Stopnie nadciśnienia wg WHO Nadciśnienie tętnicze i leki stosowane w leczeniu nadciśnienia Prof. UM dr hab. Przemysław Mikołajczak Katedra i Zakład Farmakologii I Stopień-nadciśnienie bez zmian narządowych, zdiagnozowane często przypadkowo w czasie badania lekarskiego pacjenta z powodu innych schorzeń II Stopień-nadciśnienie ze współistniejącym objawem przerostu lewej komory serca i zmianami w naczyniach oka III Stopień-nadciśnienie z niewydolnością serca, zaburzeniami perfuzji mózgu, niewydolnością serca i wzrostem zmian w oku (krwawienie i obrzęk siatkówki) Ciśnienie tętnicze wypadkowa pomiędzy pojemnością minutową serca a oporem naczyń obwodowych Pojemność minutowa serca: częstość rytmu, objętość wyrzutowa, kurczliwość (obciążenie wstępne i następcze) Opór obwodowy: krążące czynniki regulujące, bezpośrednie unerwienie Rodzaje nadciśniena A.Nadciśnienie pierwotne(synonim samoistne, genetyczne, idiopatyczne) powstające z nieznanych dotychczas przyczyn. B. Nadciśnienie wtórnejako konsekwencja patologicznych zmian organów: 1. Nerkowe 1.1. Naczyniowonerkowe(z powodu zwężenia tętnic nerkowych) 1.2. Miąższowonerkowe(z powodu przewlekłego zapaleniakłębuszków nerkowych, nerki atroficznej, skrobiowatej,torbielowatej, odmiedniczkowego zapalenia nerek, nefropatie u ciężarnych). KLASYFIKACJA SBP DBP Optymalne < 120 < 80 Prawidłowe 120-129 80-84 Wysokie prawidłowe 130-139 85-89 Stopień 1- łagodne 140-159 90-99 Stopień 2 - umiarkowane 160-179 100-109 Stopień 3 -ciężkie 180 110 Izolowane skurczowe 140 < 90 2. Endokrynologiczne(choroba Cushinga, Conna, nadczynność tarczycy, akromegalia, guz chromochłonny nadnerczy) 3. Naczyniowosercowe(zwężenie aorty, miażdżyca tętnic, całkowity blok serca) 4. Neurologiczne(z powodu organicznych chorób układunerwowego,np. guzy mózgu, zapalenie mózgu, zapalenie oponmózgowo-rdzeniowych, zatrucie CO i talem). 1

Kliniczne następstwa nadciśnienia tętniczego Nadciśnienie tętnicze Miażdżyca naczyń krwionośnych Udar mózgu Niewydolność serca i choroby naczyń wieńcowych Niewydolność nerek Czynniki ryzyka choroby nadciśnieniowej tytoń, dyslipidemia, cukrzyca, > 60 lat, płeć męska, niewydolność nerek, mikroalbuminuria, choroby tętnic obwodowych, okres postmenopauzalny u kobiet, choroby układu krążenia w rodzinie NADCIŚNIENIE TĘTNICZE - CZYNNIK RYZYKA CHOROBY WIEŃCOWEJ obniżenie ciśnienia rozkurczowego o 5 mmhg zmniejszenie o 21% ryzyka choroby wieńcowej 8 Mechanizmy regulacji ciśnienia tętniczego 1. Ośrodkowy ukł. nerwowy - ośrodek naczynioruchowy (stymulacja α- adrenergiczna) - receptory α i β-adrenergiczne (ściana naczyń) pobudzenie α 1 skurcz naczyń pobudzenie β 1 - kurczliwości blokada β 2 rozszerzenie naczyń - ciśnienia - impulsacji parasympatycznej, sympatycznej POWIKŁANIA NARZĄDOWE : 9 2. Autoregulacja obwodowa a) nerki spadek ciśnienia wydzielanie ADH retencja sodu i wody wzrost objętości osocza wzrost ciśnienia choroba serca choroba naczyń mózgowych nefropatie retinopatie choroby naczyń obwodowych wzrost ciśnienia spadek wydzielania ADH wzrost wydalania sodu i wody spadek ciśnienia NADCIŚNIENIE - defekt wydalania sodu albo patologiczne wyłączenieregulacji ciśnienia na bazie stosunku objętości krwi krążącej do ciśnienia 2

