Skuteczność i tolerancja nowego żelu dopochwowego na bazie chlorheksydyny w leczeniu zakażeń pochwy Bruno Molteni, Antonietta D Antuono, Patrizia Bandini, Giuseppe Sintini, Eliana Barcellona, Antonella Agnello, Massimo Milani Curr Med Res Opin. 2004;20(6) Cel: Ocenialiśmy skuteczność i tolerancję nowego bioadhezyjnego żelu dopochwowego na bazie chlorheksydyny (Clomirex ) u kobiet z zakażeniami pochwy. Plan badania i uczestnicy: Do randomizowanego, kontrolowanego badania, prowadzonego przez 4 tygodnie w wielu ośrodkach, włączono ogółem 90 kobiet nie będących w ciąży, z zakażeniami pochwy pochodzenia zarówno bakteryjnego (bakteryjne zapalenie pochwy bakteryjna waginoza, BV) jak i grzybiczego (kandydoza pochwy, VC). Pacjentki były losowo leczone albo chlorheksydyną w 0,5% żelu dopochwowym (CHX-VG) w dawce 2,5 g, albo metronidazolem w tabletkach dopochwowych po 500 mg (M) lub klotrimazolem (CL) w kremie dopochwowym, zależnie od etiologii zakażenia, podawanymi codziennie przez 7 dni (faza terapeutyczna), w stosunku liczbowym 2:1. Ogółem, 45 kobiet miało rozpoznanie BV i 45 rozpoznanie VC. Sześćdziesiąt kobiet leczono CHX-VG, leczono M i leczono CL. Wszystkie pacjentki obserwowano przez dodatkowe 3 tygodnie bez leczenia (faza obserwacji następczej). W przypadku kobiet z BV, wyleczenie kliniczne było definiowane jako zniknięcie następujących objawów obiektywnych i subiektywnych: jednorodnych upławów; obecności 2 komórek jeżowych w mokrym preparacie mikroskopowym; ph pochwy >4,7 i dodatniego wyniku testu zapachowego. W przypadku kobiet z VC, wyleczenie kliniczne definiowano jako ustąpienie objawów obiektywnych i subiektywnych plus brak strzępków, strzępków rzekomych i blastosporów w mokrym preparacie mikroskopowym traktowanym 10% KOH. Wyleczenie kliniczne było oceniane na zakończenie badania (4 tygodnie) przez badacza nieświadomego przydziału pacjentek do grup terapeutycznych. Wyniki: W tygodniu 4, wśród kobiet z BV, 28 z (93%) kobiet z grupy CHX-VG zostało klinicznie wyleczonych, w porównaniu do 11 z (74%) w grupie M (p = 0,3). U kobiet z VC, 26 spośród pacjentek (86,6%) z grupy CHX-VG zostało klinicznie wyleczonych, w porównaniu do 13 z (86%) z grupy CL (p = 0,5). Tolerancja była dobra i bardzo dobra u 90% pacjentek leczonych CHX-VG. Sześć kobiet (10%) skarżyło się na łagodne przejściowe uczucie pieczenia po dopochwowym zastosowaniu CHX-VG. Nie obserwowano żadnych poważnych działań niepożądanych podczas trwania badania w żadnej leczonej grupie. Żadna kobieta nie miała upławów po leczeniu. Wniosek: Wyniki te wykazują, że krótkoterminowo, CHX-VG stanowi skuteczne leczenie zarówno bakteryjnych, jak i grzybiczych zakażeń pochwy. Niezbędne są dalsze badania kliniczne dla oceny skuteczności i profilu tolerancji tego nowego dopochwowego żelu z chlorheksydyną przy stosowaniu przewlekłym oraz skuteczności w zmniejszaniu częstości nawrotów zakażeń pochwy. W krajach uprzemysłowionych, bakteryjna waginoza (BV) i kandydoza pochwy (VC) są najczęstszymi przyczynami obfitych upławów białych i zakażeń pochwy u kobiet. [1] Miejscowo stosowane