Vol. 3/2004 Nr 2(7) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Wpływ masy i długości urodzeniowej oraz rodzaju kariotypu i wzrostu rodziców na spontaniczny wzrost dziewcząt z zespołem Turnera Influence of birth weight and length, karyotype and parents height on spontaneous growth in girls with Turner syndrome 1 Aneta Gawlik, 1 Ewa Małecka-Tendera, 2 Tomasz Gawlik 1 Klinika Pediatrii, Endokrynologii i Diabetologii Dziecięcej Śląskiej Akademii Medycznej 2 Katedra i Zakład Biochemii, Śląskiej Akademii Medycznej Adres do korespondencji: dr n. med. Aneta Gawlik, Klinika Pediatrii, Endokrynologii i Diabetologii Dziecięcej ŚAM w Katowicach, Górnośląskie Centrum Zdrowia Dziecka i Matki, ul. Medyków 16, 40-752 Katowice, tel. 32 207 16 54, e-mail: agawlik@mp.pl Słowa kluczowe: zespół Turnera, wzrost Key words: Turner syndrome, height STRESZCZENIE/ABSTRACT Przyczyna niskorosłości dziewcząt z zespołem Turnera (ZT) nadal jest przedmiotem badań. Cel pracy. Ustalenie wpływu masy i długości urodzeniowej ciała, wzrostu rodziców oraz rodzaju kariotypu na wzrost nieleczonych pacjentek z ZT. Materiał i metodyka. Badaniem objęto grupę 62 nieleczonych dziewcząt z ZT. Masa i długość urodzeniowa pochodziły z książeczki zdrowia dziecka. Wzrost wyrażano w hsds obliczanych z wykorzystaniem siatek centylowych dla ZT hsdst, wzrost rodziców na podstawie siatki dla populacji zdrowej hsds. Kariotypy podzielono na: monosomie, mozaiki oraz inne, niezaliczone do dwóch wyżej wymienionych grup. Wyniki. Analiza przeprowadzona metodą ANOVA nie wykazała różnic istotnych statystycznie między średnimi wartościami hsdst w grupach pacjentek o różnym kariotypie (p = 0,30). Spośród analizowanych parametrów (mphsds, masa urodzeniowa i długość urodzeniowa ciała) jedynie średni wzrost rodziców wyrażony jako mphsds wykazywał znamienną dodatnią korelację z wartością hsdst pacjentek (r = 0,54, p < 0,0001). Analiza oddzielnie wpływu wzrostu ojca i wzrostu matki na wartość hsdst wykazała, że jedynie wzrost ojca miał znamienny wpływ na wzrost córki (p < 0,001). Wnioski. 1. Wzrost ojca miał znamienny wpływ na spontaniczny wzrost dziewcząt z ZT. 2. Wzrost dziewcząt przed terapią nie zależał od masy i długości urodzeniowej ciała, rodzaju kariotypu i wzrostu matki. The reason for the short stature in girls with Turner syndrome (TS) is still under investigation. There are also contradictory reports about the influence of karyotype, parental height, birth weight and length on natural growth rate in patients with TS. The aim of the study was the assessment of the influence of these parameters on initial height (before therapy) in TS patients. Vol. 3/2004, Nr 2(7) 39
Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 3/2004;2(7):39-43 Material and method. 62 patients with TS were examined. Birth weight and length were obtained from patients records. Patients and parents height was expressed in hsds (using growth chart for TS hsdst and for healthy population hsds accordingly). Karyotypes were divided into monosomy, mosaics and others. Results. No significant differences were revealed between hsdst in groups of patients with different kind of kayotype (p = 0.30). Among analysed parameters (mphsds, birth weight and length) only mphsds correlated significantly with initial hsdst (r = 0.54; p < 0.0001). Further analysis revealed that only paternal height had statistically significant influence on hsdst (p < 0.001). Conclusions. 1. Paternal height influences spontaneous height of girls with Turner syndrome. 