Dystonie wieku dziecięcego

N E U r o l o g i a d z i e c i ę c a Dystonie wieku dziecięcego Childhood-onset dystonias Agata Gajos, Andrzej Bogucki Oddział Kliniczny Chorób Układu Pozapiramidowego, Uniwersytet Medyczny w Łodzi Streszczenie Dystonie wieku dziecięcego są grupą chorób etiologicznie heterogenną, wyróżnia się dystonie pierwotne i wtórne. Wiek zachorowania wykazuje często związek z lokalizacją oraz wskazuje na potencjalną etiologię dystonii. Najczęstsze przyczyny ruchów dystonicznych ujawniających się we wczesnym dzieciństwie (tj. przed drugim rokiem życia) to urazy okołoporodowe, których następstwem jest pozapiramidowa postać mózgowego porażenia dziecięcego (10 20% przypadków), oraz choroby neurozwyrodnieniowe. Przed drugim rokiem życia również mogą wystąpić idiopatyczne, przemijające formy dystonii, należące do grupy przemijających zaburzeń ruchowych wieku niemowlęcego. W grupie dzieci starszych (po drugim roku życia) dominują dystonie uwarunkowane genetycznie. Obecnie znanych jest 15 typów dystonii uwarunkowanych genetycznie, wśród których wyróżnia się dystonie pierwotne oraz zespoły dystonia plus. Za większość przypadków pierwotnych dystonii o wczesnym początku odpowiada mutacja DYT1. Słowa kluczowe: dystonie wieku dziecięcego, dystonie uwarunkowane genetycznie, dystonie pierwotne, dystonie objawowe, przemijające zaburzenia ruchowe wieku niemowlęcego Abstract Childhood-onset dystonias are etiologically heterogenic groups of diseases, primary and secondary forms are distinguished. Age of onset often suggests the potential etiologic factor and it is connected with specific distribution of dystonic movements. The most common causes of dystonia in early (before the second year of life) childhood are perinatal brain injuries responsible for extrapyramidal form (10-20% of cases) of cerebral palsy and neurodegenerative disorders. Before the end of the second year of life idiopathic, transient forms of dystonia could develop which belong to the group of transient movement disorders in infancy. In older (after the second year) children inherited dystonias dominate. Fifteen types of genetically determined dystonias were identified, among them are primary dystonias and dystonia plus syndromes. DYT1 mutation is responsible for the majority of early onset primary dystonia cases. Key words: childhood onset dystonias, genetic forms of dystonia, primary dystonias, symptomatic dystonias, transient movement disorders in infancy Dystonia jest to zespół objawów charakteryzujący się mimowolnymi, przetrwałymi, często powtarzającymi się według stałego wzorca ruchowego (tj. obejmującego te same grupy mięśni) skurczami mięśni agonistów i antagonistów, powodującymi skręcające ruchy i wymuszającymi niekiedy utrwalone ułożenie części ciała [1]. Termin dystonia używany jest również dla określenia całej grupy zespołów chorobowych, w których obrazie klinicznym na pierwszy plan wysuwają się ruchy dystoniczne. Ruchy dystoniczne występują zwykle zwłaszcza we wczesnym okresie choroby podczas ruchów dowolnych, natomiast później mogą również ujawniać się również w spoczynku. Dystonia ulega nasileniu w następstwie zmęczenia, napięcia emocjonalnego i gorączki [2]. Ruchy dystoniczne ustępują podczas snu [3]. Dystonia może przebiegać z drżeniem. Jest ono definiowane jako dystoniczne, jeśli występuje w części ciała objętej dystonią. Drżenie dystoniczne ma charakter kinetyczny i posturalny, zazwyczaj nie ujawnia w spoczynku [4]. Dystonicznym skurczom mięśni na ogół nie towarzyszy ból. Jedynie w dystonii szyjnej jest on bardzo często obserwowanym elementem obrazu klinicznego [5]. Charakterystycznym zjawiskiem jest ustępowanie lub zmniejszanie się intensywności ruchów dystonicznych pod wpływem gestów zależnych od woli, nazywanych sensory tricks (ang.) lub gestes antagoniste (fran.), a nawet w następstwie samego wyobrażenia takiego bodźca [6]. Najczęstsze sensory tricks to lekkie dotykanie policzka lub potylicy, powodujące zmniejszenie nasilenia ruchów dystonicznych w dystonii szyjnej. U niektórych chorych ruchy dystoniczne pojawiają się jedynie podczas wykonywania określonych czynności, zazwyczaj wielokrotnie powtarzanych w związku z wykonywanym zawodem. Są to dystonie zależne od czynności (ang. task specific dystonia) np. kurcz pisarski, dystonie muzyków oraz dystonie sportowców (m.in. golfistów, biegaczy) [1, 7, 8]. Wraz z postępem choroby ruchy dystoniczne obecne są również podczas wykonywania innych czynności, a następnie w spoczynku. Dystonia może zachowywać postać ograniczoną: ogniskową (np. kurcz powiek blefarospazm, dystonia szyjna, kurcz pisarski) lub segmentalną (np. zespół Meige a czyli dystonia ustno- Vo l. 1 6 / 2 0 0 7, n r 3 2 1 1

