w oparciu o nowe doniesienia. 2. Rekomendacja nr 5/2010 Prezesa Agencji Oceny Technologii Medycznych z dnia 1 lutego 2010r. [AW 16] Prezes Agencji rekomenduje zakwalifikowanie świadczenia opieki zdrowotnej leczenie przerzutowego raka jelita grubego przy wykorzystaniu produktu leczniczego bevacizumab (Avastin ) w ramach terapeutycznego programu zdrowotnego Narodowego Funduszu Zdrowia, jako świadczenia gwarantowanego. Prezes Agencji wskazuje, zgodnie ze stanowiskiem Rady Konsultacyjnej, na potrzebę podjęcia negocjacji cenowych w odniesieniu do produktu leczniczego bewacyzumab (Avastin ). 3. Rekomendacja nr 15/2009 Prezesa Agencji Oceny Technologii Medycznych z dnia 14 grudnia 2009r. [AW 17] Prezes Agencji rekomenduje usunięcie świadczenia gwarantowanego leczenie raka jelita grubego w zakresie programu zdrowotnego, z wykazu świadczeń gwarantowanych, zgodnie z propozycją zawartą w zleceniu Ministra Zdrowia z dnia 3 listopada 2009 r. Ponieważ zarówno pacjenci dotychczas leczeni, jak i kwalifikujący się do leczenia w ramach programu zdrowotnego leczenie raka jelita grubego otrzymają leczenie w zakresie innych świadczeń gwarantowanych, Prezes Agencji, biorąc pod uwagę stanowisko Rady Konsultacyjnej, uważa za zasadne usunięcie świadczenia leczenie raka jelita grubego w zakresie programu zdrowotnego, z wykazu świadczeń gwarantowanych. Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej 20/63
3. Opinie ekspertów Ekspert Argumenty za finansowaniem Argumenty przeciw finansowaniu I LINIA LECZENIA NIE (cetuksymab nie powinien być finansowany II LINIA LECZENIA TAK (cetuksymab powinien być finansowany wyłącznie u chorych z prawidłowym stanem genu KRAS) Cetuksymab w skojarzeniu z chemioterapią z udziałem fluoropirymidyny i oksaliplatyny wobec wyłącznej chemioterapii (Peeters i wsp. J Clin Oncol 2010; 28: 4706-4713). Wyniki: Znamienne zwiększenie wskaźnika obiektywnych odpowiedzi różnica 25%, znamienne wydłużenie czasu przeżycia wolnego od progresji choroby różnica 2 miesiące, nieznamienne wydłużenie czasu przeżycia całkowitego różnica 2 miesiące. III LINIA LECZENIA TAK (cetuksymab powinien być finansowany wyłącznie u chorych z prawidłowym stanem genu KRAS) Cetuksymab w skojarzeniu z objawowym leczeniem wobec wyłącznego leczenia objawowego (Karapetis i wsp. N Engl J Med 2008; 359: 1757-1765). Wyniki: znamienne wydłużenie czasu przeżycia wolnego od progresji choroby różnica 1,8 miesiąca, znamienne wydłużenie czasu przeżycia całkowitego różnica 4,7 miesiąca. I LINIA LECZENIA NIE (cetuksymab nie powinien być finansowany) Cetuksymab w skojarzeniu z chemioterapią z udziałem fluorouropirymidyny i irynotekanu (van Cutsem i wsp. N Engl J Med 2009; 360: 1408-1417) lub fluoropirymidyny i oksaliplatyny (Bokemeyer i wsp. J Clin Oncol 2009; 27: 663-671) wobec wyłącznej chemioterapii. Wyniki: Znamienne zwiększenie wskaźnika obiektywnych odpowiedzi różnica 17% i 24%, znamienne wydłużenie czasu przeżycia wolnego od progresji choroby w pierwszym z badań różnica 1,5 miesiąca (0,5 miesiąca w drugim z badań), nieznamienne wydłużenie czasu przeżycia całkowitego różnica 3,5 miesiąca i 4,3 miesiąca. Komentarz Wyniki badania COIN (Maugham i wsp. J Clin Oncol 2010; 28 supl 15: 261) nie wykazały znamiennego wpływu cetuksymabu dodanego do chemioterapii z udziałem fluoropirymidyny i oksaliplatyny na wskaźniki obiektywnych odpowiedzi oraz czasu przeżycia. II LINIA LECZENIA Tak III LINIA LECZENIA Tak Własne stanowisko II linia leczenia Uzasadnione finansowanie bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią (fluoropirymidyna i oksaliplatyna) w sytuacji progresji choroby po wcześniejszej chemioterapii z udziałem fluoropirymidyny i irynpotekanu. III linia leczenia Uzasadnione finansowanie cetuksymabu (monoterapia) w sytuacji progresji choroby po wcześniejszej chemioterapii z udziałem fluoropirymidyny i irynotekanu lub fluoropirymidyny i oksaliplatyny. Komentarz W obu wymienionych wskazaniach finansowanie uzasadnione wyłącznie