Vol. 3/2004 Nr 2(7) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Ocena wybranych arametrów rzemiany u dziewcząt z zesołem Turnera leczonych hormonem wzrostu The evaluation of the selected arameters of liid metabolism in girls with Turner s syndrome during growth hormone treatment 1 Elżbieta Pac-Kożuchowska, 1 Maria Kozłowska, 2 Leszek Szewczyk, 3 Elżbieta Sadurska, 2 Teresa Jaklińska 1 Zakład Proedeutyki Pediatrii Akademii Medycznej w Lublinie 2 Klinika Pediatrii, Endokrynologii i Neurologii Akademii Medycznej w Lublinie 3 Klinika Patologii Noworodków, Niemowląt i Kardiologii Akademii Medycznej w Lublinie Adres do koresondencji: dr n. med. Elżbieta Pac-Kożuchowska, Zakład Proedeutyki Pediatrii AM, 20-093 Lublin, ul. Chodźki 2, tel. 71 85 368, 71 85 371 Słowa kluczowe: Zesół Turnera, teraia GH, rzemiana liidowa Key words: Turner syndrome, GH theray, liid metabolism STRESZCZENIE/ABSTRACT Wstę. U chorych z zesołem Turnera (ZT) obserwuje się zwiększoną częstość wystęowania zaburzeń metabolicznych, w tym również zaburzeń rzemiany. Celem naszej racy jest ocena wybranych arametrów rzemiany u dziewcząt z ZT w trakcie leczenia hormonem wzrostu. Materiał i metody. U 24 dziewcząt w wieku od 6 lat 11 miesięcy do 19 lat 5 miesięcy (średnio 14 lat 2 miesiące) z rozoznanym na odstawie kariotyu Zesołem Turnera i zakwalifikowanych do leczenia hormonem wzrostu (GH) oznaczono arametry rzemiany rzed rozoczęciem i w trakcie kuracji hormonem wzrostu. U wszystkich dziewcząt z ZT oznaczono stężenia triglicerydów, cholesterolu całkowitego i jego frakcji LDL, VLDL i HDL. Wartości stężeń badanych arametrów rzemiany u dziewcząt rzed kuracją orównano z wartościami uzyskanymi w trakcie stosowania leczenia. W czasie trwania kuracji wyodrębniono nastęujące okresy stosowania leczenia: I do roku, II do 2 lat, III owyżej 2 lat. Wyniki badań. Dziewczęta leczone hormonem wzrostu rzez okres dłuższy niż 2 lata miały wyższe stężenia cholesterolu HDL w orównaniu z wartościami stwierdzonymi rzed leczeniem ( < 005). Wyższe stężenie cholesterolu HDL (frakcji ochronnej) obserwowano wraz z kontynuacją kuracji hormonem wzrostu (GH). Wnioski. Badania nasze wskazują na korzystne działanie GH zaznaczające się zwiększeniem tema wzrastania oraz orawą rzemiany orzez odwyższenie stężenia frakcji ochronnej cholesterolu. Introduction. In atients with Turner syndrome the increased frequency of metabolic disorders is observed including the disorders of liid metabolism. The aim of our study is to evaluate the selected arameters of liid metabolism in girls with Turner syndrome in the course of treatment with growth hormone. Vol. 3/2004, Nr 2(7) 33
Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 3/2004;2(7):33-38 Material and methods. In 24 girls aged: 6 years and 11 months to 19 years and 5 months (mean 14 years and 2 months) with the diagnosed Turner syndrome (TS) and qualified for the treatment with a growth hormone (GH) the arameters of liid metabolism were defined before and after the theray. In all of the girls with TS the concentration of triglicerides, total cholesterol and its fractions LDL, VLDL and HDL were defined. The values of the concentrations of the studied arameters of liid metabolism in the girls before the treatment were comared with the values obtained in the course of the treatment. During the treatment the following stages