leki imidazolowe oraz metronidazol lub klindamycyna są uważane za skuteczne metody leczenia, odpowiednio VC i BV. [2,3 ] Jednakże, współistniejące bakteryjne zakażenia pochwy są często wykrywane u kobiet z grzybiczym zakażeniem sromu i pochwy. [4] Chlorheksydyna (CHX) jest lekiem przeciwbakteryjnym o szerokim zakresie działania oraz substancją przeciwgrzybiczą, stosowaną w celu zapobiegania zakażeniom i ich leczenia [5], zwłaszcza w obrębie błon śluzowych jamy ustnej. Płukanki pochwy z 0,25-0,5% chlorheksydyną mogłyby chronić przed bakteryjnym i grzybiczym zapaleniem pochwy. [6] Jednakże, ich skuteczność mogłaby być ograniczana przed krótki czas kontaktu preparatu z błoną śluzową pochwy. Niedawno opracowano, z zastosowaniem opatentowanej technologii, nowy bioadhezyjny żel dopochwowy (CHX-VG: Clomirex ), (żel na bazie hydroksyetylucelulozy: Miphargel ), zawierający 0,5% glukonian chlorheksydyny do leczenia zakażeń pochwy. Ze względu na swoją charakterystykę bioadhezyjną, preparat ten umożliwia przedłużone uwalnianie CHX.
Celem badania była ocena skuteczności i bezpieczeństwa CHX-VG, jako monoterapii, w leczeniu bakteryjnego zapalenia pochwy (BV) i kandydozy pochwy (VC) u kobiet niebędących w ciąży, w porównaniu do standardowych metod leczenia. Clomirex jest zarejestrowaną nazwą handlową Mipharm, Włochy Miphargel jest zarejestrowaną nazwą handlową Mipharm, Włochy Badanie było prospektywną, randomizowaną, kontrolowaną próbą kliniczną z udziałem grup równoległych. W badaniu tym udział wzięły 4 główne Przychodnie Ginekologiczne i jedna Przychodnia Chorób Przenoszonych Drogą Płciową. Zasadniczym celem było porównanie odsetka wyleczeń klinicznych pomiędzy grupą CHX-VG i grupami leczenia standardowego. Drugorzędnym punktem końcowym tego badania była ocena miejscowej tolerancji metod leczenia, ocenianej jako obecność lub brak pieczenia, świądu lub bolesności po zastosowaniu leków. Główne kryteria włączenia do badania obejmowały: wiek od 20 do 75 lat oraz potwierdzone rozpoznanie ostrego zakażenia pochwy. Z badania wykluczano te kobiety, które były w ciąży lub stosowały miejscowe leczenie przeciwgrzybicze lub antybiotykoterapię w ciągu ostatnich 2 tygodni. BV diagnozowano według obecności co najmniej 3 z 4 poniższych kryteriów Amsela [7] : (1) obecność jednorodnych szarawo-białych upławów; (2) podwyższona wartość ph pochwy >4,7; (3) dodatni wynik testu zapachowego na aminy po dodaniu 10% KOH; (4) obecność komórek jeżowych (>2 HPF) w mokrym preparacie mikroskopowym. Pacjentki diagnozowano jako mające VC, kierując się objawami subiektywnymi (świąd, zaburzenia dyzuryczne, podrażnienie, bolesność, zmiana wydzieliny) oraz obiektywnymi objawami zapalenia sromu i pochwy (obrzęk, rumień i starcie naskórka, tworzenie się szczelin), normalną wartością ph pochwy (<4,5) i dodatnim wynikiem badania mokrego preparatu mikroskopowego (badanie mikroskopowe po dodaniu 10% wodorotlenku potasowego). W przypadku kobiet z BV, wyleczenie kliniczne definiowano jako zniknięcie następujących objawów obiektywnych i subiektywnych: jednorodnych