ZASADY ANTYBIOTYKOTERAPII CO DECYDUJE O POWODZENIU ANTYBIOTYKOTERAPII? KAT EDRA I ZAKŁAD FARMAKOLOGII UMP Na aktywność antybiotyku wobec czynnika etiologicznego wskazuje wartość MIC MIC nie uwzględnia działania in vivo oraz skuteczności klinicznej; odnosi się do stężenia antybiotyku we krwi, a nie w ognisku zakażenia CO DECYDUJE O POWODZENIU ANTYBIOTYKOTERAPII? antybiotyk o wysokich wartościach MIC może być skuteczny wobec patogenu ze względu na dobrą penetrację do tkanek, np. fluorochinolony antybiotyk o niskich wartościach MIC może być nieskuteczny wobec patogenu ze względu na złą penetrację do tkanek, np. aminoglikozydy Goodman&Gilman s, 2006, Katzung et al.2012 Na stopień penetracji i aktywność antybiotyku w ognisku zakażenia mają wpływ: charakter chemiczny i właściwości farmakokinetyczne leku schorzenia towarzyszące czynniki miejscowe związane z przebiegiem infekcji interakcje z innymi lekami Skuteczność antybiotykoterapii a właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne antybiotyku Zależność PD/PK Goodman&Gilman s, 2006, Katzung et al.2012 1
MPC (Mutant Prevention Concentration) stężenie antybiotyku zapobiegające powstawaniu szczepów opornych wśród wrażliwych drobnoustrojów Skuteczność antybiotyków, których działanie zależy od stężenia wyraża wartość Cmax/MIC MSW (Mutant Selection Window) - niebezpieczna strefa dla rozwoju opornych patogenów MSW = MPC MIC stężenie w surowicy aminoglikozydy fluorochinolony metronidazol ketolidy T > MIC czas (godziny) Goodman&Gilman s, 2006, Katzung et al.2012 EFEKT POANTYBIOTYKOWY (Post-Antibiotic Effect, PAE) stężenie DAWKOWANIE PAE - aktywność przeciwdrobnoustrojowa utrzymuje się pomimo obniżenia stężenia antybiotyku we krwi poniżej MIC MIC Efekt typowy dla antybiotyków charakteryzujących się zależnością PD od C max 24h Czas (godziny) EFEKT duża skuteczność przy zmniejszonym ryzyku toksyczności i ryzyku rozwoju lekooporności skuteczniejsze i bezpieczniejsze gdy podawane1 x /24h, zamiast kilka x dziennie Efekt poantybiotykowy Skuteczność antybiotyków, których działanie zależny od stężenia a częściowo jest czasowo-zależne wyraża wartość AUC24/MIC Mechanizmy PAE: Powolna regeneracja po odwracalnym, nieletalnym uszkodzeniu struktur komórkowych Utrzymywanie się leku w miejscu wiązania lub przestrzeni periplazmatycznej Konieczność syntezy nowych enzymów przed przywróceniem prawidłowego wzrostu Przykłady: PAE wankomycyny wobec S. aureus trwa 1,5-3h; in vivo okres ten może być nawet dłuższy (5h) PAE karbapenemów wobec pałeczek Enterobacteriaceae, P. aeruginosa, S. aureus, E. fecalis trwa 1-2h Leki blokujące syntezę ściany nie mają PAE u bakterii Gram (-) (< 1 h) z wyjątkiem karbapenemów, które mają u Enterobacteriaceae i Ps. aeruginosa PAE ok. 2-4 h; Katzung BG i wsp. Farmakologia ogólna i kliniczna. 2012 rok stężenie w surowicy T > MIC azytromycyna fluorochinolony glikopeptydy tetracykliny czas (godziny) Goodman&Gilman s, 2006, Katzung et al.2012 2
Antybiotyki, których skuteczność jest determinowana czasem utrzymywania się stężenia powyżej MIC stężenie 1-2 x/24h DAWKOWANIE MIC stężenie w surowicy penicyliny cefalosporyny karbapenemy monobaktamy erytromycyna klarytromycyna klindamycyna wankomycyna istotna łączna dawka dobowa, a nie schemat stosowania 24h Czas (godziny) T > MIC czas (godziny) Goodman&Gilamn s, 2006 stężenie kilka razy/24h DAWKOWANIE MIC Czas (godziny) skuteczne, gdy podawane w odpowiednich odstępach czasu pozwalających utrzymać stałe stężenie > MIC 24h Antybiotyki - interakcje BRAK INTERAKCJI działanie bakteriostatyczne: MIC A+B = 50%MIC A i MIC A+B = 50%MIC B Lek A i B działają w sposób od siebie niezależny 3