were established: I u to one year, II u to two years, III over two years. Results. The girls treated with the GH for more than two years had higher concentration of HDL cholesterol as comared to the values confirmed before the treatment ( < 0.05). A higher concentration of HDL cholesterol (rotective fraction) was observed with the continuation of the treatment with GH. Conclusions. Our studies indicate favourable influence of GH that is vivid by the increasing rate of growth and the imrovement of liid metabolism through the increased concentration of the cholesterol rotective fraction. Wstę Jak wiadomo, istotą zesołu Turnera jest całkowita lub częściowa delecja chromosomu X. Rozoznanie zesołu Turnera (ZT) ułatwia stwierdzenie charakterystycznych wad w budowie ciała. Poszczególne stygmaty ZT wystęują z bardzo różną częstością. Natomiast niedobór wzrostu obserwuje się rawie u wszystkich chorych z ZT [1]. Zaburzenia wzrastania wystęują od okresu łodowego, co owoduje, że dziewczynki chore na ZT rodzą się z małą masą ciała i małą długością w orównaniu z noworodkami zdrowymi. W kolejnych latach życia niedobór wzrostu owiększa się, a skok okwitaniowy nie wystęuje lub jest słabo zaznaczony [2]. Wiadomo także, że u chorych z ZT znamiennie częściej wystęują wady wrodzone układu moczowego, układu krążenia, nadciśnienie tętnicze, a także zaburzenia wchłaniania. Wrodzoną dysgenezję gonad stwierdza się u około 50-80% chorych na ZT. W tej gruie zwiększone jest ryzyko rozwoju chorób autoimmunologicznych, częściej wystęują schorzenia tarczycy, reumatoidalne zaalenie stawów [3, 4]. Wyniki rowadzonych badań otwierdzają, że u tych chorych obserwuje się zwiększoną częstość wystęowania uośledzonej tolerancji węglowodanów, insulinooorność i cukrzycę, zarówno tyu 2, jak i tyu 1, oraz zaburzenia rzemiany [5, 6]. Od 1999 roku olskie dziewczęta z ZT leczone są hormonem wzrostu. Należy się zatem sodziewać orawy arametrów rzemiany w trakcie tej teraii. Stąd celem naszej racy jest ocena wybranych arametrów rzemiany u dziewcząt z ZT w trakcie leczenia hormonem wzrostu. Pacjenci i metody Tab. I. Rodzaje kariotyów wystęujące u badanych dziewcząt z zesołem Turnera Tab. I. Kinds of caryotyes in the examined girls with Turner syndrome Kariogram 45, XO 12 45, XO/ 46, XX 4 45, XO/ 45, XO + mar 2 45, XO/ 46, XY 1 45, XO/ 47, XYY 1 45, XO/ 45 X, t (X;15) (q 10;q10) 1 46, X, i (Xq) 1 46, X, del (X 21 ter) 1 46, X, del (Xq 13 ter) 1 U 24 dziewcząt z rozoznanym na odstawie kariotyu zesołem Turnera (tabela I) i zakwalifikowanych do leczenia hormonem wzrostu (GH) oznaczono arametry rzemiany rzed rozoczęciem i w trakcie kuracji hormonem wzrostu. Badania dotyczyły dziewcząt w wieku od 6 lat 11 miesięcy do 19 lat 5 miesięcy (średnio 14 lat 2 miesiące). Były one leczone hormonem wzrostu od 6 miesięcy do 4 lat. Dawki hormonu wzrostu (GH) w zależności od tema wzrastania wynosiły od 1,0 j do 1,2 j / kg / na tydzień. Jedna acjentka w trakcie badań zakończyła teraię GH i rozoczęła substytucję estrogenową. U wszystkich acjentek oznaczono stężenie kortyzolu oraz hormonów tarczycy. Jawną atologię tarczycy stwierdzono u 2 dziewczynek. U jednej nadczynność rozoznaną w wieku 13 lat 5 miesięcy, u drugiej niedoczynność rozoznaną w wieku 5 lat. Ponadto 5 dziewcząt otrzymywało Euthyrox w dawce od 25 do 50 mikrogramów dziennie ze względu na TSH mieszczące się w górnej granicy normy, rzy rawidłowych wartościach hormonów n 34