b) śródbłonek naczyń działanie rozkurczające: - NO - prostaglandyny - kininy działanie kurczące: - angiotensyna II (syntetyzowana w śródbłonku) - endoteliny 16 VI RAPORT JOINT NATIONAL COMMITTEE Celem terapii nadciśnienia tętniczego jest ograniczenie chorobowości i śmiertelności. Cel ten można osiągnąć poprzez obniżenie skurczowego ciśnienia tętniczego poniżej wartości 140 mmhgi ciśnienia rozkurczowegoponiżej 90 mmhglub niższych, dobrze tolerowanych wartości. JNC VI, Arch Intern Med 1997; 157: 2421 17 3. Regulacja hormonalna układ RAA RENINA ANGIOTENSYNA ANGIOTENSYNOGEN LEKI STOSOWANE W TERAPAII CHOROBY NADCIŚNIENIOWEJ I ICH DZIAŁANIE NIEPOŻĄDANE UKŁAD R A A ANGIOTENSYNA II (receptor AT1) uwalnianie aldosteronu skurcz naczyń proliferacja komórek w ścianie naczyń(przerost) transformacja monocytów stymulacja PDGF ANGIOTESYNA III (receptor AT2) modyfikacja procesów wzrostu w ścianie naczyń ANGIOTENSYNA IV (receptor AT4) zmiana właściwości hemostatycznych endotelium 15 18 Klasyfikacja leków antyhipertensyjnychze względu na ich podstawowy mechanizm działania Diuretyki 1. Tiazydyi związki podobnie działające (hydrochlorotiazid, chlortalidon, indapamid i inne) 2. Diuretyki pętlowe (furosemid, bumetanid, kwas etakrynowy) 3. Diuretyki oszczędzające potas (amylorid, triamteren, spironolacton) Leki sympatolityczne 1. Leki centralnie działające (metyldopa, clonidyna, guanabenz, guanfacin) 2. Ganglioplegiki(trimetafan) 3. Leki blokujące neurony adrenergiczne (guanetydyna, guanadrel) 4. β-blokery(propranolol, metoprolol i inne) 5. α-blokery(prazosyna, doksazosyna, fenoksybenzamina, fentolamina) 6. α-, β-blokery(labetalol) 3

Leki wazodilatacyjne 19 Leki moczopędne 22 1. Rozszerzające tętnice (hydralazina, minoksidil, diazoksid) 2. Rozszerzające tętnice i żyły (nitroprusydek) 3. Blokerykanału wapniowego (werapamil, diltiazem, nifedypina, nimodypina, felodypina, nikardypina, isradypina, amlodypina) 4. Inhibitory konwertazyangiotensynowej(ace) (captopril, enalapril, lisinopril, quinapril, ramipril, benazepril, fosinopril, perindopril) 5. Antagoniści receptora angiotensyny II (losartan) Lek Dawka dzienna (mg) Czas działania hipotensyjnego (godziny) Hydrochlorotiazyd 12,5-50,0 12-18 Chlortalidon 12,5-50,0 24-72 Indapamid SR 1,5 24-32 Furosemid * 20-40 4-6 Amiloryd 5-10 24 Spironolakton 25-100 8-12 Triamteren 50-100 12 * Wniewydolnościnerekdawkiwiększe DIURETYKI FUROSEMID stosowany: - nadciśnienie, - obrzęki (zastoinowa niewydolność krąŝenia, poch. nerkowego i wątrobowego), - przewodnienie, - ciśnienia wewnątrzczaszkowego, - wymuszona diureza. przeciwwskazania: - niedroŝność dróg moczowych, - hipokaliemia, - niewydolność wątroby (względne) Diuretyki w leczeniu nadciśnienia Tiazydy i związki podobnie działające (hydrochlorotiazid, chlortalidon, indapamid i inne) Inhibitory anhydrazy węglanowej (acetazolamid, dorzolamid) Diuretyki pętlowe (furosemid, kwas etakrynowy)- najsilniejsze działanie moczopędne Diuretyki oszczędzające potas (amylorid, triamteren, spironolacton) działania niepoŝądane: - hiponatremia, hipopotasemia, - kurcze mięśni, - ortostatyczne spadki ciśnienia Dawkowanie: Dorośli: 5-40 mg I.V. (powtórka co 6-8 godz.) Dzieci: 0,5-1,5 mg/kg mc. IV. (maksymalnie 20mg/doba) UWAGA! - moŝna rozcieńczać 1:1 (5% glukozy) - nigdy nie podawać z innymi lekami - nie podawać pacjentom leczonym litem ( wydalania, kumulacja!!!) 4

