Farmakoterapia choroby Alzheimera Prof. UM dr hab. Przemysław Mikołajczak Katedra i Zakład Farmakologii Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu Choroba Alzheimera (AD) - Analiza Postmortem β-amyloid(aβ)(fragmenty białka) nierozpuszczalne złogi przemieszane z neuronami oraz komórkami mikrogleju i astrocytami Splątki Neurofibrylarne skręcone mikrofilamenty z anormalnym białkiem Tau Nie jest jasne czy β amyloidlub/i splątki neurofibrylarnewywołują AD czy też są produktami tej choroby zawawansowanym stadium obserwuje się zmiany troficzne (atrofia) w całym mózgu Choroba Alzheimera Najczęstsza forma demencji 5-10% przypadków w populacji >60 roku życia 45% w populacji >85 roku życia Charakteryzuje się postępującymi zaburzeniami pamięci i utratą funkcji poznawczych Neuropatololgia Starcze płyki (białko Aβ) Splątki neurofibrylarne(białko tau) Podatność neuronów z dominującym przekaźnictwem cholnergicznym Trzy główne hipotezy AD: "cholinergicznahipoteza" sugerująca, iż AD zaczyna się jako deficyt wytwarzania acetylcholiny złogi beta amyloidu maja być czynnikiem sprawczym choroby -ich cytotoksycznść ma być związana z formą białka wywołującą zaburzenie homeostazy wapnia i indukowanie przyspieszonej apoptozy powstawanie fałszywego (nienormanego) białka tau, wspomagana przez długotrwałe obserwacje o braku jednoznacznej korelacji pomiędzy ilością złogów beta amyloidu a degenracją neuronów Biologia choroby Alzheimera (AD) Genetyka Środowisko Procesy zmian biochemicznych (eg,złogi Aβ, zmiany budowy filamentów (tau)) Cliniczne objawy AD Smierć Neuronów Cholinergiczne zmiany w AD Najbardziej wyraziste zmiany ilości neurotransmiterów dotyczą acetylocholiny Zredukowana aktywność acetyltransferazy choliny (odpowiedzialnej za syntezę acetylcholiny) 1 Zmniejszona liczba neuronów cholinergicznych w późnym okresie AD (zwłaszcza w przodomózgowiu) 2 Spadek ilości niektórych podtypów receptorów nikotynowych cholinergicznych zwłaczsza w hipokampie i korze 1,3 1. Bartus RT et al. Science. 1982;217:408-414. 2. Whitehouse PJ et al. Science.1982;215:1237-1239. 3. Guan ZZ et al. J Neurochem. 2000;74:237-243. 1
Hipoteza kaskady β-amyloidu zaproponowana przez Hardy ego i Selkoe, 2002. Sekwencja wydarzeń prowadzących do neurodegeneracji w chorobie Alzheimera Czynniki ryzyka zaawansowany wiek genotyp ApoE epsilon 4 (w niektórych populacjach) urazy głowy zaburzenia układu sercowo-naczyniowego (czynniki ryzyka -cukrzya, nadciśnienie tętnicze, wysoki poziom cholesterolu, udary) palenie tytoniu Czy splątki neurofibrylarne (NFT) są przyczyną AD? Objawy i przebieg choroby Objawy niespecyficzne - obserwuje sieje także w innych chorobach (choc rzadkich chorobach) (e.g. deficyt HMGCoA reduktazy; demencja płata czołowego (FTPD-17); choroba Pick a; degeneracja kortykotropowa; i in.) Złogi Aβ poprzedzają o wiele lat występowanie splątków i pojawienie się objawów otępienia (demencji); ALE - istnieje w miarę dobra korelcja pomiędzy ilością występowania splątków a objawami otępienia W przebiegu choroby dochodzi do wystąpienia następujących objawów: zaburzenia pamięci zmiany nastroju zaburzenia funkcji poznawczych zaburzenia osobowości i zachowania zanik świadomości (???????) Geny choroby Alzheimera 10% przypadków jest ma charakter dziedziczny, pozostałe 90% sporadyczne (niedziedziczone) Mutatacje w genach dla APP, presenilinie 