Parametry rzemiany Pac-Kożuchowska E. i inni Ocena wybranych arametrów rzemiany... Wyniki badań Wartości stężeń arametrów rzemiany u dziewcząt z zesołem Turnera rzed zastosowaniem leczenia odniesiono do standardów oracowanych dla dziewcząt zdrowych [8]. Uzyskane wyniki rzedstawiono w tabeli II. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic między orównywanymi gruami, chociaż zauważono, że dziewczęta z ZT miały wyższe stężenie cholesterolu całkowitego Tab. II. Stężenia liidów i liorotein u dziewcząt z zesołem Tunera rzed zastosowaniem leczenia hormonem wzrostu w orównaniu z gruą kontrolną Tab. II. Concentrations of liids and lioroteins in girls with Turner syndrome before growth hormone treatment in comarison with control grou Przed leczeniem hormonem wzrostu Grua kontrolna Istotność różnic n M SD N M SD Triglicerydy 12 78,58 40,79 210 87,85 30,46 0,32 Cholesterol całkowity 24 171,71 30,65 210 160,30 28,31 0,06 Chol. HDL 12 59,45 13,23 210 54,52 9,63 0,09 Chol. LDL 12 83,12 16,72 210 86,08 27,69 0,71 Chol. VLDL 12 15,72 8,16 210 17,56 6,38 0,34 tarczycy we krwi obwodowej. U wszystkich acjentek oznaczono wybrane arametry rzemiany. W chwili oznaczania stężeń liidów, hormony tarczycy wskazywały na stan wyrównania metabolicznego, a wartości kortyzolu oznaczone w rytmie dobowym, tj. o godzinie 8.00 i 23.00 u wszystkich acjentek mieściły się w granicach normy. U wszystkich dziewcząt z ZT oznaczono stężenia triglicerydów, cholesterolu całkowitego i jego frakcji LDL, VLDL i HDL. Krew do badań biochemicznych obierano z żyły łokciowej na czczo, w godzinach rannych (co najmniej o 10-godzinnej rzerwie od ostatniego osiłku). Stężenie triglicerydów, cholesterolu całkowitego i cholesterolu HDL w surowicy krwi oznaczono odczynnikami firmy Cormay, rzy użyciu analizatora Cobas-Mira S. Stężenie cholesterolu frakcji LDL i VLDL wyliczono ze wzoru Friedewalda [7]. Z uwagi na to, że u każdej z acjentek wykonano różną liczbę oznaczeń arametrów rzemiany, badany materiał otraktowano rzekrojowo uzyskując: 12 oznaczeń liidów rzed rozoczęciem kuracji GH, 12 w okresie jej stosowania do roku, 10 do 2 lat i 11 owyżej 2 lat. Wartości stężeń badanych arametrów rzemiany u dziewcząt rzed kuracją orównano z wartościami uzyskanymi w trakcie stosowania leczenia. W czasie trwania kuracji wyodrębniono nastęujące okresy stosowania leczenia: I do roku, II do 2 lat, III owyżej 2 lat. Dla oznaczanych arametrów rzemiany obliczono średnią (M) i odchylenie standardowe (SD) w oszczególnych gruach, a różnice między nimi orównano testem niearametrycznym U Mann-Whitneya. niż ich zdrowe rówieśnice, ale różnice te nie były istotne statystycznie. Wyższe stężenie cholesterolu HDL (frakcji ochronnej) obserwowano wraz z kontynuacją kuracji hormonem wzrostu (GH) (tab. III, IV, V). Dziewczęta leczone hormonem wzrostu rzez okres dłuższy niż 2 lata miały wyższe stężenia cholesterolu HDL w orównaniu z wartościami stwierdzonymi rzed leczeniem ( < 0,05; tab. V). Dyskusja Wdrożenie teraii hormonem wzrostu u chorych z ZT rozoczęło się w 1983 roku. Prowadził ją Rosenfeld u 70 acjentek z ZT [9]. W Polsce w 1991 roku Wiśniewski i Romer rozoczęli leczenie rearatem rhgh (Norditroin) 50 dziewcząt z ZT w wieku od 3 do 10 lat, aż do zakończenia wzrastania. Wyniki uzyskanych badań otwierdziły zasadność tej teraii w zakresie rzysieszenia tema wzrostu [10-13]. Od 1999 roku stało się możliwe w Polsce wrowadzenie rutynowego leczenia hormonem wzrostu acjentek z zesołem Turnera. Hormon wzrostu, oza tym że jest odowiedzialny za roces wzrastania, wływa także na gosodarkę liidową, węglowodanową, białkową, wodno-elektrolitową, a także na mineralizację szkieletu, na układ mięśniowy i krążenia [14, 15]. 35
Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 3/2004;2(7):33-38 Tab. III. Stężenia liidów i liorotein u dziewcząt z zesołem Tunera rzed leczeniem oraz o rocznym leczeniu hormonem wzrostu Tab. III. Concentrations of liids and lioroteins in girls with Turner syndrome before and after one year s growth hormone treatment Parametry rzemiany Przed leczeniem hormonem wzrostu Okres teraii hormonem wzrostu do 1 roku n M SD n M SD Triglicerydy 12 78,58 40,79 12 93,58 43,08 0,62 Cholesterol całkowity 24 171,71 30,65 12 172,58 24,01 0,80 Chol. HDL 11 59,45 13,23 12 66,79 17,48 0,30 Chol. LDL 12 83,12 16,72 10 89,31 17,66 0,36 Chol. VLDL 12 15,72 8,16 12 18,72 6,62 0,62 Tab. IV. Stężenia liidów i liorotein u dziewcząt z zesołem Turnera rzed leczeniem oraz o 2 latach leczenia hormonem wzrostu Tab. IV. Concentrations of liids and lioroteins in girls with Turner syndrome before and after 2 year s treatment with hormone Parametry rzemiany Przed leczeniem hormonem wzrostu Okres teraii hormonem wzrostu do 2 lat n M SD n M SD Triglicerydy 12 78,58 40,79 10 101,00 49,25 0,32 Cholesterol całkowity 24 171,71 30,65 10 173,70 21,39 0,50 Chol. HDL 11 59,45 13,23 9 72,20 23,94 0,21 Chol. LDL 12 83,12 16,72 9 83,31 13,88 0,99 Chol. VLDL 12 15,72 8,16 10 20,20 9,85 0,32 Tab. V. Stężenia liidów i liorotein u dziewcząt z zesołem Tunera rzed leczeniem oraz o leczeniu hormonem wzrostu dłużej niż 2 lata Tab. V. Concentrations of liids and lioroteins in girls with Turner syndrome before and after over 2 year s growth hormone treatment Parametry rzemiany Przed leczeniem hormonem wzrostu Okres teraii hormonem wzrostu owyżej 2 lat n M SD n M SD Triglicerydy 12 78,58 40,79 11 82,36 43,48 0,83 Cholesterol całkowity 24 171,71 30,65 11 175,45 29,52 0,96 Chol. HDL 11 59,45 13,23 11 72,01 13,80 0,04 * Chol. LDL 12 83,12 16,72 9 89,54 29,57 0,83 Chol. VLDL 12 15,72 8,16 11 16,47 8,70 0,83 Orócz kontrolowania rzebiegu wzrastania zasadna jest także ocena rzemiany jak również hormonów tarczycy w trakcie leczenia hormonem wzrostu. Ponadto z uwagi na wystęowanie dysfunkcji wątroby u chorych z ZT, roonuje się monitorowanie funkcji wątroby oraz stężenia cholesterolu u tych acjentek [16]. Zwraca się także uwagę na różnice w metabolizmie liidów w zależności od różnych dawek hormonu wzrostu oraz długości stosowanej teraii rzez okres 2 lub 4 lat [17]. 36
Pac-Kożuchowska E. i inni Ocena wybranych arametrów rzemiany... Wraz ze wzrostem dawki GH obserwowano obniżenie stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL, a odwyższenie cholesterolu we frakcji HDL oraz obniżenie wskaźnika aterogennego, Wykazane różnice o 4 latach stosowania GH były istotne statystycznie [17]. W naszych badaniach obserwowano korzystną, istotną statystycznie różnicę w stężeniach cholesterolu HDL w surowicy u dziewcząt rzed rozoczęciem kuracji GH oraz o okresie większym niż 2 lata leczenia. Dziewczęta z ZT orócz teraii hormonem wzrostu wymagają również substytucji estrogenowej, często