Wprowadzenie do chemioterapii zakażeń Zasady prowadzenia chemioterapii zakażeń: empirycznej i celowanej Dr hab. n. med. Marzena Dworacka Katedra i Zakład Farmakologii Uniwersytetu Medycznego im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu Co należy wiedzieć, aby prowadzić skuteczną anybiotykoterapię? Czy dany antybiotyk jest aktywny wobec patogenu? Znajomość mechanizmu działania, ewentualnie wyniki testów in vitro. Jakie jest prawdopodobieństwo oporności lub nadkażenia? Znajomość mechanizmów oporności, wiedza na temat lokalnej epidemiologii opornych szczepów. Czy antybiotyk dociera do miejsca infekcji? Znajomość farmakokinetyki antybiotyku. Jakie jest ryzyko działań niepożądanych i interakcji antybiotyku z innymi lekami? Wiedza na temat toksyczności, mechanizmów interakcji, ewentualne monitorowanie stężenia w surowicy. Jakie czynniki związane z pacjentem mogą wpłynąć na przebieg zakażenia? Cewniki, ropnie, odpowiedź immunologiczna itd. Gdzie zlokalizowane jest zakażenie? Objawy kliniczne, próbki materiału biologicznego, ewentualnie badanie obrazowe. Bariera enzymatyczna beta-laktamazy-penicyliny Czynne usuwanie antybiotyku z komórki tetracykliny Modyfikacja struktur docelowych zmiany w strukturze PBS (penicillin binding protein) antybiotyki beta-laktamowe zmiany miejsc wiążących na rybosomach makrolidy, tetracykliny Mechanizm omijający aktywacja szlaku metabolicznego alternatywnego do hamowanego przez antybiotyk - sulfonamidy Zmiana przepuszczalności komórki zmiany w strukturze poryn Oporność krzyżowa (równoległa) Oporność na jeden lub więcej antybiotyków pokrewnych pod względem chemicznym i/lub cechujących się takim samym mechanizmem działania Kojarzenie antybiotyków a skuteczność i bezpieczeństwo antybiotykoterapii Jednostronna lub obustronna 1
Interakcje farmakodynamiczne jednokierunkowe cefalosporyny i wankomycyna działania przeciwbakteryjnego Synergizm przeciwstawne tetracykliny i penicyliny działania przeciwbakteryjnego Działanie bakteriostatyczne: MIC A+B 25%MIC A i MIC A+B 25%MIC B Lek A tak wpływa na drobnoustroje, ze stają się bardziej wrażliwe na lek B Brak interakcji Antagonizm Działanie bakteriostatyczne: MIC A+B = 50%MIC A i MIC A+B = 50%MIC B Działanie bakteriostatyczne: MIC A+B > 50%MIC A i MIC A+B > 50%MIC B Lek A i lek B działają w sposób od siebie niezależny Lek B zmniejsza wrażliwość drobnoustrojów na lek A bakteriobójczy bakteriobójczy + + bakteriostatyczny bakteriostatyczny synergizm lub brak interakcji rzadko antagonizm brak interakcji rzadko synergizm lub antagonizm 2
bakteriobójczy + bakteriostatyczny Warunki właściwego kojarzenia antybiotyków mechanizm działania działania niepożądane mechanizm działania działania niepożądane brak interakcji lub antagonizm (duża wrażliwość na bakteriobójczy) lub synergizm (mała wrażliwość na bakteriobójczy) farmakokinetyka oporność krzyżowa??? farmakokinetyka Zasady wyboru antybiotyku Zasady wyboru antybiotyku a skuteczność i bezpieczeństwo antybiotykoterapii Identyfikacja patogenu Terapia empiryczna? Terapia celowana? Terapia empiryczna przewidywanie rodzaju drobnoustroju w zależności od miejsca i klinicznej postaci infekcji oraz z uwagi na pochodzenie infekcji (wewnątrzszpitalna/zewnątrzszpitalna) Terapia celowana przewidywanie rodzaju drobnoustroju w zależności od danych mikrobiologicznych Terapia empiryczna Charakterystyka kliniczno-epidemiologiczna - miejsce infekcji 3