1 (PS1) oarz presenilin 2 (PS2) są odpowiedzialne za dziedziczną (rodzinną) postać AD (~40-50 % przypadków) Zmiany w genie dla ApoE modulują odpowiedź, ale nie są przyczyną choroby AD. Udział innych genów na chromosomach 10, 12, 9 itd.. jest ciągle przedmiotem wielu badań Kryteria diagnostyczne otępienia typu Alzheimera wg DSM IV A. Wystąpienie upośledzenia wielu funkcji poznawczych ujawniające się zarówno: zaburzeniami pamięci (nieumiejętnością zapamiętywania nowych informacji i odtwarzania informacji dawniej zapamiętanych), co najmniej jednym z następujących zaburzeń funkcji poznawczych: afazja(zaburzenia mowy), apraksja(niezdolność wykonywania czynności ruchowych mimo zachowanej funkcji motorycznej), agnozja(nierozpoznawanie obiektów mimo zachowanej funkcji czuciowej), niezdolność wykonywania działań złożonych(planowanie, organizowanie, porządkowanie, abstrahowanie). 2
Kryteria diagnostyczne otępienia typu Alzheimera wg DSM IV (c.d.) B. Przebieg charakteryzujący się stopniowym początkiem i postępującym upośledzeniem funkcji poznawczych. C. Upośledzenie funkcji poznawczych w istotny sposób zaburza funkcjonowanie społeczne lub zawodowe i stanowi istotne obniżenie przedchorobowego poziomu funkcjonowania. Leki podnoszące poziom acetylocholiny (ACh) Inhibitory acetylocholinoesterazy (AchE) -zwiększają poziom ACh poprzez hamowanie jej metabolizmu. Nie wpływają bezpośrednio na receptory cholinergiczne. Odwracalne: donepezil (Aricept, Donepex); galantamina (Reminyl). Leki te blokują centrum aktywne enzymu - cholinoesterazy-odpowiedzialnego za rozkład acetylocholiny. Pseudonieodwracalne: riwastigmina(exelon) -blokuje cholinoesterazę niekompetetywnie. Kryteria diagnostyczne otępienia typu Alzheimera wg DSM IV (c.d.) Do tej pory wykryto pięć podtypów receptora muskarynowego: M1, M2, M3, M4 i M5. Upośledzenie funkcji poznawczych z punktu A nie jest związane z żadnym z następujących stanów: choroby ośrodkowego układu nerwowego wywołujące zaburzenia pamięci i funkcji poznawczych(np. choroby naczyniowe mózgu, choroba Parkinsona, choroba Huntingtona, krwiaki podtwardówkowe, wodogłowie normotensyjne), choroby ogólnoustrojowe, o których wiadomo, że są przyczyną otępienia(np. niedoczynność tarczycy, niedobór witaminy B12 lub kwasu foliowego, niedobór niacyny, hiperkalcemia, kiła ooerodkowego układu nerwowego, infekcja HIV), stany wywołane substancjami zewnątrzustrojowymi. E. Zaburzenia nie występują wyłącznie w czasie delirium. F. Inne stany chorobowe(np. wielka depresja, schizofrenia) nie tłumaczą lepiej wystąpienia tych zaburzeń. Dotychczas nie znalezionoleku, cofającego, lub chociaż zatrzymującego postęp choroby. Galantamina: proponowany mechanizm działania Wzrost dostępności acetylocholiny w synapsie Przez pobudzanie receptorów nikotynowych i muskarynowych może wpływać na aktywność α- sekretazy Leczenie farmakologiczne koncentruje się na objawowym leczeniu zaburzeń pamięci i funkcji poznawczych. 3