A. Gajos, A. Bogucki twarzowa), a także rozszerzać się na inne części ciała, przyjmując postać uogólnioną. Możliwe jest również pojawienie się dystonii w odległej w stosunku do lokalizacji pierwotnej części ciała lub wystąpienie dystonii połowiczej (zwykle objawowa, spowodowana uszkodzeniem jąder podstawy po stronie przeciwnej) [9]. Najcięższą postacią dystonii jest stan dystoniczny lub burza dystoniczna (ang. dystonic storm) charakteryzujące się wybitnie nasilonymi, uogólnionymi ruchami dystonicznymi, znacznie zwiększonym napięciem mięśni (sztywność) połączonym z ich bolesnością oraz wysoką temperaturą ciała. Gwałtowne skurcze mięśni mogą doprowadzić do rabdomiolizy, a następnie do mioglobinurii i niewydolności nerek, natomiast upośledzona ruchomość klatki piersiowej do niewydolności oddechowej. Stan dystoniczny może rozwinąć się zarówno w dystonii pierwotnej (np. DYT1), jak i wtórnej (mózgowe porażenie dziecięce, dystonia polekowa). Czynnikiem wyzwalającym może być infekcja (najczęściej przebiegająca z gorączką), podanie leków (blokery receptorów dopaminowych, penicylamina, klonazepam) lub ich nagłe odstawienie (leki antycholinergiczne, lit) [10, 11]. Dystonie należą do rzadko występujących schorzeń. Częstość występowania dystonii pierwotnych o wczesnym początku szacuje się od 3 do 50 przypadków na milion [12]. Wiek zachorowania, poza znaczeniem rokowniczym, wykazuje często związek z lokalizacją, a także wskazuje na potencjalną przyczynę dystonii. Brin i Comella [13] proponują następującą klasyfikację dystonii: 1. Dystonie rozpoczynające się we wczesnym dzieciństwie, tj. przed drugim rokiem życia (ang. infantile dystonia). 2. Dystonie rozpoczynające się w dzieciństwie i wczesnym wieku dorosłym, tj. pomiędzy 2 i 26 rokiem życia. 3. Dystonie o początku po 26 roku życia. Najczęstsze przyczyny dystonii ujawniających się we wczesnym dzieciństwie (tj. przed drugim rokiem życia) to urazy okołoporodowe i choroby metaboliczne. Natomiast w grupie dzieci starszych i młodych dorosłych (pomiędzy 2 i 26 rokiem życia) dominują dystonie uwarunkowane genetycznie [14]. Dystonie o wczesnym początku (wystąpienie objawów w pierwszych dwóch/trzech dekadach życia) mają tendencję do uogólniania się. Postaci ogniskowe i segmentalne są formą dominującą w przypadku dystonii o późnym początku, natomiast u dzieci występują rzadko [2]. Dystonie wieku dziecięcego są heterogenną grupą chorób. Podział etiologiczny wyróżnia postaci pierwotne i wtórne (tabela I) [13]. W przypadku dystonii pierwotnych, poza ewentualnym podłożem genetycznym, nie stwierdza się innej przyczyny choroby, a wywiad często wskazuje na jej rodzinne występowanie. Dla dystonii wtórnych typowe jest współistnienie innych objawów neurologicznych, a wyniki badań laboratoryjnych i/lub obrazowych pozwalają ustalić przyczynę obserwowanych objawów klinicznych [15]. We wczesnym dzieciństwie (tj. przed drugim rokiem życia) występują dystonie pierwotne należące do grupy przemijających zaburzeń ruchowych wieku niemowlęcego (ang. transient movement disorders in infancy). Definiuje się je jako idiopatyczne, niepadaczkowe i niemóżdżkowe zaburzenia ruchowe, niezwiązane z innymi schorzeniami neurologicznymi, w których przypadku wyniki badań dodatkowych są prawidłowe, a objawy ustępują spontanicznie, nie pozostawiając żadnych trwałych następstw [16]. Tabela I. Etiopatogenetyczny podział dystonii [13] Classification of dystonia by etiology [13] Dystonie pierwotne: 1. Występujące rodzinnie (uwarunkowane genetycznie, o różnym sposobie dziedziczenia) 2. Występujące sporadycznie Dystonie objawowe (wtórne): 1. Uwarunkowane