upławów; obecności dwóch lub więcej komórek jeżowych w mokrym preparacie mikroskopowym; ph pochwy >4,7 oraz dodatniego wyniku testu zapachowego. W przypadku kobiet z VC, wyleczenie kliniczne definiowano jako ustąpienie objawów obiektywnych i subiektywnych plus brak strzępków, strzępków rzekomych i blastosporów w badaniu mokrego preparatu mikroskopowego po zastosowaniu 10% KOH. Wyleczenie kliniczne oceniano na zakończenie badania (tydzień 4). Oceny kliniczne były dokonywane w sposób zaślepiony, przez badaczy nieświadomych przydziału pacjentek do grup leczniczych. Miejscową tolerancję metod leczenia oceniano według obecności lub braku pieczenia, świądu lub bolesności po zastosowania leku. Bardzo dobrą tolerancję definiowano jako całkowity brak miejscowych działań niepożądanych po dopochwowym zastosowaniu badanych leków. Dobrą tolerancję określano jako obecność lekkich i przejściowych, wyłącznie miejscowych działań niepożądanych, takich jak uczucie pieczenia lub świąd. Ogółem, do badania włączono 90 kobiet, po uzyskaniu ich świadomej zgody. Pacjentki podzielono według etiologii zakażenia pochwy na dwie grupy: 45 kobiet z BV, i 45 z VC. Łącznie, 60 kobiet ( na grupę) leczono CHX-VG, w dawce 2,5 g dziennie. W grupie BV, kobiet przydzielono do leczenia M w postaci tabletki pochwowej 500 mg dziennie, a w grupie VC kobiet przydzielono do leczenia 2% kremem z CL do stosowania dopochwowego raz dziennie, jako leczenia porównawczego. W naszym kraju dostępny jest tylko klotrimazol w 2% stężeniu do stosowania w kandydozie pochwy. Czas leczenia we wszystkich grupach wynosił 7 kolejnych dni. Protokół badania został zaaprobowany przez miejscowe instytucjonalne komisje rewizyjne. Randomizację przeprowadzono przy użyciu wygenerowanej komputerowo listy randomizacyjnej (Arcus Quickstat, Cambridge, Wielka Brytania) z blokiem 4 pacjentek w stosunku 2:1. Wielkość próbki oparta została o założenie wykazania co najmniej równoważności (non-inferiority) odsetków wyleczeń klinicznych pomiędzy leczeniem CHX-G i leczeniem porównawczym. Przy mocy 80% i błędzie typu I wynoszącym 0,05, trzeba było rekrutować do tego badania ogółem co najmniej 84 pacjentki, aby odrzucić hipotezę zerową, że CHX-VG i lek porównawczy nie są równoważne (tzn.
różnica delta, lewostronna, w odsetku wyleczeń klinicznych >12%). Biorąc pod uwagę potencjalny odsetek wypadnięć z badania, wynoszący 8-10%, zdecydowaliśmy o rekrutacji 90 pacjentek. Wielkość próbki obliczono za pomocą programu Studysize (CreoStat HB) wersja 1.07. Do porównania zmiennych kategorycznych zastosowano dokładny test Fishera a do porównania zmiennych ciągłych użyto testu Wilcoxona i testu t dla par. Za znamienną uznano wartość p <0,05. W odniesieniu do częstości wyleczeń klinicznych, wartości podano z 95% zakresem przedziału ufności (CI). Od lutego 2003 r. do listopada 2003 r., 120 pacjentek ambulatoryjnych z upławami i/lub świądem pochwy jako głównymi dolegliwościami klinicznymi, zostało poddanych badaniom przesiewowym. Trzydziestu kobiet nie włączono do badania z następujących powodów: 8 kobiet odmówiło zgody