w teraii skojarzonej. Lanes i ws. oznaczali arametry rzemiany u dziewcząt rzed i odczas 6-miesięcznej kuracji GH i estrogenami. Przed leczeniem wartości badanych arametrów rzemiany były zgodne z gruą kontrolną. Natomiast odczas teraii hormonem wzrostu notowano istotne obniżenie cholesterolu całkowitego i cholesterolu we frakcji LDL. Nie zauważono zmian w stężeniach liidów i liorotein odczas kuracji estrogenowej [18]. Na rzemianę liidową u acjentek z ZT mają wływ czynniki genetyczne, metaboliczne i autoimmunologiczne. Mitsibounas i ws. wykazali różnice w stężeniach triglicerydów oraz rzeciwciał tarczycowych u leczonych i nieleczonych estrogenem i rogestinem acjentek z ełnym i mozaikowym zesołem Turnera [19]. W naszych badaniach nie stwierdzono istotnych różnic w stężeniach oznaczanych arametrów rzemiany u dziewcząt z ełnym i mozaikowym zesołem Turnera rzed odjęciem leczenia, jak również w czasie trwania teraii hormonem wzrostu. Po zbadaniu 100 kobiet z ZT w wieku od 16 do 71 lat stwierdzono, że głównym ich roblemem zdrowotnym były schorzenia kardiologiczne oraz nadciśnienie tętnicze [20]. Wykazano także, że nie tylko nadciśnienie i otyłość, ale również triglicerydem ia są rzyczyną zwiększonego ryzyka choroby wieńcowej u kobiet z ZT [21]. Van Parereu i ws. na odstawie swoich obserwacji nie wykazali istotnych zmian w stężeniach cholesterolu całkowitego u acjentek z ZT o 6 miesiącach od zakończenia długoterminowego leczenia hormonem wzrostu w orównaniu do wartości stężeń rzed kuracją. Natomiast zauważyli obniżenie wskaźnika aterogennego i cholesterolu LDL oraz wzrost stężenia cholesterolu HDL. Porównując uzyskane wartości stężeń do gruy kontrolnej obserwowali znacząco niższe wartości stężenia cholesterolu całkowitego i frakcji LDL oraz wskaźnika aterogennego wyższe zaś wartości stężeń ochronnej frakcji HDL [22]. Podobnie nasze badania wskazują na korzystne działanie GH zaznaczające się zwiększeniem tema wzrastania oraz orawą rzemiany orzez odwyższenie stężenia frakcji ochronnej cholesterolu. Wsółczesne odejście do roblemów dziewcząt i kobiet z zesołem Turnera obejmuje interdyscylinarną oiekę medyczną, a rozoczęte wcześnie leczenie chorób towarzyszących w konsekwencji rowadzi do minimalizowania skutków wad wrodzonych i zaburzeń metabolicznych srzyjających rocesom aterogenezy. PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] Wiśniewski A.: Zesół Turnera. Klinika Pediatryczna, 1997:5, 3, 249-253. [2] Karlberg J., Albertsson-Wikland K.: Natural growth and asects of growth standards in Turner Syndrome [w:] Turner Syndrome in a Life San Persective: Research and Clinical Asects. Red. Albertsson-Wikland K., Ranke M.B. Elsevier, 1995, 75-86. [3] Klatka M., Gołębiowska-Gągała B., Stańczak B.: Nadczynność tarczycy u dziewczynki lat 13 6/12 z zesołem Tunera. Endokr. Pediatr., 2003:2, 1, 69-71. [4] Kucharska A., Rymkiewicz-Kluczyńska B., Majcher A. et al.: Ocena objętości tarczycy u dziewcząt z zesołem Turnera. Materiały II Konferencji Naukowej: Rozwój fizyczny dziewcząt z zesołem Tunera. Ped. Pol., 2003:5, 431-432. [5] Gawlik A., Jarosz-Chobot P., Koehler B.: Cukrzyca tyu 1 wśród acjentek z zesołem Turnera czy zesół Turnera wśród acjentek z cukrzycą tyu 1? Endokr. Diabetol., 2002:8, 1, 47-51. [6] Łącka K., Wawrzyniak M., Andrzejewska J. et al.: Ocena struktury i czynności tarczycy u chorych z zesołem