2. Birth weight and length as well as karyotype and maternal height do not affect height of untreated girls with TS. Wstęp Zespół Turnera (ZT) jest zaburzeniem chromosomalnym, spowodowanym całkowitą lub częściową monosomią chromosomu X obecną we wszystkich bądź tylko w niektórych komórkach. Ocenia się, że występuje z częstością 1 na 2000 do 1 na 5000 żywo urodzonych noworodków płci żeńskiej [1, 2]. Na podstawie badań przeprowadzonych w ciągu ostatnich 30 lat stwierdzono, że niedobór wzrostu dotyczy aż 95% pacjentek z zespołem Turnera [3]. Według Ranke i wsp. ich spontaniczne wzrastanie ma specyficzny przebieg i w ciągu życia wyróżnia się cztery jego fazy [4, 5]: I faza okres zahamowania wewnątrzmacicznego wzrastania, II faza okres od urodzenia do 3 roku życia z prawidłowym tempem wzrastania i obniżoną progresją wieku kostnego w stosunku do metrykalnego, III faza okres od 3 do 12 r.ż. z obniżonym tempem wzrastania i prawidłową progresją wieku kostnego, IV faza okres po 12 roku życia ( > 10 lat wieku kostnego) z obniżonym tempem wzrastania i obniżoną progresją wieku kostnego, czego konsekwencją jest wydłużenie okresu wzrastania. Nadal nieliczne i często sprzeczne są doniesienia odnośnie wpływu wzrostu rodziców, rodzaju kariotypu oraz masy i długości urodzeniowej na naturalny przebieg wzrastania pacjentek z zespołem Turnera. Celem pracy było ustalenie wpływu masy i długości urodzeniowej ciała, wzrostu rodziców oraz rodzaju kariotypu na wzrost początkowy (przed terapią) obserwowanych pacjentek. Materiał i metodyka Badaniem objęto grupę 62 nieleczonych dziewcząt z zespołem Turnera (ZT), pacjentek Katedry i Kliniki Endokrynologii i Diabetologii Dziecięcej Śląskiej Akademii Medycznej. We wszystkich przypadkach rozpoznanie postawione było na podstawie wyniku badania cytogenetycznego z limfocytów krwi obwodowej, którego wykonanie zlecano z uwagi na obecność objawów sugerujących zespół. Rozkład rodzajów kariotypu w badanej grupie prezentuje tabela I. Tab. I. Rozkład rodzajów kariotypów u badanych pacjentek Tab. I. Distribution of karyotypes in the examined patients Rodzaj kariotypu (n) (%) 45,X 35 58,3 45,X/46,XX 7 11,6 46,X,i(Xq) 7 11,6 45,X/46,X,r(X) 2 3,3 inne 11 15,2 Tab. II. Średnie wartości wieku metrykalnego, wieku kostnego, hsdst, masy i długości urodzeniowej oraz mphsds u badanych pacjentek (średnie ± SD) Tab. II. Mean values of chronological age, bone age, hsds, birth weigth and length and mphsds in the examined patients (mean ± SD) n WM WK hsdst Masa ur Dł. ur mphsds 62 [lata] [lata] [1] [g] [cm] [1] 10,8 ± 4,4 8,9 ± 3,8 0,20 ± 0,92 2884 ± 448 52,4 ± 2,7 0,21 ± 0,99 WM wiek metrykalny. WK wiek kostny. hsdst standaryzowana wartość wzrostu obliczona według siatki dla dziewcząt z zespołem Turnera. Masa ur. masa urodzeniowa. Dł. ur. długość urodzeniowa. mphsds średnia standaryzowana wartość wzrostu rodziców. Do badania nie zostały włączone pacjentki z ZT, u których jednocześnie stwierdzono inne choroby przewlekłe, niezwiązane z chorobą podstawową (tj. z ZT), a mogące mieć wpływ na proces wzrastania. 40
