Czy miejscowo zaawansowany rak stercza może być leczony chirurgicznie??? - CONTRA

Czy miejscowo zaawansowany rak stercza może być leczony chirurgicznie??? - CONTRA Jacek Fijuth Katedra Onkologii U.M. Regionalny Ośrodek Onkologiczny Łódź

NCCN v.2.13 (National Comprehensive Cancer Network, www.nccn.org) Ryzyko wznowy - grupy prognostyczne: grupa pośredniego ryzyka - T2b T2c lub Gleason s. 7 lub PSA 10-20 ng/ml grupa wysokiego ryzyka - 2 cechy ryzyka z gr. pośredniej, lub T3a lub Gleason s. 8-10 lub PSA >20 ng/ml grupa bardzo wysokiego ryzyka - T3b lub T4

Każdy rak stercza T3a - grupa wysokiego ryzyka wznowy (chirurgia wysokiego ryzyka wznowy)

Grupa wysokiego ryzyka wznowy (www.nccn.org v. 2.2013) IGRT/IMRT/3D-CRT + 2-3 lata neo./jedn./uzup. ADT (kategoria 1) j.w +/- BT RP + PLND (wybrani chorzy z zachowaną ruchomością stercza)

Grupa wysokiego ryzyka wznowy IGRT/IMRT/3D-CRT + 2-3 lata neo/jedn/uzup. ADT (kategoria 1) Bolla M, Van Tienhoven G, Warde P et al. External irradiation with or without long-term androgen suppression for prostate cancer with high metastatic risk: 10-year results of an EORTC randomised study. Lancet Oncol. 2010 ;11(11):1066-73. 415 chorych T1-2 WHO G3, T3, T4 dawka 50+20 Gy lata 1987-1995 10 - letnie przeżycie ogólne 58.1% (RT + ADT) 10 - letnie przeżycie bez nawrotu raka 47.7% (RT + ADT)

Śmiertelność z powodów sercowo- -naczyniowych (%) EORTC 22863: zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych A 100 B 100 80 samodzielna RT 80 samodzielna RT 60 RT + goserelina HR 0,78 (95%CI 0,31-1,95), p=0,60 60 RT + goserelina HR 1,75 (95%CI 0,67-4,56), p=0,25 40 40 20 20 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Lata Pacjenci w obserwacji (n): samodzielna RT 63 54 35 21 18 15 10 4 RT + goserelina 53 46 38 26 17 13 6 2 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Lata 145 127 88 62 41 28 14 5 3 154 140 117 89 63 42 25 9 2 18 Pacjenci, u których w momencie włączenia do badania współistniała (A) i nie współistniała (B) choroba sercowo-naczyniowa Bolla M i wsp. Lancet Oncol 2010;11:1066-1073

T3 - wyniki RT IGRT/IMRT/3D-CRT + 2-3 lata neo/jedn/uzup. ADT (kategoria 1) Widmark A, Klepp O, Solberg A et al. Endocrine treatment, with or without radiotherapy, in locally advanced prostate cancer (SPCG-7/SFUO-3): an open randomised phase III trial. Lancet. 2009; 373(9660):301-8. 875 chorych T3 (78%); PSA<70; N0; M0 lata 1996-2002 10 - letnia śmiertelność specyficzna dla raka - 11.9% (RT + ADT) 10 - letnia śmiertelność ogólna - 29.6% (RT + ADT)

T3/grupa wysokiego ryzyka wznowy IGRT/IMRT/3D-CRT + 2-3 lata neo/jedn/uzup. ADT (kategoria 1) Warde P, Mason M, Ding K et al. Combined androgen deprivation therapy and radiation therapy for locally advanced prostate cancer: a randomised, phase 3 trial. Lancet. 2011 378(9809):2104-11 T3, T4 (n=1057); T2 ale PSA >40 ng/ml (n=119) PSA >20 ng/ml i Gleason 8 (n=25), RT - 65 69 Gy!!!! lata 1995-2005 OS 7 lat - 74% Przeżycie specyficzne dla raka 7 lat 90% Niskie ryzyko powikłań!