Zainfekowana okolica ciała Jama nosowo-gardłowa i ustna Zęby Skóra Cewka moczowa i pochwa Jelita Prawdopodobny drobnoustrój Gronkowce, maczugowce, paciorkowce, kropidlaki, dwoinka zapalenia opon mózgowych, Hemophilus Paciorkowce, beztlenowce (Bacteroides, Fusobacterium), promieniowce Gronkowce, maczugowce, paciorkowce, Pseudomonas, beztlenowce, kropidlaki, Pithyrosporum Pałeczki Gram ujemne (E.coli, proteus, Serratia), gronkowce, paciorkowce, maczugowce Beztlenowce (Bacteroides, Fusobacterium, Clostridia), Pałeczki Gram ujemne (E. coli, Salmonella), gronkowce, paciorkowce (Strep. Faecalis), Pseudomonas, Lactobacillus Zapalenie gardła, zatok, ucha środkowego Układ oddechowy Zakażenia zewnątrzszpitalne Brak schorzeń towarzyszących Paciorkowce (pyogenes, pneumoniae) Haemophilus influenze Staph. aureus Zapalenia płuc Strep. pneumoniae, wirus grypy, RSV, mykoplazmy Układ nerwowy Ropień mózgu Beztlenowce Układ kostno-stawowy Zapalenie kości i szpiku Noworodki do 2 m-cy Pałeczki tlenowe Gram paciorkowce listerie Zapalenie opon mózgowych Po zabiegu neurochirurgicznym Staph. aureus pałeczki tlenowe Gram - Staph. aureus pałeczki tlenowe Gram- (E. coli) Od 2 m-cy do 12 lat Neisseria meningitidis Haemophilus influenzae Strep. pneumoniae Dorośli Strep. pneumoniae Neisseria meningitidis pałeczki tlenowe Gram - Układ krążenia Strep. viridans Zapalenie wsierdzia Narkomani i.v./ sztuczne zastawki Staph. aureus pałeczki tlenowe Gram enterokoki, Candida Terapia empiryczna Charakterystyka kliniczno-epidemiologiczna - pochodzenie infekcji 4
Infekcja zewnątrzszpitalna Infekcja wewnątrzszpitalna inne szczepy drobnoustrojów wywołujące tę samą jednostkę chorobową lub te same szczepy drobnoustrojów a inny przebieg kliniczny oraz inna antybiotykowrażliwość Terapia empiryczna Charakterystyka kliniczno-epidemiologiczna - czas trwania infekcji do momentu podjęcia terapii PRE penicillin resistant Enterococcus VRE vancomycin resistant Enterococcus SPPR Streptococcus pneumoniae penicillin resistant MRSA methicillin resistant Staphylococcus aureus Terapia empiryczna Dłuższy czas trwania infekcji i/lub większa gęstość inoculum Terapia celowana większa oporność drobnoustrojów - opiera się na wynikach posiewu i antybiogramu Dawka leku a skuteczność antybiotykoterapii Dawka subterapeutyczna nieskuteczna eradykacja i ryzyko oporności Dawka>dawka terapeutyczna objawy niepożądane i toksyczne bez skuteczności terapii Czas leczenia a skuteczność antybiotykoterapii Czas leczenia antybiotykiem jest uwarunkowany rodzajem patogenu sprawczego i stanem klinicznym chorego niepowikłane zapalenie płuc o lekkim i umiarkowanym przebiegu - 7 dni niepowikłane zapalenie płuc o ciężkim przebiegu - 10 dni zapalenie płuc wywolane przez Streptococcus pneumoniae 3-5 dni po spadku gorączki zapalenie płuc spowodowane przez mykoplazmy i chlamydie 14-21 dni zapalenie płuc spowodowane przez Legionella spp. 21 dni zapalenie płuc spowodowane przez gronkowca lub pałeczki jelitowe Gram ujemnych 21-28 dni zapalenia płuc u osób z obniżoną odpornością 21 dni 5
Skuteczność antybiotykoterapii a właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne antybiotyku stężenie w surowicy Wskaźniki farmakokinetyczno-farmakodynamiczne korelujące ze skutecznością antybiotykoterapii Cmax/MIC - stosunek szczytowego stężenia leku uzyskanego po pojedynczej dawce do minimalnego stężenia hamującego AUC24/MIC - stosunek pola pod krzywą zależności zmian stężenia leku we krwi od czasu w ciągu 24 godz. do minimalnego stężenia hamującego Skuteczność antybiotyków, których działanie zależy od stężenia wyraża wartość Cmax/MIC stężenie w surowicy aminoglikozydy fluorochinolony ketolidy T > MIC T > MIC T >MIC - czas, w którym stężenie leku we krwi pozostaje powyżej minimalnego stężenia hamującego czas (godziny) czas (godziny) Skuteczność antybiotyków, których działanie zależny od stężenia a częściowo jest czasowo-zależne wyraża wartość AUC24/MIC stężenie MIC stężenie w surowicy azytromycyna fluorochinolony tetracykliny 24 skuteczniejsze i bezpieczniejsze gdy podawane 1 x /24h, zamiast kilka x dziennie Czas (godziny) T > MIC czas (godziny) 6