na udział w badaniu; u 12 kobiet zakażenie pochwy nie zostało potwierdzone badaniem mikroskopowym i i/lub pomiarem ph pochwy; u 10 kobiet rozpoznano zakażenie Trichomonas vaginalis. Kryteria włączenia zostały spełnione przez 90 kobiet, które włączono do badania. BV częściej wykrywano u kobiet rekrutowanych z ośrodka Chorób Przenoszonych Drogą Płciową, w porównaniu do Przychodni Ginekologicznych, w których najczęstszym rozpoznaniem była VC. Wszystkie pacjentki oceniono pod kątem skuteczności i bezpieczeństwa w ramach analizy Intencji Leczenia (Rycina 1). W przypadku pacjentek, które chciały przedwcześnie zakończyć udział w badaniu, należało zastosować metodę LOCF (Przeniesienie ostatniej obserwacji do przodu). Ich charakterystyka demograficzna jest przedstawiona. Przy randomizacji, zakażenie pochwy potwierdzono u wszystkich pacjentek (45 z BV i 45 z VC). Jak oczekiwano, wartość ph pochwy u kobiet z BV wyjściowo była wyższa niż ph pochwy u kobiet z VC. Wszystkie rekrutowane pacjentki ukończyły 4-tygodniowe badanie. W tygodniu 4, u kobiet z BV, 28 z pacjentek (93%; 95%CI: 78-98) w grupie CHX-VG zostało klinicznie wyleczonych, w porównaniu do 11 z pacjentek (74%; 95%CI: 48-89) w grupie M (p=0,3). U kobiet z BV, wyjściowa wartość ph pochwy wynosiła 6,1 ± 1 w grupie CHX-VG oraz 6,1 ± 0,9 w grupie M. Obie metody leczenia znamiennie obniżyły wartość ph pochwy w tygodniu 4 do 4,1 ± 0,06 w grupie CHX-VG i do 4,3 ± 0,9 w grupie M (p = 0,001). U kobiet z VC, 26 spośród pacjentek (86,6%; 95%CI: 70-94) w grupie CHX-VG zostało klinicznie wyleczonych. Wyleczenie kliniczne obserwowano u 13 spośród kobiet (86%; 95%CI: 62-96) w grupie CL (p=0,5). Nie stwierdzono statystycznie znamiennych różnic w częstości wyleczeń klinicznych pomiędzy pacjentkami leczonymi CHX-VG a grupami leczenia porównawczego. Tolerancja była dobra i bardzo dobra u 90% pacjentek leczonych CHX-VG. Sześć kobiet spośród 60 (10%) skarżyło się na łagodne, przejściowe uczucie pieczenia po zastosowaniu CHX-VG. Nie obserwowano żadnych poważnych działań niepożądanych podczas trwania badania w żadnej leczonej grupie. Żadna kobieta nie skarżyła się na upławy po leczeniu. Tabela 1. Opis badanej populacji, wyjściowo Pacjentki z BV Pacjentki z VC Grupa CHX-VG (n = ) Grupa metronidazolu (n = ) Grupa CHX-VG (n = ) Grupa klotrimazolu (n = ) Średni wiek (SD) 41 (11) 36 (16) 32 (10) 33 (7) Menopauza: tak 8 5 4 2 ph pochwy 6,1 (1,0) 6,1 (0,9) 4,1 (0,5) 4,0 (0,6) CHX-VG: chlorheksydyna w żelu dopochwowym BV: bakteryjna waginoza VC: kandydoza pochwy
Pacjentki poddane badaniom przesiewowym 120 Pacjentki włączone 90 Pacjentki nie spełniające kryteriów włączenia Pacjentki z bakteryjną waginozą 45 Pacjentki z kandydozą pochwy 45 CHX-VG metronidazolu CHX-VG klotrimazolu Schemat badania Bakteryjna waginoza (BV) i kandydoza pochwy (VC) są najczęstszymi przyczynami obfitych upławów białych i zakażeń pochwy u kobiet. [1] Szacuje się, że 50-75% kobiet doświadczy drożdżakowego zapalenia pochwy na pewnym etapie swojego życia. [8] BV może być przyczyną aż do połowy przypadków zapalenia pochwy u