Gawlik A. i inni Wpływ masy i długości urodzeniowej oraz rodzaju kariotypu i wzrostu rodziców... Wartości średniego wieku metrykalnego pacjentek (WM), średniego wieku kostnego (WK), średniej standaryzowanej wartości wzrostu obliczonej według siatek dla ZT (hsdst), ich średniej masy i długości urodzeniowej oraz średniej standaryzowanej wartości wzrostu rodziców (mphsds) zamieszczono w tabeli II. Pacjentki mierzono przy użyciu stadiometru typu Harpenden, w pozycji frankfurckiej, bez obuwia, w godzinach przedpołudniowych. Każdorazowo pomiar dokonywany był trzykrotnie, a następnie obliczana była jego średnia wartość. Dane okołoporodowe (masa i długość urodzeniowa ciała oraz wiek ciążowy) pochodziły z książeczki zdrowia dziecka. Wzrost pacjentek wyrażano w postaci wartości standaryzowanych (hsdst), obliczonych z wykorzystaniem siatki dla populacji dziewcząt z zespołem Turnera, autorstwa Ranke [5]. Pomiaru wzrostu rodziców pacjentek dokonywano z zachowaniem tych samych zasad jak w przypadku pacjentek i wyrażano go w wartościach standaryzowanych (hsds) obliczonych na podstawie siatek Kurniewicz-Witczakowej i wsp. [6, 7]. Przy obliczaniu hsds (standaryzowanej wartości wzrostu) korzystano ze wzoru [8]:, gdzie: H wzrost aktualny; H 50c wartość średnia wzrostu (odpowiadająca 50 centylowi) populacji w danym wieku; H 3c wartość wzrostu populacji w danym wieku odpowiadająca 3 centylowi. Średnią standaryzowaną wartość wzrostu rodziców (mphsds) obliczano stosując wzór: Wyniki Ryc. 1. Korelacja pomiędzy średnim standaryzowanym wzrostem rodziców (mphsds) a standaryzowaną wartością wzrostu obserwowanych pacjentek (hsdst) Fig. 1. Correlation between mid-parental height SDS and height standard deviation score of the examined patients (hsdst). Kariotypy podzielono na: monosomie, mozaiki (z obecnością prawidłowej linii komórkowej) oraz inne, niezaliczone do dwóch wyżej wymienionych grup. Analizę statystyczną przeprowadzono z wykorzystaniem jednoczynnikowej analizy wariancji (ANOVA), metody analizy regresji i analizy regresji wielokrotnej. Za znamienne statystycznie przyjęto różnice na poziomie istotności p < 0,05. Do opracowania danych używano programu STATI- STICA for Windows v. 5.1 oraz pakietu Microsoft Office. Ryc. 2. Korelacja pomiędzy hsds ojca a standaryzowaną wartością wzrostu obserwowanych pacjentek (hsdst) Fig. 2. Correlation between father s hsds and height standard deviation score of the examined patients (hsdst) Analiza metodą ANOVA nie wykazała różnic istotnych statystycznie między średnimi wartościami hsdst w grupach pacjentek o różnym kariotypie (p = 0,30). Nie stwierdzono istotnej korelacji między masą i długością urodzeniową a hsdst (odpowiednio: p = 0,63, r = 0,07; p = 0,73, r = 0,05). Spośród analizowanych parametrów jedynie średni wzrost rodziców wyrażony jako mphsds wykazywał znamienną dodatnią korelację z początkową wartością hsdst (p < 0,0001, r 2 = 0,2899) ryc. 1. Analizując oddzielnie wpływ wzrostu ojca (hsds ojca) i wzrostu matki (hsds matki) na początkową wartość hsdst wykazano, że jedynie wzrost ojca był tu znamienny (p < 0,001) ryc. 2. Wpływ wzrostu matki (hsds matki) pozostawał nieistotny (p = 0,09). 41
Praca oryginalna Omówienie Mechanizmy przyczyniające się do upośledzonego wzrastania w zespole Turnera nie zostały do końca poznane. Szukano przyczyn między innymi w nieprawidłowej syntezie i sekrecji endogennego hormonu wzrostu. Dane literaturowe dotyczące wydzielania hormonu wzrostu są sprzeczne. Większość wskazuje na jego niskie dobowe spontaniczne wydzielanie, przy zachowaniu prawidłowej odpowiedzi w testach stymulacyjnych [9, 10], co prawdopodobnie wiąże się z niedoborem estrogenów [11]. Obserwowano również zaburzone proporcje między izoformami hormonu wzrostu w porównaniu ze stwierdzanymi u dziewcząt zdrowych [12]. Udokumentowano także, że po 9 r.ż. wydzielanie hormonu wzrostu jest niższe u dziewcząt z ZT niż u ich zdrowych rówieśniczek [13]. Zmiana profilu wydzielania hormonu wzrostu po 9 r.