genetycznie, związane z zespołem objawów neurologicznych występujących w przebiegu znanego defektu enzymatycznego: choroba Wilsona, gangliozydozy GM1 i GM2, heksozoaminidazy A i B, leukodystrofia monochromatyczna, zespół Lescha-Nyhana, homocysteinuria, kwasica glutarowa, niedobór izomerazy fosforanu triozy, kwasica metylomalonowa, zwyrodnienie ośrodkowego układu nerwowego z odkładaniem się żelaza w mózgu typu pierwszego (dawniej choroba Hallervordena-Spatza), ataksja-teleagiektazja, choroba Pelizaeusa-Merzbachera, choroba Huntingtona, zespół Retta, choroba Machado-Josepha (SCA 3), ceroidolipofuscynoza neuronalna 2. Występujące w przebiegu chorób uwarunkowanych genetycznie, bez znanego defektu enzymatycznego, ale ze znanym markerem chemicznym: choroba Leigha, choroba Fahra, neuroakantocytoza, choroba Hartnupów, dziedziczny obustronny zanik nerwów wzrokowych z dystonią) 3. Występujące rodzinnie, bez znanego defektu enzymatycznego czy markera chemicznego (np. dziedziczna paraplegia spastyczna z dystonią, zanik rdzeniowo-móżdżkowy) lub sporadycznie (np. zwyrodnienie korowo-podstawne, postępujące porażenie nadjądrowe, zanik wieloukładowy) 4. Nabyte, kiedy znany jest czynnik sprawczy: uraz okołoporodowy, wady wrodzone, dystonie o etiologii naczyniowej, zapalnej (zespół Reye a, podostre stwardniające zapalenie mózgu, choroba Creutzfeldta-Jakoba), pourazowe, polekowe, toksyczne, w przebiegu guzów mózgu, demielinizacji, itd. Przemijająca idiopatyczna dystonia niemowląt (ang. transient idiopathic dystonia of infancy) ujawnia się najczęściej przed 9 miesiącem życia i ustępuje zwykle po 18 miesiącu życia. Poza ruchami dystonicznymi nie stwierdza się innych objawów. Wywiad rodzinny może być dodatni [17]. Wariantem przemijającej idiopatycznej dystonii niemowląt jest prawdopodobnie przemijająca napadowa dystonia niemowląt (ang. transient paroxysmal dystonia of infancy). Angelini i wsp. [18] opisali dziewięcioro dzieci, u których objawy wystąpiły pomiędzy 3 i 5 miesiącem życia i utrzymywały się do 8 22 miesiąca życia. Napady dystonii pojawiały się z częstością: od kilku ataków tygodniowo do kilkunastu w ciągu doby. Trwały od kilku minut do 2 godzin. Ruchy dystoniczne zlokalizowane były w obrębie kończyn górnych oraz mięśni osiowych. Kolejną dystonią ujawniającą się przed pierwszym rokiem życia jest łagodny napadowy kręcz karku niemowląt (ang. benign paroxysmal torticollis of infancy BPTI). Objawami towarzyszącymi są zwykle niepokój, ataksja oraz obrotowe ruchy gałek ocznych. Epizody trwają od kilku godzin do kilku dni. Dystonia ustępuje samoistnie między 5 a 7 rokiem życia. U chorych z BPTI później często pojawiają się łagodne napadowe zawroty głowy niemowląt (ang. benign paroxysmal vertigo of infancy), a następnie napady migreny [19]. Giffin i wsp. [20], którzy stwierdzili u dwu pacjentów z BPTI obecność mutacji CACNA1A odpo- 1 2 N e u r o l o g i a D z i e c i ę c a

Dystonie wieku dziecięcego wiedzialnej za występowanie rodzinnej migreny hemiplegicznej, uważają, że łagodne napadowe zawroty głowy niemowląt mogą być ekwiwalentem aury migrenowej [21]. Dooley i wsp. [22] opisali dwa przypadki dystonii wywołanej przez gorączkę (ang. fever induced dystonia). U obu pacjentów ruchy dystoniczne zlokalizowane były w obrębie kończyny dolnej. Częstość występowania napadów malała z wiekiem. Czas trwania pojedynczych epizodów nie przekraczał 24 godzin. W obu przypadkach wywiad wskazywał na występowanie napadów dystonii sprowokowanej gorączką u jednego z rodziców, co sugerowało dziedziczenie autosomalne dominujące. Obecnie znanych jest 15 dystonii uwarunkowanych genetycznie, wśród których wyróżnia się dystonie pierwotne oraz zespoły dystonia plus. Oznaczane są one skrótem DYT i liczbą, która odzwierciedla kolejność odkrywania poszczególnych mutacji (tabela II) [23 25]. Tabela II. Dystonie uwarunkowane genetycznie [23 25] Genetic classification of dystonia [23 25] Typ dystonii OMIM Obraz kliniczny DYT1 Uogólniona dystonia torsyjna (TD) o wczesnym początku DYT2 TD w populacji Żydów sefardyjskich i Cyganów hiszpańskich DYT3 Zespół dystonia-parkinsonizm Lubag u ludności Filipin DYT4 Tzw. szepcząca dystonia (stwierdzona w jednej rodzinie australijskiej) DYT5 Dystonia z parkinsonizmem, z bardzo dobrą odpowiedzią na lewodopę (dystonia Segawy) DYT6 TD o początku w wieku młodzieńczym, dwie rodziny mennonickie DYT7 Jedna rodzina niemiecka DYT8 Napadowa (nieprowokowana ruchem) dyskinezja 128100 TD o wczesnym początku zazwyczaj w kończynie, uogólnia się na inne części ciała w miarę postępu choroby 224500 TD o wczesnym początku, uogólniona lub segmentalna 314250 Segmentalna lub uogólniona TD z współwystępującym lub dołączającym się parkinsonizmem (bez odpowiedzi na lewodopę) u ok. 50% chorych Sposób dziedziczenia Lokalizacja chromosomalna Produkt genu/rodzaj mutacji 9q34 Delecja 3 par zasad (GAG) w genie DYT1 powodująca utratę Glu albo delecja 18 par zasad dająca brak 6 aminokwasów (F323- Y328del) w białku torsynie A AR Nieznana Nieznany XR Xq13.1 Neuronalnie specyficzna redukcja ekspresji TAF1 (TATA-binding protein-associated factor 1 gene) 128101 Dystonia szyjna i krtaniowa Nieznana Nieznany 128230 191290 Dystonia z współistniejącym lub dołączającym się parkinsonizmem; wahania dobowe nasilenia ruchów dystonicznych; spektakularna odpowiedź na lewodopę 602629 Dystonia o początku ok. 18 roku życia. Zazwyczaj ogniskowa (szyjna) lub segmentalna. W przypadku pierwszych objawów w kończynie uogólnienie 602124 Dystonia ogniskowa o początku w wieku dorosłym (szyjna, krtaniowa, kurcz powiek) 118800 Napady dystonii/choreoatetozy aktywowane przez stres, zmęczenie, alkohol i czekoladę. Zajęcie twarzy, żuchwy i języka (dyzartria, dysfagia). Napady od 30 min. do kilku godzin. Poprawa po klonazepamie i diazepamie AR 14g22.1-14q22.2 11p15.5 8p21-8p22 Nieznany 18p Nieznany 2q33-q25 Nieznany Mutacje w genie kodującym cyklohydrolazę GTP I Mutacja w genie hydrolazy tyrozyny Vo l. 1 6 / 2 0 0 7, n r 3 2 1 3

A. Gajos, A. Bogucki DYT9 Napadowa choreo atetoza. Napadowa ataksja i spastyczność DYT10 Napadowa choreoatetoza prowokowana przez ruch DYT11 Dystonia miokloniczna z dobrą odpowiedzią na alkohol DYT12 Dystonia z parkinsonizmem o szybkim początku DYT13 Obecna w trzech pokoleniach włoskiej rodziny DYT14 Dystonia reagująca na lewodopę DYT15 Dystonia miokloniczna 601042 Ataki prowokowane przez alkohol, zmęczenie, emocje. Napad: dystonia kończyn górnych/dolnych, zaburzenia równowagi, dyzartria, dwojenie, parestezje ust i kończyn. U części pacjentów spastyczny niedowłąd kończyn dolnych. Dobra odpowiedź na acetazolamid, fenytoinę 60414 159900 Gwałtowne, podobne do zrywań mioklonicznych ruchy połączone z dystonią o różnym nasileniu, poprawa po alkoholu 128235 Zróżnicowany wiek zachorowania i lokalizacja dystonii (najczęściej z zajęciem głowy i szyi). Tendencja do ustępowania objawów na przestrzeni lat 607671 Początkowo (ok. 15 roku życia.) dystonia głowy, szyi i kończyn górnych, stopniowe uogólnianie się (ok. 18 lat). Także przypadki skąpoobjawowe. Brak odpowiedzi na lewodopę 128230 7 pełnoobjawowych i trzech prawdopodobnych nosicieli w trzech pokoleniach. Narastanie objawów w ciągu dnia. Wyraźna poprawa po lewodopie 607488 12 osób w czterech pokoleniach kanadyjskiej rodziny. Dobrze reagująca na alkohol dystonia miokloniczna. Mioklonie kończyn górnych i mięśni osiowych 1p21-p13.3 Nieznany 128200 Napady dystonii/choreoatetozy wywołane przez gwałtowny ruch. U niektórych chorych w dzieciństwie uogólnione drgawki. Schorzenie alleliczne w stosunku do rodzinnych drgawek niemowlęcych oraz drgawek niemowlęcych i napadowej choreoatetozy. Dobry efekt po lekach przeciwpadaczkowych 16p11.2- q12.1 7q21 (11q23) Nieznany W większości rodzin mutacje w genie dla ε sarkoglikanu Gen kodujący receptor D2 19q Mutacja genu ATP1A3 1p36.32- p36.13 14q13 (poza genem GCH1) Nieznany Nieznany 18p11 Nieznany 1 4 N e u r o l o g i a D z i e c i ę c a