β-blokery Nieselektywne Selektywne Blokujące również ISA (-) ISA (+) ISA (-) ISA (+) receptory alfa Propranolol Pindolol Atenolol Acebutolol Labetalol Nadolol Karteolol Esmolol Ceriprolol Bucyndolol Tymolol Penbutolol Metoprolol Karwedilol Sotalol Tertalolol Alprenolol Bisoprolol Oksprenolol Betaksolol Bewantolol Przeciwwskazania: astma oskrzelowa, ostra lub ciężka niewydolność serca (NYHA IV), depresja, zespół Raynauda, choroba naczyń obwodowych, naczynioskurczowapostać choroby wieńcowej, zespół chorego węzła zatokowego, blok przewodzenia przedsionkowo-komorowego powyżej I stopnia. ISA beta blokery posiadające aktywność sympatykomimetyczną Efekty działania: zmniejszenie objętości minutowej (rzutu minutowego) hamowanie wydzielania reniny działanie anksjolityczne(przeciwlękowe) Wskazania: leczenie pierwszego rzutu chorzy z nadciśnieniem tętniczym i chorobą wieńcową oraz po ostrych objawach ze strony serca (zawał serca, niestabilna dławica piersiowa) chorzy z nadciśnieniem tętniczym i zwiększonym niepokojem;atenololstosowano w ciąży bez żadnych wyraźnych niekorzystnych działań na płód 3. Lekiblokującepostsynaptycznereceptoryα 1 Doksazosyna Carduratabl. Terazosyna Hytrintabl. Urapidyl Ebrantil kaps., amp. Objawy uboczne: reakcja ortostatyczna, ew. zapaść ortostatyczna po pierwszej dawce zawsze zaczynać od najmniejszej dawki. Zawroty głowy, bóle głowy, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, tachykardia,znużenie, rzadkoobrzękiiinne. Przeciwwskazania: ciąża, okres karmienia, u dzieci i inne. 29 Informacja użyteczna klinicznie: dodatkowa zaleta β-blokerów-zapobiegają zgonom i powtórnym zawałom serca Działania niepożądane: senność, depresja niewielkie zwiększenie stężenia lipidów zimne ręce i stopy (rzadziej w przypadku β-blokerówz ISA) bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy, skurcz oskrzeli, hipotonia, maskowanie hipoglikemii, objawy zimnych nóg, nasilenie chromania przestankowego. Leki sympatykolityczne o działaniu ośrodkowym klonidyna, metyldopa - blokują ośrodkowe receptory α-adrenergiczne, - powodują: hipotonię ortostatyczną, ciężka bradykardię, sedację, depresję, retencję płynów, suchość w jamie ustnej, hiperprolaktynemię, parkinsonizm, hepatoksyczność, anemię hemolityczną, zespół toczniopodobny metyldopa, zespół odbicia. 5

hydralazyna, minoksydyl, diazoksyd WAZODYLATATORY - działają bezpośrednio na m. gładkie naczyń, -stosowane w skojarzeniu z innymi lekami (β-blokery, furosemid redukcja działań niepożądanych), -Obiawy niepożądane -powodują tachykardię, bóle głowy, hirsutyzm (minoksydyl), zespół toczniopodobny(hydralazyna), retencję płynów, hiperglikemię (diazoksyd). Inhibitory konwertazy angiotensyny Captopril, Angiopress, Tensiomin, Capoten, Lopirin,tabl. Enalapril, Renitec, Xanef, tab. Lisynopril, Coric, Zestril, tabl. Perindopril, Prestarium, Coversyl,tabl. Ramipril, Yesdil, Delix, kaps. 34 Inhibitory konwertazy angiotensyny II ROZMIESZCZENIE ENZYMU KONWERTUJĄCEGO ANGIOTENSYNĘ Angiotensyna II ACE RENINA angiotensynogen konwertaza ACE-I 90% tkankowo (śródbłonkowo) 10% osoczowo Angiotensyna I 35 Dzau V.J. J Myocard Ischemia 1995; 7: 6-14 INHIBITORY ACE W CHOROBACH SERCOWO-NACZYNIOWYCH Inhibitory ACE ACE INHIBITORY w zależności od powinowactwa do konwertazy tkankowej aktywności układu współczulnego Efekty Hemodynamiczne objętości płynów retencji Na Hamowanie przebudowy katecholamin angiotensyny II aldosteronu TKANKOWE OSOCZOWE chinapryl ramipryl perindopril 36 enalapryl kaptopryl lizynopryl Gryglewski R.J. JACC-PL, rocz. 1, nr 1; 77-79 6