Antybiotyki, których skuteczność jest determinowana czasem utrzymywania się stężenia powyżej MIC stężenie 1-2 x/24h MIC stężenie w surowicy penicyliny cefalosporyny karbapenemy monobaktamy erytromycyna klindamycyna wankomycyna istotna łączna dawka dobowa, a nie schemat stosowania 24 Czas (godziny) T > MIC czas (godziny) stężenie kilka razy/24h MIC Czas (godziny) Stosowanie antybiotyków w szczególnych sytuacjach klinicznych a skuteczność i bezpieczeństwo antybiotykoterapii skuteczne, gdy podawane w odpowiednich odstępach czasu pozwalających utrzymać stałe stężenie > MIC 24 U osób ze współistniejącymi schorzeniami układu nerwowego unikać wysokich dawek penicylin naturalnych, chinolonów U osób z niedokrwistością unikać amfoterycyny U osób z nużliwością mięśni unikać aminoglikozydów U osób z cechami atopii ryzyko reakcji alergicznych największe podczas stosowania: antybiotyków beta-laktamowych sulfonamidów makrolidów najmniejsze podczas stosowania aminoglikozydów U osób z neutropenią unikać metronidazolu, aminopenicylin, cefalosporyn U osób z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej i reduktazy methemoglobiny unikać kotrymoksazolu, nitrofurantoiny, kwasu nalidyksowego 7
Osoby w podeszłym wieku Dzieci uwaga na: tetracykliny aminoglikozydy wankomycynę fluorochinolony wchłaniania leków o dużym efekcie 1-szego przejścia - ryfampicyny działania leków wydalanych przez nerki częściowo zmetabolizowanych w wątrobie - kotrymoksazolu, amoksycyliny, kloksacyliny, klarytromycyny, cyprofloksacyny Noworodki i niemowlęta niedopuszczalne są: tetracykliny, chinolony, sulfonamidy Starsze dzieci niedopuszczalne są: tetracykliny (do 12 r.ż) i chinolony (do 18 r.ż) wchłaniania ketokonazolu - achlorhydria kate goria A B C D X czynniki ryzyka dla zarodka/płodu badania przeprowadzone u kobiet w ciąży nie wykazały szkodliwego działania leku badania na zwierzętach nie wykazały ryzyka dla zarodka/płodu, lecz nie potwierdzono tego u kobiet ciężarnych badania na zwierzętach wykazały działanie embriotoksyczne i/lub teratogenne, lecz brak jest badań kontrolnych u kobiet ciężarnych istnieje udokumentowane ryzyko dla zarodka/płodu, lecz korzyści wynikające z ich stosowania u kobiet w ciąży mogą usprawiedliwiać podanie leku badania na zwierzętach lub u ludzi wykazały szkodliwe działanie na zarodek/płód, ryzyko stosowania leku w ciąży przeważa wszelkie możliwe korzyści uwagi lek bezpieczny w okresie ciąży lek względnie bezpieczny w okresie ciąży leki te podaje się tylko wówczas, gdy korzyść wynikająca z ich stosowania usprawiedliwia ryzyko względem płodu stosowane w stanach zagrażających życiu matki lub w poważnych chorobach, w których inne bezpieczniejsze leki nie są skuteczne bezwzględnie przeciwwskazane u kobiety ciężarnej oraz dla kobiet w wieku reprodukcyjnym, które mogą zajść w ciążę Ciąża Unikać: aminoglikozydów (C), streptomycyny (D) wankomycyny (C) chloramfenikolu (C) Przeciwwskazane: fluorochinolony (C) tetracykliny (powyżej 15 tc)(c) kotrymoksazol (C) metronidazol (zwłaszcza 1 trymestr) (B) Dopuszczalne: penicyliny naturalne (A) (penicylina benzylowa, fenoksymetylopenicylina) amoksycylina (B) cefalosporyny (większość B) (cefaklor, cefaleksyna, cefuroksym) erytromycyna (B), roksytromycyna (B) klindamycyna (B) Unikać: ketokonazolu (C) flukonazolu (C) zwłaszcza w 1 trymestrze lepiej amfoterycyna (B) Okres karmienia piersią Bezwzględnie przeciwwskazane: kotrymoksazol tetracykliny Interakcje farmakokinetyczne antybiotyków z innymi lekami a skuteczność antybiotykoterapii 8
J.Woroń 2012 J.Woroń 2012 Wskazania do chemioprofilaktyki a skuteczność i bezpieczeństwo antybiotykoterapii J.Woroń 2012 9
Chemioprofilaktyka Profilaktyka zakażeń przed lub po intensywnej ekspozycji osób wrażliwych (malaria turyści, gruźlica dzieci) Profilaktyka nawrotów (pneumocystozowe zapalenie płuc, gorączka reumatyczna) Profilaktyka powikłań zakaźnych (operacja w zakażonej okolicy, chirurgia serca, endoprotezy) Profilaktyka zakażeń u osób z obniżoną odpornością poddawnych zabiegom chirurgicznym Profilaktyka bakteryjnego zapalenia wsierdzia u osób z wadami serca, wszczepionymi zastawkami poddawanych zabiegom chirurgicznym i dentystycznym 10