Dystonie wieku dziecięcego Za większość przypadków pierwotnych dystonii o wczesnym początku odpowiada mutacja DYT1. Pozostałe typy dystonii występują znacznie rzadziej. Występowanie niektórych mutacji stwierdzono tylko w pojedynczych rodzinach. Mutacja DYT1 najczęściej występuje wśród Żydów aszkenazyjskich (od 1/2000 do 1/6000). W innych grupach etnicznych częstość jej występowania jest 5 10 razy niższa [26]. Najnowsze badanie Frederica i wsp. [27], w którym oceniano częstość mutacji DYT1 u wszystkich zarejestrowanych noworodków urodzonych w latach 2004 2005 w Herault (południowo-wschodnia Francja), wykazało jeden przypadek nosicielstwa w grupie 12 000 badanych. Dystonia DYT1 jest spowodowana delecją trzech nukleotydów (GAG) położonych w piątym eksonie genu zlokalizowanego na chromosomie 9q32 34. Gen ten koduje białko torsynę A. W wyniku mutacji dochodzi do utraty dwóch reszt glutaminianowych na C-końcu tego białka [28, 29]. Mutacja DYT1 dziedziczy się w sposób autosomalny dominujący. Penetracja genu jest niepełna i wynosi 30 40% [30 32]. Dystonia DYT1 ujawnia się zwykle przed 24 rokiem życia w obrębie jednej z kończyn. Następnie ruchy dystoniczne stopniowo uogólniają się, obejmując pozostałe kończyny oraz tułów lub/i szyję. Sporadycznie dochodzi do zajęcia mięśni twarzy. Pierwotna lokalizacja ruchów dystonicznych w obrębie tułowia, szyi, głowy i twarzy u dzieci występuje bardzo rzadko. Taka lokalizacja obserwowana jest w przypadkach o początku w wieku dorosłym (po 26 roku życia). Dystonia ogranicza się wówczas do form ogniskowych bądź segmentalnych [33, 34]. Według wytycznych Bressman i wsp. [33, 34] wykonywanie badań genetycznych zalecane jest u: pacjentów z dystonią o wczesnym (poniżej 26 roku życia) początku oraz u pacjentów z dystonią o późniejszym (powyżej 26 roku życia) początku, posiadających krewnych z dystonią o wczesnym początku. Badania własne [35] potwierdziły, iż rekomendacje te mogą być stosowane do wyłonienia kandydatów do badań genetycznych w kierunku mutacji DYT1 w populacji polskiej. Zasługującą na szczególne wyróżnienie ze względu na możliwość prowadzenia skutecznej terapii jest dystonia z dobrą odpowiedzią na lewodopę (DYT 5, choroba Segawy, Dopa-Responsive Dystonia DRD). Jej występowanie szacuje się na 0,5/1 mln [36]. Za tę postać dystonii odpowiedzialne są dwie mutacje prowadzące do zaburzeń w syntezie dopaminy. Pierwsza (DYT5a) dotyczy genu zlokalizowanego na chromosomie 14q, kodującego enzym GTP cyklohydrolazę I biorącą udział w biosyntezie tetrahydrobiopteryny kofaktora hydroksylazy tyrozyny biorącej udział w reakcji syntezy dioksyfenyloalaniny (DOPA). Mutacja ta dziedziczy się w sposób autosomalny dominujący. Penetracja genu wynosi 30 40% [37]. Druga mutacja (DYT5b) genu hydrokslazy tyrozynowej zlokalizowana jest na chromosomie 11p i dziedziczy się w sposób autosomalny recesywny [38]. DYT5 ujawnia się najczęściej między 4 a 8 rokiem życia, ale pierwsze objawy mogą wystąpić w każdym wieku. Pierwsze ruchy dystoniczne pojawiają się najczęściej w obrębie kończyny dolnej, powodując zaburzenia chodu. Następnie dystonia szerzy się na tułów, później obejmuje kończyny górne i szyję. Do ruchów dystonicznych mogą dołączyć się objawy zespołu parkinsonowskiego (drżenie posturalne, sztywność, bradykinezja). DYT5 rzadko zwykle w wieku dorosłym manifestuje się na początku objawami zespołu parkinsonowskiego. Znamienne jest narastanie dystonii w ciągu dnia i zmniejszanie się jej nasilenia po wypoczynku. U części pacjentów stwierdza się asymetrię odruchów ścięgnistych i objaw Babińskiego [39, 40]. U heterozygot (GCH1) stwierdza się niskie poziomy kwasu homowanilinowego i 5-hydroksyoctowego w płynie mózgowordzeniowym, natomiast u homozygot (GCH1) nieprawidłowy wynik testu obciążenia fenylalaniną (100 mg/kg, stosunek fenylalanina/tyrozyna > 7,5 po 4 godzinach) [41]. Testy genetyczne u chorych z podejrzeniem dystonii Segawy nie są wykonywane rutynowo. W praktyce klinicznej DYT5 rozpoznaje się najczęściej na podstawie bardzo dobrej odpowiedzi na małe dawki lewodopy (50 400 mg/dobę) (ryc. 1). Efekt terapeutyczny jest stały, niezależnie od czasu trwania choroby i wieku, w którym rozpoczęto leczenie (skuteczność lewodopy nie zmniejsza się z czasem). U pacjentów z DYT 5 leczonych lewodopą rzadko występują dyskinezy: łagodne stwierdza się jedynie u 20% pacjentów i ustępują po redukcji dawki [40]. Ponieważ obraz kliniczny dystonii DYT5 wykazuje wiele podobieństw do innych dystonii pierwotnych, to w każdym przypadku dystonii o początku w wieku dziecięcym lub dystonii uogólnionej