wszystkich kobiet i od 10 do % przypadków u kobiet ciężarnych. [9] BV wiąże się ze zwiększonym ryzykiem kilku stanów chorobowych, w tym pooperacyjnych zakażeń po chirurgicznym usunięciu macicy. [10] Miejscowe leki imidazolowe oraz metronidazil lub klindamycyna są uważane za standardowe leczenie, odpowiednio VC i BV [2,3]. Jednakże, równoczesne bakteryjne zakażenia pochwy są wykrywane aż u połowy kobiet z grzybiczym zakażeniem sromu i pochwy. [14] Dlatego stosowanie monoterapii imidazolami lub antybiotykiem było niewłaściwe w przypadkach mieszanego zapalenia pochwy. Chlorheksydyna (CHX) jest substancją o szerokim zakresie działania przeciwbakteryjnego i przeciwgrzybiczego. Używana jest w celu zapobiegania zakażeniom i leczenia zakażeń, zwłaszcza jamy ustnej. Badania in vitro oraz in vivo wykazały, że CHX jest bardzo skuteczna wobec zakażeń wywołanych przez Candida albicans. [11,12] W położnictwie, CHX w postaci 0,25-0,5% płukanek dopochwowych jest powszechnie stosowana jako środek antyseptyczny. [13] Wykazano, że stosowanie płukanek z CHX podczas porodu (co 4-6 godzin), zmniejsza częstość zakażeń okołoporodowych i ryzyko przeniesienia zakażenia paciorkowcami grupy B z matki na płód. [14] Jednakże, skuteczność płukanek z CHX mogłaby być ograniczona krótkim czasem kontaktu tej specjalnej postaci leku z błoną śluzową pochwy. Nie ma danych dotyczących skuteczności i tolerancji CHX w leczeniu zakażeń pochwy. Jak dotąd, nie są dostępne żadne dopochwowe preparaty CHX o przedłużonym uwalnianiu. CHX-VG jest nowym preparatem bioadhezyjnego żelu dopochwowego, zawierającym 0,5% chlorheksydyny. Ten innowacyjny preparat charakteryzuje się przedłużonym uwalnianiem CHX w czasie. Żel jest zdolny do ciągłego i przedłużonego uwalniania CHX przez okres do 13 godzin. [] Nasze badania wykazały po raz pierwszy, że stosowanie bioadhezyjnego żelu dopochwowego na bazie chlorheksydyny stanowi skuteczną metodę leczenia zarówno bakteryjnych, jak i grzybiczych zakażeń pochwy. Skuteczność i profil tolerancji tego żelu są porównywalne z terapiami standardowymi, powszechnie stosowanymi w tych stanach chorobowych. Jednakże, niektóre ograniczenia badania powinny być wzięte pod uwagę przy ocenie wyników naszego badania. Po pierwsze, badanie to nie było próbą podwójnie ślepą. Jednakże, oceny kliniczne były dokonywane
przez badaczy nieświadomych przydziału pacjentek do grup terapeutycznych. Ponadto, skuteczność badanych metod leczenia oceniano nie tylko klinicznie, tzn. brakiem objawów obiektywnych i subiektywnych, ale także obiektywnymi parametrami, takimi jak ph pochwy i oceny mikroskopowe. Okres obserwacji w tym badaniu wynosił tylko 4 tygodnie. Dlatego, nie jest możliwa ocena skuteczności CHX-VG w dłuższych okresach obserwacji (tzn. skuteczności wpływu tego nowego żelu dopochwowego na częstość nawrotów zakażeń pochwy). Jednakże, w przeciwieństwie do antybiotyków, powszechnie stosowanych w zakażeniach pochwy, dopochwowo podawana chlorheksydyna nie zaburza prawidłowej flory pochwy, w której dominują pałeczki kwasu mlekowego. [16] Ten efekt mógłby być