Przeżycie bez nawrotu biochemicznego po wysokodawkowanej RT Pośrednie, wysokie ryzyko wznowy Dawka 81 Gy -/+ wstępna HT - neoadjuvant androgen deprivation (NAAD) vs <=70 Gy +/- NAAD. Różnice przeżyć niezależne od HT w zakresie dawek 70% 60% Leibel SA, Fuks Z, Zelefsky MJ, et al. Technological advances in external-beam radiation therapy for the treatment of localized prostate cancer. Semin Oncol 2003;30:596.

Po dawce 81 Gy - 66% chorych z grupy wysokiego ryzyka przeżywa 8 lat bez wznowy biochemicznej Bez ADT, lub krótkotrwała ADT Zelefsky MJ, Chan H, Hunt M, et al. Actuarial prostate-specific antigen relapse-free survival outcomes for 81-Gy intensity-modulated radiation therapy, according to risk group. (From Long-term outcome of high dose intensity modulated radiation therapy for patients with clinically localized prostate cancer. J Urol 2006;176:1415:1419

RT + BT w raku stercza o pośrednim i wysokim ryzyku progresji? 82% Dattoli M, Wallner K, True L et al. Long-term outcomes for patients with prostate cancer having intermediate and high-risk disease, treated with combination external beam irradiation and brachytherapy. J Oncol. 2010; pii: 471375.

RT + BT w raku stercza o wysokim ryzyku progresji 93% (CSS) 78% (OS)

Tolerancja wysokodawkowanej RT reakcja późna G2: układ moczowy : 8 16% (11% Łódź) układ pokarmowy : 9,5-16% (14% Łódź) jelito G2 G3 G4 umiarkowana biegunka, biegunka > 5 stolców/dziennie, znaczny wypływ śluzu z odbytnicy, krwawienie zatrzymanie stolca lub krwawienie wymagające interwencji chirurgicznej martwica/ perforacja, przetoka reakcja późna G3: układ moczowy : 1 2,5% (0,5% Łódź) układ pokarmowy : 0,2 6% (0,5% Łódź) Beckendorf V et al. 70 vs 80 Gy Dose Escalation Getug 06 French Trial for Localized Prostate Cancer: Mature Results. ASTRO 2008 EORTC 22863 Ataman F et al. Eur J Cancer 2004 >300 chorych leczonych w okresie 2004 2010 w ROO w Łodzi pęcherz moczowy umiarkowanie częsta mikcja, uogólnione teleangiektazje, okresowa hematuria nasilona mikcja, dysuria, nasilone uogólnione teleangiektazje, częsta hematuria, zmniejszenie objętości pęcherza moczowego (<150 cc) martwica, zmniejszenie objętości pęcherza moczowego ( <100 cc), ciężkie krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego

Zaburzenia erekcji po RT

RT czy RP w grupie wysokiego ryzyka progresji? - brak badań z losowym doborem chorych - w badaniach retrospektywnych chorzy z RT obciążeni większą liczbą czynników ryzyka doświadczenie chirurga, erlnd DM w MSKCC 8% DM w innych seriach 22% (938 H-R ch.) Yossepowitch O, Eggener SE, Serio AM, et al: Secondary therapy, metastatic progression, and cancer-specific mortality in men with clinically high-risk prostate cancer treated with radical prostatectomy. Eur Urol 53: 950-959, 2008

Dlaczego nie chirurgia w raku stercza o wysokim ryzyku progresji? Bo: wysokie ryzyko operacji nieradykalnej onkologicznie i konieczność uzupełniającej RT ze wzrostem ryzyka powikłań uniknięcie efektów ubocznych RP: utrata krwi, nietrzymanie moczu (5-57%), zaburzenia erekcji (70-95%) Perez and Brady's Principles and Practice of Radiation Oncology. Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia 2008