należy podjąć próbę leczenia lewodopą. Uważa się, że dawkowaniem pozwalającym na właściwą ocenę reakcji jest podawanie u dorosłych 100 400 mg lewodopy z inhibitorem obwodowej dekarboksylazy przez co najmniej 8 tygodni. Natomiast u małych dzieci dawka ta powinna wynosić 1 mg/kg [40]. Według klasyfikacji opartej na etiopatogenezie kolejną grupę dystonii stanowią dystonie wtórne (objawowe). Obejmuje ona dystonie: nabyte wywołane przez czynniki środowiskowe, występujące w przebiegu chorób neurozwyrodnieniowych, a także wg niektórych klasyfikacji zespoły dystonia plus (m.in. DYT 5, DYT11, DYT15) [2]. Ruchy dystoniczne wykazują różne nasilenie i lokalizację. U części pacjentów mogą być nieobecne. Często współistnieją inne objawy neurologiczne, zwłaszcza pozapiramidowe. Natomiast badania diagnostyczne wskazują na zmiany strukturalne lub/i zaburzenia metaboliczne jako przyczynę ruchów dystonicznych. W przypadku niektórych chorób neurozwyrodnieniowych mogących manifestować się ruchami dystonicznymi udokumentowano podłoże genetycznie, a w niektórych z nich znany jest produkt zmutowanego genu. Do tej grupy należą m.in. choroba Wilsona, gangliozydozy GM1 i GM2, leukodystrofia monochromatyczna, ataksja-teleagiektazja, choroba Huntingtona, homocysteinuria, choroba Mochado-Josepha (SCA3), zespół Lecha-Nyhana i inne. Natomiast do chorób, dla których dysponujemy markerem chemicznym (ale nieznany jest defekt enzymatyczny), należą: neuroakantocytoza, choroba Hartnupów czy dziedziczny obustronny zanik nerwów wzrokowych z dystonią. Natomiast w przypadku dziedzicznej paraplegii spastycznej z dystonią czy zaniku rdzeniowo-móżdżkowego nie dysponujemy żadnym enzymatycznym ani chemicznym markerem choroby [13]. W przypadku zwyrodnienia ośrodkowego układu nerwowego z odkładaniem się żelaza w mózgu typu pierwszego (neurodegeneracja związana z kinazą pantotenową PKAN, dawniej choroba Hallervordena-Spatza) wystąpienie typowych elementów obrazu klinicznego i radiologicznego często jest wystarczające do postawienia rozpoznania tej choroby. Zwyrodnienie ośrodkowego układu nerwowego z odkładaniem się żelaza w mózgu typu pierwszego ujawnia się najczęściej w dzieciństwie (między 5 a 10 rokiem życia) lub w okresie dojrzewania (miedzy 10 a 18 rokiem Vo l. 1 6 / 2 0 0 7, n r 3 2 1 5

A. Gajos, A. Bogucki 1a 1c 1b 1d Ryc. 1. 28-letnia pacjentka z dystonią Segawy (DYT5). Dystoniczne ustawienie lewej ręki (1a, 1b) przed rozpoczęciem leczenia i prawidłowe ułożenie (1c, 1d) po włączeniu lewodopy życia), ale znane są również przypadki wcześniejszego (w pierwszym roku życia) i późniejszego (postać dorosłych) wystąpienia choroby. Klinicznie manifestuje się ona zaburzeniami chodu (sztywność chodu, niedowłady dystalnych odcinków kończyn, stopa końskoszpotawa, chód na palcach), charakterystycznym grymasem twarzy z uśmiechem sardonicznym oraz skurczem mięśni szerokich szyi. Wzmożone napięcie mięśni unerwianych przez nerwy czaszkowe i mięśni szyi powoduje zaburzenia mowy (dyzartria, anartria) oraz trudności podczas jedzenia (żucia, gryzienia, połykania pokarmów). Dystonia oraz inne ruchy mimowolne są częstym elementem obrazu klinicznego. Występujące u części pacjentów zwyrodnienie barwnikowe siatkówki lub/i zanik nerwów wzrokowych jest przyczyną zaburzeń widzenia. Rozwój intelektualny jest zwykle zakłócony, stwierdza się różne formy zaburzeń zachowania. Badaniem MRI mózgu w obrazach T2 zależnych stwierdza się zmniejszoną intensywność sygnału w gałce bladej otoczonej strefą hiperintensywną (ryc. 2). Obraz ten jest nazywany objawem tygrysiego oka (ang. eye of tiger sign) [42, 43]. Wśród dystonii wywołanych przez czynniki środowiskowe wyróżnia się przypadki o etiologii pourazowej, naczyniowej, zapalnej, polekowej, toksycznej. Możliwe jest również pojawienie się ruchów dystonicznych w przebiegu guzów mózgu i procesów demielinizacyjnych. Doniesienia kazuistyczne wskazują również na występowanie u dzieci dystonii psychogennej [13]. Ryc. 2. Neurodegeneracja związana z kinazą pantotenową (PKAN). MRI mózgu: objaw tygrysiego oka (dzięki uprzejmości J. Sławka) Jedną z najczęściej rozpoznawanych u dzieci jest dystonia ujawniająca się w przebiegu mózgowego porażenia dziecięcego (ang. cerebral palsy CP). Ruchy dystoniczne, atetotyczne oraz choreoatetotyczne są elementem obrazu klinicznego postaci pozapiramidowej (10 20% wszystkich przypadków CP), która w większości jest następstwem noworodkowej hiperbilirubinemii (kernicterus) lub ciężkiego niedotlenienia [44]. 1 6 N e u r o l o g i a D z i e c i ę c a