ż. nie koreluje jednak czasowo z wyhamowaniem tempa wzrastania [4]. Doniesienia o poprawie tempa wzrastania oraz wzrostu końcowego jedynie po zastosowaniu dawek hormonu wzrostu wyższych od tych zalecanych w somatotropinowej niedoczynności przysadki mogą sugerować natomiast oporność samych tkanek docelowych [10, 14]. Według ostatnich doniesień gen SHOX (shortstature homeobox-containing gene) z pseudoautosomalnego regionu ramienia krótkiego chromosomów płciowych jest powiązany z prawidłowym wzrastaniem, a zaobserwowanemu deficytowi wzrostu zależnemu od SHOX towarzyszą również inne anatomiczne zaburzenia: wysoko wysklepione podniebienie, nieprawidłowy rozwój małżowiny usznej, koślawość łokci i kolan oraz skrócenie kości śródręcza [15, 16]. Z parametrów, które mogłyby mieć wpływ na spontaniczny wzrost dziewcząt z zespołem Turnera (a więc na wartość hsdst), analizowaliśmy rodzaj kariotypu, masę i długość urodzeniową oraz średni wzrost rodziców wyrażony w wartościach standaryzowanych (mphsds). Ze skąpych danych literaturowych wynikało, że większa masa i długość urodzeniowa ciała wiązały się z wyższym wzrostem u dziewcząt nieleczonych [17], co jednak nie potwierdziło się w przypadku pacjentek przez nas obserwowanych. Większość badaczy potwierdzało wpływ wzrostu rodziców na wzrost nieleczonych pacjentek z ZT. W piśmiennictwie dominuje pogląd o dodatniej korelacji ze wzrostem obojga rodziców [17-19]. Były również doniesienia o silniejszej zależności od wzrostu ojca [20] bądź jedynie od wzrostu matki [21], jak i takie, w których wzrost końcowy uzyskany bez terapii nie korelował ze wzrostem rodziców pacjentki [22]. Wzrost początkowy obserwowanych w naszym ośrodku pacjentek dodatnio korelował ze średnim wzrostem rodziców. Dalsza analiza wykazała jednak, że jedynie wzrost ojca, a nie matki, miał istotny wpływ na początkową standaryzowaną wartość wzrostu. Przeprowadzona przez nas analiza statystyczna wykazała również, że rodzaj kariotypu nie miał wpływu na wzrost początkowy dziewcząt (przed włączeniem terapii). Fakt ten jest zgodny z wcześniejszymi doniesieniami literaturowymi [17-20, 23]. Analizy przeprowadziliśmy głównie z powodu niejednoznacznych doniesień literaturowych odnoszących się do wpływu różnych zmiennych na wzrost nieleczonych pacjentek z zespołem Turnera. Uzyskane wyniki są dyskusyjne i wymagają potwierdzenia na szerszym materiale. Wnioski Endokrynol. Ped., 3/2004;2(7):39-43 1. Znamienny wpływ na wzrost nieleczonych dziewcząt z zespołem Turnera miał jedynie wzrost ojca. 2. Nie stwierdzono, by spontaniczny wzrost pacjentek z zespołem Turnera zależał od masy i długości urodzeniowej ciała, rodzaju kariotypu czy wzrostu matki. PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] Hsu L.Y.F.: Prenatal diagnosis of chromosomal abnormalities through amniocentesis. [w:] Genetic Disorders and the Fetus. Red. Milunsky A. The Johns Hopkins University Press, Baltimore 1998, 179-248. [2] Frias J.L., Davenport M.L.: Health supervision for children with Turner syndrome. Pediatrics, 2003:111, 692-702. [3] Saenger P., Albertsson Wikland K., Conway G.S. et al.: Recommendation for the diagnosis and management of Turner syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001:86, 3061-3069. [4] Ranke M.B., Pflüger H., Rosendahl W. et al.: Turner syndrome: Spontaneous growth in 150 cases and review of the literature. Eur. J. Pediatr., 1983:141, 81-88. 42