istotny dla zmniejszenia częstości nawrotów zakażeń po leczeniu chlorheksydyną. Jednakże, niezbędne są dalsze badania kliniczne dla oceny skuteczności i tolerancji tego nowego dopochwowego żelu z chlorheksydyną w długim okresie, oraz dla oceny zmniejszania częstości nawrotów zakażeń pochwy. Wyniki tego badania wykazały, że stosowany dopochwowo nowy żel z chlorheksydyną, charakteryzujący się przedłużonym uwalnianiem czynnika aktywnego, stanowi skuteczne i dobrze tolerowane leczenie zakażeń pochwy, zarówno bakteryjnych, jak i grzybiczych. Jednakże, niezbędne są dalsze badania kliniczne na próbce odpowiedniej wielkości, dla oceny skuteczności i profilu tolerancji tego nowego dopochwowego żelu z chlorheksydyną w długim okresie stosowania oraz dla oceny zmniejszania częstości nawrotów zakażeń pochwy. Piśmiennictwo 1. Center for Disease Control and Prevention. Guidelines for treatment of sexually transmitted diseases. MMWR 1998;47 (RR-1):70-4 2. Schmitt C, Sobel JD. Bacterial vaginosis: treatment with clindamycin cream versus oral metronidazole. Obstet Gynecol 1992;79:1020-3 3. Sobel JD. Vulvovaginitis. Dermatol Clin 1992;10:339-59 4. Ventolini G, Baggish M. Recurrent fungal vulvovaginitis and their association with bacterial infections. In: The fourth world congress on controversies in obstetrics and gynecology and infertility, Berlin; 2003, p.10 5. McDonnell G, Russel AD. Antiseptic and disinfectants: activity action and resistance. Clin Microbiol Rev 1999;12:147-79 6. Sweeten KM, Eriksen NL. Chlorhexidine versus sterile water vaginal wash during labor to prevent peripartum infection. Am J Obstet Gynecol 1997;176:426-7. Amsel R, Totten PA, Spiegel CA. Nonspecific vaginitis: diagnostic criteria and microbial and epidemiologic association. Am J Med 1983;74:14-22 8. Brocklehurst P, Mindel A. Recurrent genital infections. Br J Sex Med 1991;18:54-7 9. Colli E, Bertulessi C, Landoni M, et al. Bacterial vaginosis in pregnancy and preterm birth:evidence from the literature. J Int Med Res 1996;24:317-24 10. Larsson PG, Platz-Christensen JJ, Fursom U, et al. Clue cells in predicting infections after abdominal hysterectomy. Obstet Gynecol 1991;77:450-2 11. Suci P. Action of chlorhexidine against yeast and filamentous forms in an early stage Candida albicans biofilm. Antimicrob Agents Chemoter 2002;46:3522-31 12. Ellepola A, Samaranayake L. Adjunctive use of chlorhexidine in oral candidoses: a review. Oral Diseases 2001;7:11-7 13. Shubair M, Stanek R. Effects of chlorhexidine gluconate douche on normal vaginal flora. Gynecol Obstet Invest 1992;34:229-33 14. Rouse DJ, Cliver S. Clinical trial of chlorhexidine vaginal irrigation to prevent peripartal infection in nulliparous women. Am J Obstet Gynecol 2003;189:166-70 Funding information This study was supported by a grant from Mipharm SpA. Reprint Address Address for correspondence: Dr Massimo Milani, R&D Mipharm, Via B. Quaranta 12, 20141 Milan, Italy. Tel.: +39-02- 53548007; Fax: +39-02-53548201; email: massimo.milani@mipharm.it Curr Med Res Opin. 2004;20(6) 2004 Librapharm Limited