Dystonie wieku dziecięcego Dystonia jako izolowany objaw CP stanowi wyzwanie diagnostyczne i wymaga diagnostyki różnicowej przede wszystkim z postaciami pierwotnymi. Za mózgowym porażeniem dziecięcym przemawia ujawnienie się ruchów dystonicznych około pierwszego roku życia Wcześniej dzieci są wiotkie. Rozwijają się wolniej. Dystonii mogą towarzyszyć inne ruchy mimowolne. Możliwe jest również współistnienie objawów piramidowych lub/i móżdżkowych (mieszana postać mózgowego porażenia dziecięcego). Często stwierdza się nieprawidłowy rozwój umysłowy. Obraz kliniczny dystonii występujących w przebiegu CP jest stały nie obserwuje się progresji objawów [45]. Etiologię pierwotną sugeruje późniejsze ujawnienie się ruchów dystonicznych oraz zmienność obrazu klinicznego. Rozwój intelektualny pacjentów zwykle jest prawidłowy. Rzadko współistnieją inne objawy neurologiczne. U części pacjentów wywiad wskazuje na rodzinne występowanie dystonii [46, 47]. PIŚMIENNICTWO 1. Jankovic J., Fahn S.: Dystonic disorders. [w:] Parkinson's Parkinson s Disease and Movement Disorders. Red. Jankovic J., Tolosa E., Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia 2002, 331. 2. Fahn S., Bressman S.B., Marsden C.D.: Classification of dystonia. Adv. Neurol., 1999:78, 1. 3. Lobbezoo F., Thu Thon M., Remillard G. et al.:, Relationship between sleep, neck muscle activity, and pain in cervical dystonia. Can. J. Neurol. Sci., 1996:23, 285. 4. Deuschl G., Heinen F., Guschlbauer B. et al.: Hand tremor in patients with spasmodic torticollis. Mov. Disord., 1997:12, 547. 5. Chan J., Brin M. F., Fahn S.: Idipathic cervical dystonia: clinical characteristic. Mov. Disord.,1991:6, 119. 6. Greene P. E., Bressman S. B.: Exteroceptive and interoceptive stimuli in dystonia. Mov. Disord., 1998:13, 549. 7. Fahn S.: The varied clinical expressions of dystonia. Neurol. Clin., 1984:2, 541. 8. Wu L.J., Jankovic J.: Runner s dystonia. J. Neurol. Sci., 2006:251, 73. 9. Albanese A.: The clinical expression of primary dystonia. J. Neurol., 2003:250, 1145. 10. Manji H., Howard R.S., Miller D.H. et al.: Status dystonicus: the syndrome and its management. Brain, 1998:121, 243. 11. Friedman J., Standaert D.G.: Dystonia and its disorders. Neurol. Clin., 2001:19, 681. 12. Defazio G.: Epidemiology of primary and secondary dystonia. [w:] Handbook of dystonia. Red. Stacy M.A., Informa Healthcare, New York 2007, 11. 13. Brin M.F., Comella C.L.: Pathopysiology of Dystonia. [w:] Dystonia: Etiology, Clinical Features, and Treatment. Red. Brin M.F., Comella C.L., Jankovic J., Lippincott Williams &Wilkins, Philadelphia 2004, 5. 14. Bressman S.B., de Leon D., Kramer P.L. et al.: Dystonia in Ashkenazi Jews: clinical characterization of founder mutation. Ann. Neurol., 1994:36, 771. 15. Marsden C.D., Fahn S.: Dystonia 3. Summary and conclusions. Adv. Neurol., 1998:78, 359. 16. Fernandez-Alvarez E.: Transient movement disorders in children. J. Neurol., 1998:245, 1. 17. Willemse J.: Benign idiopathic dystonia with onset in the first year of life. Dev. Med. Child Neurol., 1986:28, 355. 18. Angelini L., Rumi V., Lamperti E. et al.: Transient paroxysmal dystonia in infancy. Neuropediatrics, 1988:19, 171. 19. Mira E., Piacentino G., Lanzi G. et al.: Benign paroxysmal vertigo in childhood: a migraine equivalent. ORL J. Otorhinolaryngol. Relat. Spec., 1984:46, 97. 20. Giffin N.J., Benton S., Goadsby P.J.: Benign paroxysmal torticollis of infancy: four new cases and linkage to CACNA1A mutation. Dev. Med. Child Neurol., 2002:44, 490. 21. Kimura S., Nezu A.: Electromyographic study in an infant with benign paroxysmal torticollis. Pediatr. Neurol., 1998:19, 236. 22. Dooley J.M., Furey S., Gordon K.E. et al.: Fever-induced dystonia. Pediatr. Neurol., 2003:28, 149. 