Turnera. Pol. Arch. Med. Wew., 2000:104, 3, 583-589. [7] Friedewald W.T., Levy R.I., Fredrickson D.S.: Estimation of the concentration of low density liorotein cholesterol in lasma, without use of the rearative ultracentrifuge. Clin. Chem., 1972:18, 499. [8] Pac-Kożuchowska E.: Stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji HDL, LDL i VLDL oraz trójglicerydów w surowicy dzieci w różnych gruach wieku. Ped. Pol., 1991:3-4, 4-16. [9] Rosenfeld R.G. et al.: Results from the first 2 years of clinical trial with recombinant DNA-derived human hormone (somatrem) in Turner s syndrome. Acta Paediatr. Scand., 1987:331 (sul.), 59-66. 37
Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 3/2004;2(7):33-38 [10] Wiśniewski A., Romer T.E.: Badanie odowiedzi wzrostowej u chorych z zesołem Turnera na leczenie hormonem wzrostu zależnie od stosowanej dawki oraz charakterystyki klinicznej i hormonalnej acjentek. Endokrynologia, Diabetologia i Choroby Przemiany Materii Wieku Rozwojowego, 1995:1, 1, 7-17. [11] Wiśniewski A., Romer T.E.: Niedobór wzrostu u chorych z zesołem Turnera: skuteczność leczenia rhgh w zależności od dawki. Ped. Pol., 1993:12, 17-22. [12] Wiśniewski A., Stunicki R., Romer T.E.: Wartości referencyjne dla wzrostu chorych na zesół Turnera. Ped. Pol., 2001:76, 12, 859-865. [13] Wiśniewski A.: Zesół Turnera : wzrost końcowy acjentek leczonych w Polsce rzed wrowadzeniem rutynowego stosowania hormonu wzrostu. Ped. Pol., 2003:7, 607-617. [14] Romer T.: Czy hormon wzrostu jest otrzebnym i skutecznym lekiem. Pediatria o Dylomie 2002:6, 9-15. [15] Kinalska I., Kowalska I.: Kliniczne i metaboliczne efekty działania GH-GF-1 u dorosłych: wływ na gosodarkę węglowodanową, liidową, białkową i układ krzenięcia. Endokrynologia Polska, 1999:50, sul. 2, 69-73. [16] Pronicki M., Rujner J., Czarnowska E. et al.: Liver morhology in children and young adults with Turner s syndrome. Gastroenterologia Polska, 2001:8, 3, 253-257. [17] Van Teunenbroek A., De Muinck Keizer-Schrama S.M., Aanstoot H.J. et al.: Carbohydrate and liid metabolism during various growth hormone dosing regimens in girls with Turner syndrome. Metabolism: Clinical & Exerimental, 1999:48, 1, 7-14. [18] Lanes R., Gunczler P., Palacios A. et al.: Serum liids, liorotein I(a), and lasminogen activator inhibitor-1 in atients with Turner s syndrome before and during growth hormone and estrogen theray. Fertility & Sterility, 1997:68, 3, 473-477. [19] Mitsibounas D.N., Kosmaidou Z., Kontoleon P. et al.: Hyerliidemia and resence of thyroid autoantibodies in girls with Turner s syndrome or mosaic variance. Journal of Pediatric and Adolescent Gynecology, 1997:10, 3, 133-139. [20] Landin-Wilhelmsen K., Bryman I., Wilhelmsen L.: Cardiac malformations and hyertension, but not metabolic risk factors, are common in Turner syndrome. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 2001:86, 9, 4166-4170. [21] Elsheikh M., Conway G.S.: The imact of obesity on cardiovascular risk factors in Turner s syndrome. Clinical Endocrinology, 1998:49, 447-450. [22] Van Pareren Y.K., De Muinck Keizer-Schrama S.M., Stijnen T. et al.: Effect of discontinuation of long-term growth hormone treatment on carbohydrate metabolism and risk factors for cardiovascular disease in girls with Turner syndrome. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 2002:87, 12, 5442-5448.