u chorych z prawidłowym stanem genu KRAS. W monoterapii jako kolejny rzut leczenia u chorych przy sprawności (0-2 WHO) (z ewentualnym uwzględnieniem uwag w sekcji Własne stanowisko ) n.d. Własne stanowisko Włączenie panitumumabu i cetuksymabu do leczenia w monoterapii (faktycznie III i kolejne rzuty) jest ograniczeniem dostępu chorych na zaawansowanego/rozsianego raka odbytnicy i okrężnicy w stosunku do obecnie stosowanego leczenia. Ponadto według doświadczeń i aktualnych meta-analiz oraz zaleceń narodowych (USA, Wielka Brytania) wykorzystanie cetuksymabu i/lub panitumumabu u chorych bez mutacji KRAS w połączeniu z lekami cytotoksycznymi ma wpływ na czas do progresji choroby oraz na przeżycie (szczególnie u chorych po wcześniejszym leczeniu). Dlatego należy dokonać analizy i włączyć te leki (w połączeniu ze schematami leczenia cytotoksycznego) jako leczenie II i kolejnych rzutów u chorych w dobrym stanie ogólnym (0-2 WHO) jako leczenie finansowane ze środków publicznych. Tak, powinna, z możliwością w 3 liniach leczenia - Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej 21/63
Własne stanowisko: Powinna być finansowana ze środków publicznych Erbitux powinien być stosowanych ze środków publicznych. Lek jest znany i stosowany aktualnie w UE i polski pacjent powinien mieć zagwarantowany dostęp do leku. Aktualnie chorzy w Polsce mają dostęp do w/w leku w ośrodkach referencyjnych, skutkuje to dużym doświadczeniem polskich placówek w tej terapii. Najczęstszy schemat to Erbitux+FOLFIRI w III linii, u chorych bez mutacji w genie KRAS. Celowym jest utrzymanie takiego postępowania dla chorych ECOG 0-1, dołączenie Erbituxu do schematu FOLFIRI łamie oporność na FOLFIRI. Stosowanie w monoterapii będzie cofnięciem się do roku 2004 i badania CO.17. III linia w monoterapii może być zarezerwowana dla chorych ECOG 2 i u których nie można zastosować chemioterapii wielolekowej. Erbitux ma swoje miejsce w I linii dla chorych z przerzutami wyłącznie w wątrobie, bez mutacji w genie KRAS. Badanie Crystal doniesienie przedstawione na Światowej Konferencji WCGC w 2011. Choroba ograniczona do wątroby (LLD): u chorych leczonych Erbitux+FOLFIRI uzyskano poprawę ORR i PFS znamienną statystycznie (44,4% vs 70,6% oraz 9,2 m-ca vs 11,8 m-ca) bez wpływy na OS. Badanie OPUS doniesienie z WCGC u chorych z chorobą ograniczoną do wątroby, bez mutacji w genie KRAS, leczonych Erbitux+FOLFOX uzyskano poprawę ORR, PFS i OS znamienną statystycznie (39,1%vs76%, 7,9 vs 11,9m-ca, 23,9 vs 26,3m-ca). Nie powinien być stosowany w III linii w monoterapii u chorych ECOG 0-1, u których można zastosować FOLFIRI+Erbitux. Nie powinien być stosowany, mimo wyników z badań klinicznych jako I linia leczenia oraz u chorych kwalifikujących się do leczenia operacyjnego zmian przerzutowych w wątrobie i/lub w płucach (tzw. zmiany resekcyjne). Nie powinien być stosowany w II linii u chorych ECOG 0, u których w I linii zastosowano pochodne fluoropirymidyny, FOLFIRI lub FOLFOX/XELOX uzyskując odpowiedź CR, PR, SD wg skali RECIST. Grupa tych chorych może otrzymać w II linii chemioterapię opartą o fluoropirymidyny i irynotekan lub oksaliplatynę w zależności, jakie leki były zastosowane w I linii. Własne stanowisko: Erbitux powinien być stosowany w II lub III linii, po progresji choroby chemioterapii opartej na pochodnych fluoropirymidyn, oksaliplatynie, irynotekanie. U chorych po progresji I linii FOLFOX i nietolerancji irynotekanu. Po progresji FOLFIRI, łamanie oporności na irynotekan. Najczęściej stosowany w moim zespole sposób postępowania dający dużą skuteczność i małą toksyczność, głównie w III linii. Dotyczy chorych bez mutacji w genie KRAS, ECOG 0-2. W monoterapii, jeśli stosowanie innych leków jest niemożliwe. * Ekspert zgłosił konflikt interesów w odniesieniu do panitumumabu i bewacyzumabu. Decyzją Dyrektora OT opinia ta została dopuszczona do procesu oceny przedmiotowego zagadnienia Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej 22/63