GalantaminaHBr(REMINYL )jest wskazana do leczenia pacjentów z wczesną do umiarkowanej AD Najczęstszym objawem ubocznym są:nudności,. wymioty, biegunki, anoreksja, utrata wagi (większość objawów przemijająca) Nie daje objawów hepatotokstyczności jak większość typowych (starych) inhibitorów acetykocholinesterazy (np.. neostygmina) REMINYL (4-mg, 8-mg i12-mg tabletki, roztwór 4 mg/ml), przeciętna dawka 2x dziennie (w czasie posiłku) Przynosi poprawę (przejściową) szczególnie u pacjentów z allelami typu APOE-ε4 Korzyści stosowania Inhibitorów Acetylocholinesterazy (AChEIs) w leczeniu AD AChEIs mogą poprawiać funkcje kognitywne, behawioralne i niektóre funkcje fizjologiczne u pacjentów z wczesną do umiarkowanej AD Opóźnienie wprowadzenia farmakoterapii prowadzi do zmniejszenia prawdopodobieństwa pojawienia się objawów korzystny AChEIs mogą opóźniać konieczność wprowadzenia opieki pielęgniarskiej. AChEIs wykazują znamienne poprawienie funkcji kognitywnych mierzonych przy pomocy ADAS-cog z początkową do średniej AD przez okres dłuższy niż rok w stosunku do placebo!! Donepezil 38 tygodnie Riwastygmina 38 42 tygodnie Galantamina 52 tygodnie(25-30% czasem nawet dłużej) Leki zmniejszające pobudzenie układu glutaminergicznego Antagoniści receptora NMDA. W chorobach przebiegających z degeneracja neuronów (do których należy choroba Alzheimera) obserwuje się nadmierne pobudzenie neuronów glutaminergicznych. Prowadzi to do przeładowania neuronów jonamica 2+ i ich uszkodzenia. Z tego względu stosuje się leki blokujące receptory NMDA o działaniu neuroprotekcyjnym np. memantynę (Ebixa i Axura) Różnice w profilu farmakologicznym inhibitorów esterazy acetylocholinowej (Inglis 2002) Leki poprawiające myślenie i wpływające na psychikę W leczeniu zaburzeń funkcji poznawczych stosuje się leki nootropowe i poprawiające ukrwienie mózgu, np. piracetam. W celu leczenia objawów psychopatologicznych takich jak depresja, omamy i urojenia stosuje się leki psychotropowe. Ostatnio pojawiła się nowa substancja wyodrębniona z mleka owcy (siary), w tej chwili dostępna w Australii i Nowej Zelandii jako suplement diety pod nazwą COLOSTRIN (patent pochodzący z Polski, Instytut Immunologii PAN, Wrocław) 4
Alternatywne terapie AD Ginkgo Biloba -Mechanizm działania Ginkgo biloba wynika z jego funkcji neuroprotekcyjnych, antyoksydacyjnych, stabilizatora błony komórkowej i inhibitora czynnika płytkowego. Huperzina- Huperzina serrate(wroniec widlasty) - ekstrakt Huperzina A, spowalnia działanie enzymu rozkładającego acetylocholinę. Leczenie światłem Działanie farmakologiczne: -zwiększenie wykorzystania tlenu i glukozy przez tkanki mózgowe -polepszenie pamięci, koncentracji -zwiększenie aktywności psychoruchowej Wskazania: - zespoły otępieniowe -zespoły organiczne pochodzenia naczyniowego, -zaburzenia ukrwienia mózgu i świadomości. -śpiączki różnego pochodzenia -zespoły abstynencji alkoholowej 28 Leki nootropowemają działanie polepszające procesy poznawcze i napędowe, które zostały osłabione przez jednorazowe lub wielokrotne niedotlenienie i niedokrwienie mózgu, działają też ochronnie na o.u.n., stosowane też w ch. Alzheimera Piracetam, Meklofenoksat, Kwas asparginowy, Donepezil, Riwastigmina, Alfosceran choliny, nicergolina, Działania niepożądane: występują rzadko. piracetam -pobudzenie i niepokój, meklofenoksat-zaburzenia snu, nicergolina - spadek ciśnienia krwi. 26 29 Mechanizm działania bezpośrednia aktywacja procesów metabolicznych w komórkach neuronalnych, głównie przez regulację stężenia neuroprzekaźników aktywujących funkcje struktur korowych (acetylocholina, dopamina, noradrenalina, serotonina, glutaminian). hamowanie aktywności kanałów wapniowych typu L i N w komórkach neuronalnychdziałanie przeciwhipoksyjne 27 5