Wyniki RP w T3a Freedland SJ, Partin A, Humphreys EB, et al: Radical prostatectomy for clinical stage T3a disease. Cancer 109: 1273-1278, 2007 Z grupy 3397 ch. leczonych w latach 1987-2003 tylko 62 (1,8%) w stopniu T3a (58 bez ADT) ece - 91%, N+ - 31%, pt3b - 29%, SM+ - 22%

Czynniki ryzyka nawrotu po RP: pooperacyjne st. PSA >0,2 ng/ml oznaczalne st. PSA i wzrost w 2 badaniach pt3a (ece extracapsular extension) SM (+) dodatnie marginesy chirurgiczne >10 mm zajętego marginesu, 3 SM(+) pt3b = SV (+) i. Gl. 8-10 początkowe stężenie PSA (ipsa)

Czy uzupełniająca lub ratująca RT może zrekompensować brak chirurgicznej i onkologicznej doszczętności zabiegu operacyjnego w miejscowo zaawansowanym raku stercza o wysokim ryzyku wznowy?

Ilu chorych ratuje ratująca RT? czynniki prognostyczne: Nadir PSA <0.2 ng/ml 76% chorych <0.05 ng/ml 51% chorych Nadir <0.05 ng/ml vs >0.05 ng/ml 5-letnie bdfs 75% vs 10% (p=0.0001)!!!!!! Geinitz H, Riegel MG, Thamm R et al. Outcome after conformal salvage radiotherapy in patients with rising prostatespecific antigen levels after radical prostatectomy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012

Wyniki ratującej RT: 5-letnie przeżycie ogólne bez nawrotu klinicznego 87% przeżycie bez wznowy biochemicznej 1 rok - 58% 3 lata - 38% 5 lat - 38% Hayashi S et al. Journal of Radiation Research 2012

Negatywne czynniki prognostyczne znacząco obniżają przeżycie bez wznowy biochemicznej: zatory w naczyniach limfatycznych Stężenie PSA przed ratunkową RT: >0.2 ng/ml vs <0.2 ng/ml (15% vs 59%) 5-letnie bdfs p=0.036

Ratująca RT nie jest wolna od powikłań srt (60-64 Gy) vs obserwacja po RP zapalenie odbytnicy, krwawienie - 3.3% vs 0% (p =.02) zwężenie cewki moczowej - 17.8% vs 9.5% (p =.02) nietrzymanie moczu - 6.5% vs 2.8% (p =.11) Thompson IMJr, et al. JAMA. 2006

IGRT vs RP + IMRT IGRT RP +IMRT Przeżycie bez nawrotu od początku leczenia

RT czy RP w grupie wysokiego ryzyka progresji i. Gleasona >7 8-letnie przeżycie bez wznowy bioch. po RT w dawce 81 Gy - 70% 5-letnie przeżycie ogólne po RT (65-70 Gy) + ADT - 82% 10-letnie przeżycie ogólne po BT+IMRT 78% - 82% Dattoli M et al. J Oncol. 2010, Prada P et al. Radiation Oncology 2012 5-letnie przeżycie bez progresji po IGRT 92% Azelie C et al. Oncology 2012 po RP u chorych z i.gleasona >7, ece i SM+, 10-letnie przeżycie bez progresji 35-36% 10-letnie przeżycie ogólne 67% Souhami L, Bae K, Pilepich M, Sandler H. Impact of the duration of adjuvant hormonal therapy in patients with locally advanced prostate cancer treated with radiotherapy: a secondary analysis of RTOG 85-31. J Clin Oncol. 2009 7(13):2137-43 Lau WK, Bergstralh EJ, Blute ML et al. Radical prostatectomy for pathological Gleason 8 or greater prostate cancer: influence of concomitant pathological variables. J Urol. 2002;167(1):117-22.