Gawlik A. i inni Wpływ masy i długości urodzeniowej oraz rodzaju kariotypu i wzrostu rodziców... [5] Ranke M.B., Stubbe P., Majewski F. et al.: Spontaneous growth in Turner s syndrome. Acta. Paediatr. Scan., 1988:343, suppl., 22-30. [6] Kurniewicz-Witczakowa R., Mięsowicz I., Niedźwiecka Z. et al.: Siatka centylowa wysokości ciała dziewczynek warszawskich. Instytut Matki i Dziecka. Zakład Rozwoju Dzieci i Młodzieży, Warszawa 1980. [7] Kurniewicz-Witczakowa R., Mięsowicz I., Niedźwiecka Z. et al.: Siatka centylowa wysokości ciała chłopców warszawskich. Instytut Matki i Dziecka. Zakład Rozwoju Dzieci i Młodzieży, Warszawa 1980. [8]. Rymkiewicz-Kluczyńska B.: Zaburzenia wzrostu. [w:] Zaburzenia hormonalne u dzieci i młodzieży. Red. Romer T.E. Omnitech Press, Warszawa 1993, 63-85. [9] Albertsson-Wikland K., Rosberg S.: Pattern of spontaneous growth hormone secretion in Turner syndrome. [w:] Turner syndrome: growth promoting therapies. Proceedings of the 2 nd International Symposium on Turner syndrome, Frankfurt / Main. Red. Ranke M.B., Rosenfeld R.G. Excerpta Medica, Amsterdam 1991, 23-28. [10] Massarano A.A., Brook C.G.D., Hindmarsh P.C. et al.: Growth hormone secretion in Turner s syndrome and influence of oxandrolone and ethinyl oestradiol. Arch. Dis. Child., 1989:64, 587-592. [11] Tinklin T.S., Betts P.R.: What is the current status of GH therapy in children with Turner syndrome? [w:] Challenges in Growth Hormone Therapy. Red. Monson J.P. Blackwell Science Ltd, London 1999, 19-35. [12] Blethen S.L., Albertsson-Wikland K., Faklis E. et al.: Circulating growth hormone isoforms in girls with Turner s syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1994:78, 1439-1443. [13] Ross J.L., Long L.M., Loriaux D.L. et al.: Growth hormone secretory dynamics in Turner syndrome. J. Pediatr., 1985:106, 202-206. [14] Hochberg Z., Pollack S., Aviram M.: Resistance to insulin-like growth factor 1 in Turner syndrome. [w:] Basic and Clinical Approach to Turner Syndrome. Proceedings of the 3 rd International Symposium on Turner Syndrome, Chiba, Japan, 8 10 July 1992. Red. Hibi I, Takano K. Excerpta Medica, Amsterdam 1993, 233-237. [15] Blaschke R.J., Rappold G.A.: SHOX in short stature syndromes. Horm. Res., 2001:55 (suppl 1), 21-23. [16] Ogata T., Matsuo N., Nishimura G.: SHOX haploinsufficiency and overdosage: impact of gonadal function status. J. Med. Genet., 2001:38, 1-6. [17] Naeraa R. W., Nielsen J.: Standards for growth and final height in Turner s syndrome. Acta. Paediatr. Scan., 1990:79, 182-190. [18] Price D.A., Albertson-Wikland K. on behalf of the International Board of the Kabi Pharmacia International Growth Study: Demography, auxology and response to recombinant human growth hormone treatment in girls with Turner s syndrome in the Kabi Pharmacia International Growth Study. Acta. Paediatr., 1993:391, suppl., 69-74. [19] Ranke M.B., Grauer M.-L.: Adult height in Turner syndrome: results of a multinational survey 1993. Horm. Res., 1994:42, 90-94. [20] Rochiccioli P., David M., Malpuech G. et al.: Study of final height in Turner s syndrome; ethnic and genetic influences. Acta. Paediatr., 1994:83, 305-308. [21] Cohen A., Kauli R., Partzelan A. et al.: Final height of girls with Turner s syndrome: correlation with karyotype and parental height. Acta. Paediatr., 1995:84, 550-554. [22] Hochberg Z., Zadik Z.: Final height in young women with Turner syndrome after GH therapy: an open controlled study. Eur. J. Endocrinol., 1999:141, 218-224. [23] Lyon A.J., Preece M.A., Grant D.B.: Growth curve for girls with Turner s syndrome. Arch. Dis. Child., 1985:60, 932-935.