Zastosowanie: nadciśnienie tętnicze pierwotne - we wszystkich okresach nadciśnienie wtórne (większość przypadków) nadciśnienie tętnicze z niewydolnością serca (lek I rzutu) nadciśnienie i cukrzyca (lek I rzutu) Informacja użyteczna klinicznie: najlepiej tolerowane leki hipotensyjne, przed rozpoczęciem leczenia ACE-I należy odstawić lub zmniejszyć dawkę leku moczopędnego, proleki wymagają uczynnienia w wątrobie i dlatego później rozpoczynają działanie niż inhibitory konwertazy nie wymagające biotransformacji. ANTAGONIŚCI KANAŁU WAPNIOWEGO Pochodne dihydropirydyny (głównie m. gładkie naczyń): nifedypina, nikardypina, felodypina, amlodypina Leki nie należące do dihydropirydyn: werapamil (silniej działa w m. sercowym niż w naczyniach), diltiazem (działa podobnie w m. sercowym i w naczyniach) o Objawy uboczne: - bóle, zawroty głowy, - kaszel, - biegunka, - bóle mięśni, - zmęczenie, o Przeciwwskazania: nadwrażliwość na lek, ciąża, okres karmienia piersią, nie stosować u dzieci, upośledzenie czynności wątroby, pierwotny hiperaldosteronizm, choroba wrzodowa. Hamują napływ Ca 2+ do wnętrza komórek mięśnia sercowego rozkurcz naczyń, oporu naczyniowego 39 Inhibitory reniny Aliskiren nowy lek hipotensyjny dopuszczony przez FDA w USA, informacja z dnia 11.03.2007 ZASTOSOWANIE: nadciśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze + choroba wieńcowa, nadciśnienie + cukrzyca, nadciśnienie + hiperlipidemia choroby naczyń obwodowych, pierwotna prewencja udaru mózgu. Należy unikać kojarzenia antagonistów wapnia typu werapamilu z β-blokerami - hipotonia i bradykardia! 7

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: bóle głowy, zaczerwienienie twarzy, obrzęki kończyn dolnych, zaparcia (werapamil), przerost dziąseł, hipokaliemia (rzadko). Przeciwwskazania: niewyrównana niewydolność krążenia, blok przedsionkowo-komorowy Kombinacje 3-lekowe diuretyk+ ACE-I + β-bloker diuretyk + ACE-I + Ca-antagonista diuretyk + β-bloker + wazodylatator diuretyk+ Ca-antagonista+ α 2 -agonista Do jakiej wartości obniżać ciśnienie tętnicze? LEKI PIERWSZEGO RZUTU W MONOTERAPII leki moczopędne β-blokery, α-blokery Ca-blokery inhibitory ACE antagoniści receptora A II TERAPIA SKOJARZONA nie stosować leków o takim samym uchwycie inhibitory ACE + β-blokery możliwość gwałtownych spadków RR sympatykolityki u ludzi starszych możliwość hipotonii ortostatycznej Bezpieczne < 140/90 mmhg Wiek podeszły??? Izolowane nadciśnienie skurczowe rozkurczowe 65 mmhg Cukrzyca 130/80 mmhg Przewlekłe choroby nerek z białkomoczem - < 125/75 mmhg Kombinacja 2-lekowa diuretyk + β-bloker ACEI α 1 -adrenolityk β-bloker + α 1 -adrenolityk Ca-antagonista ACEI + diuretyk Ca-antagonista Ca-antagonista + β-bloker ACEI α 1 -adrenolityk + diuretyk β-bloker Dziękuję 8