Dlaczego radioterapia w raku stercza o wysokim ryzyku wznowy, miejscowo Bo: zaawansowanym? - taki jest międzynarodowy standard leczenia udokumentowany korzystnymi wynikami badań 3-ciej fazy z losowym doborem chorych (kategoria 1)! - wyniki nowych badań wykazują wysokie odsetki długotrwałych remisji biochemicznych i przeżyć!

IMRT w T3a/grupie wysokiego ryzyka wznowy to rutynowa procedura dostępna w 95% polskich ośrodków onkologicznych Stopień zaawansowania ustalony zawsze przy pomocy; TRUS, TK (planowanie RT), w większości przypadków RM w 2001 r. IMRT 9% chorych w 2007 r. 93% chorych Jacobs BL, Zhang Y, Skolarus TA et al. Comparative Effectiveness of External-Beam Radiation Approaches for Prostate Cancer. Eur Urol. 2012

Przydatność badania RM w rozpoznaniu zaawansowania T3 raka stercza 336 chorych RP detekcja nierozpoznanego klinicznie T3 czułość 50% potwierdzenie klinicznego T3 - czułość 69% - specyficzność 95%. RM potwierdza zaawansowanie T3 gdy: -conajmniej 3 zajęte sekstanse w biopsji, badalny palpacyjnie guz, PSA >10 ng/ml. Cornud F, Flam T, Chauveine L, et al. Extraprostatic spread of clinically localized prostate cancer: factors predictive of pt3 tumor and of positive endorectal MR imaging examination results. Radiology. 2002;224:203-210.

IMRT/IGRT w T3a/grupie wysokiego ryzyka wznowy Uwzględnienie rzeczywistego zaawansowania w planowaniu RT, z należnym podwyższeniem dawki!!!

Etapy leczenia r. g. k. T3/wysokiego ryzyka progresji - subkliniczny rozsiew nowotworu IGRT +/- BT + ADT kompleksowe leczenie onkologiczne (działanie miejscowe (RT) i przestrzenne (ADT) efekt trwałe wyleczenie, wydłużenie czasu do progresji biochemicznej, klinicznej, wystąpienia zdarzeń kostnych Lokalizacja nawrotu RT (n=208) RT + HTH (n=207) wszystkie 90 27 miejscowa 15 3 miejscowa + w/ch 3 0 odległe przerzuty 56!!! 22 miejscowa + odległa 13 2 miejscowa + w/ch + odległa 3 0 EORTC 22863, Bolla et al. The Lancet 2002 RP leczenie wyłącznie miejscowe, jeżeli zabieg nieradykalny odpowiedzią na depopulację jest przyspieszona repopulacja komórek nowotworowych, - progresja /wznowa biochemiczna kolejne leczenie miejscowe RT ratującą - postępująca progresja choroby poza miednicą - ujawnienie zdarzeń kostnych paliatywna RT/ADT

Kiedy można rozważyć RP w raku stercza o wysokim ryzyku progresji (T3a)? Możliwość uzyskania marginesu radialnego w ocenie RM!!! (vide rak odbytnicy!) Bezwzględne przeciwwskazania do RT: - przebyta radioterapia narządów miednicy - utrwalona przeszkoda podpęcherzowa znaczne zaleganie po mikcji, cewnik Foleya na stałe Decyzja chorego po obiektywnym przedstawieniu możliwości i ograniczeń Włączenie do badania klinicznego z losowym doborem chorych

Czy miejscowo zaawansowany rak stercza może być leczony chirurgicznie??? Tak, ale wyłącznie u niewielkiego odsetka wyselekcjonowanych chorych, gdyż z założenia nieradykalna operacja nie jest prawidłową strategią onkologiczną. Leczenie chirurgiczne nowotworów jest członem zespołowego postępowania leczniczego, skoordynowanym i związanym z najszerzej pojętą radio-, chemio- i hormonoterapią. Wymaga to od chirurga znajomości zasad tych metod oraz stałej współpracy w planowaniu i wykonywaniu leczenia w zespole z patologiem, radio- i chemioterapeutą Tadeusz Koszarowski

Dziękuję za uwagę!