23. Bressman S.B., Tagliati M., Klein C.: Genetics of dystonia. [w:] Dystonia: Etiology, Clinical Features, and Treatment. Red. Brin M.F., Comella C.L., Jankovic J., Lippincott Williams&Wilkins, Philadelphia 2004, 11. 24. Makino S., Kaji R., Ando S. et al.: Reduced Neuron-Specific Expression of the TAF1 Gene Is Associated with X-Linked Dystonia-Parkinsonism. Am. J. Hum. Genet., 2007:80: 393. 25. Kabakci K., Isbruch K., Schilling K. et al.: Genetic heterogeneity in rapid onset dystonia-parkinsonism: description of a new family. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 2005:76, 860. 26. Zilber N., Korczyn A.D., Kahana E. et al.: Inheritance of idiopathic torsion dystonia among Jews. J. Med. Genet., 1984:21, 13. 27. Frederic M., Lucarz E., Monino C. et al.: First determination of the incidence of the unique TOR1A gene mutation, c.907delgag, in a Mediterranean population. Mov. Disord., 2007:22, 884. 28. Ozelius L.J., Kramer P., Moskowitz C.B. et al.: Human gene for torsion dystonia located on chromosome 9q32-34. Neuron, 1989:2, 1427. 29. Ozelius L.J., Hewett J.W., Page C.E. et al.: The early-onset torsion dystonia gene (DYT1) encodes an ATP-binding protein. Nature Genet., 1997:17, 40. 30. Pauls D.L., Korczyn A.D.: Complex segregation analysis of idiopathic torsion dystonia in Ashkenazi Jews suggests autosomal dominant inheritance. Neurol., 1990: 40, 1107. 31. Kramer P.L., de Leon D., Ozelius L. et al.: Dystonia gene in Ashkenazi Jewish population is located on chromosome 9q32-34. Ann. Neurol., 1990:27, 114. 32. Kostic V.S., Svetel M., Kabakci K. et al.: Intrafamilial phenotypic and genetic heterogeneity of dystonia. J. Neurol. Sci., 2006:250, 92. 33. Bressman S.B.,., Sabatti C., Raymond D. et al.: The DYT1 phenotype and guidelines for diagnostic testing. Neurol., 2000:54, 1746. 34. Bressman S.B., Raymond D., Wendt K. et al.: Diagnostic criteria for dystonia in DYT1 families. Neurol., 2002:59, 1780. 35. Gajos A., Piaskowski S., Sławek J. et al.: Phenotype of the DYT1 mutation in the TOR1A gene in a Polish population of patients with dystonia. A preliminary report. Neurol. Nchir. Pol. 2007; 41, 6:487-494 36. Nygaard T.G., Marsden C.D., Fahn S.: Dopa-responsive dystonia: long-term treatment response and prognosis. Neurology, 1991:41, 174. 37. Ichinose H., Ohye T., Segawa M. et al.: GTP cyclohydrolase I gene in hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation. Neurosci. Lett., 1995:196, 5. 38. L decke Lüdecke B., Knappskog P.M.,., Clayton P.T.. et al.: Recessively inherited L- DOPA-responsive parkinsonism in infancy caused by a point mutation (L205P) in the tyrosine hydroxylase gene. Hum. Mol. Genet., 1996:5, 1023. 39. Segawa M., Hosaka A., Miyagawa F. et al.: Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation. Adv. Neurol., 1976:14, 215. 40. Bandmann O., Valente E.M., Holmans P. et al.: Dopa-responsive dystonia: a clinical and molecular genetic study. Ann. Neurol., 1998:44, 649. 41. Saunders-Pullman R., Blau N., Hyland K. et al.: Phenylalanine loading as a diagnostic test for DRD: interpreting the utility of the test. Mol. Genet. Metab., 2004:83, 207. Vo l. 1 6 / 2 0 0 7, n r 3 2 1 7

A. Gajos, A. Bogucki 42. Swaiman KF.: Hallervorden-Spatz syndrome. Pediatr. Neurol., 2001:25, 102. 43. Hayflick S.J., Westaway S.K., Levinson B. et al.: Genetic, clinical, and radiographic delineation of Hallervorden-Spatz syndrome. N. Engl. J. Med., 2003:348, 33. 44. Filloux F.M.: Neuropathophysiology of movement disorders in cerebral palsy. J. Child Neurol., 1996:11, Suppl. 1, 5. 45. Mackay M.T., Weiss S.K., Adams-Webber T. et al.: Practice parameter: medical treatment of infantile spasms: report of the American Academy of Neurology and the Child Neurology Society. Neurology, 2004:62, 1668. 46. Fahn S., Bressman S.B., Marsden C.D.: Classification of dystonia. Adv. Neurol., 1998:78, 1. 47. Friedman J., Standaert D.G.: Dystonia and its disorders. Neurol. Clin., 200:19, 681. Adres do korespondencji: Oddział Kliniczny Chorób Układu Pozapiramidowego, Uniwersytet Medyczny w Łodzi III Szpital Miejski im. dr. K. Jonchera w Łodzi, ul. Milionowa 14, 93-113 Łódź agata-gajos@wp.pl 1 8 N e u r o l o g i a D z i e c i ę c a