Antybiotyki SYNERGIZM MIC A+B 25%MIC A i MIC A+B 25%MIC B Lek A tak wpływa na drobnoustroje, że stają się bardziej wrażliwe na lek B (1) hamowanie następujących po sobie etapów metabolicznych np. trimetoprimsulfonamid (2) ułatwianie penetracji antybiotyku do wnętrza komórki bakteryjnej np. ant. beta laktamowe aminoglikozydy (3) hamowanie enzymów inaktywujących np. amoksycylina-klawulonian (4) zmniejszanie ryzyka oporności np. makrolidy - ryfampicyna Antybiotyki ANTAGONIZM MIC A+B > 50%MIC A i MIC A+B > 50%MIC B Lek B zmniejsza wrażliwość drobnoustrojów na lek A 1) hamowanie aktywności ant. bakteriobójczego przez ant bakteriostatyczny np. w zapaleniu opon m-r; 2) kompetycja o miejsce wiązania np. makrolidychloramfenikol 3) hamowanie przechodzenia przez błony komórkowe np. chloramfenikolaminoglikozydy 4) indukcja syntezy beta-laktamaz przez ant. beta-laktamowe np. imipenem w połączeniu ze starszymi beta-laktamami ZASADY WYBORU ODPOWIEDNIEGO ANTYBIOTYKU TERAPIA EMPIRYCZNA przewidywanie rodzaju drobnoustroju w zależności od miejsca i klinicznej postaci infekcji oraz z uwagi na pochodzenie infekcji TERAPIA CELOWANA przewidywanie rodzaju drobnoustroju w zależności od danych mikrobiologicznych Antybiotykoterapia celowana jest NAJBARDZIEJ OPTYMALNĄ formą leczenia przeciwbakteryjnego Leczenie skorygowane (korekta antybiotykoterapii) = zamiana stosowanego leku przeciwbakteryjnego na inny w przypadku: niepowodzenia terapeutycznego (brak wyraźnej poprawy klinicznej lub pogorszenie stanu pacjenta) po zastosowaniu leku I rzutu, wystąpienia nadwrażliwości, bądź innego tła nietolerancji leku I rzutu. Dwie drogi postępowania: jeżeli przeprowadzono badanie mikrobiologiczne, wybór leku opiera się o jego wynik, jeżeli nie przeprowadzono badania mikrobiologicznego, wybór leku II rzutu opiera się na odpowiednich wytycznych Terapia sekwencyjna rozpoczęcie terapii lekiem podawanym parenteralnie, a po uzyskaniu poprawy stanu klinicznego zmiana leczenia na preparat podawany doustnie np. amoksycylina, amoksycylina + kwas klawulanowy, cefuroksym, klindamycyna, klarytromycyna, ciprofloksacyna, metronidazol 4
Terapia skojarzona 1. empiryczne leczenie ciężkich infekcji o nieznanej etiologii, np. zapalenie opon m-rdz, zapalenie płuc 2. terapia infekcji spowodowanej mieszanymi patogenami, np. infekcje wewnątrzbrzuszne, ropnie mózgu 3. zwiększanie efektywności terapii, np. bakteryjne zapalenie wsierdzia (ant. beta-laktamowe + aminoglikozydy) 4. zmniejszanie ryzyka rozwoju oporności, np. zakażenie Helicobacter pylori Profilaktyczne stosowanie antybiotyków (1) Przed zabiegami operacyjnymi, np. podanie 1 dawki cefazoliny w czasie 0-30 (60) min przed nacięciem skóry (2) Ostre choroby zakaźne z dużą śmiertelnością np. amoksycylina w profilaktyce bakteryjnego zapalenia wsierdzia przed zabiegami stomatologicznymi (3) Osłabienie odporności organizmu leki immunosupresyjne, niedobory żywieniowe, np. podawanie leków przeciwgrzybiczych u pacjentów po przeszczepach narządowych DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE ANTYBIOTYKÓW Toksyczność narządowa antybiotyków Hepatotoksyczność 1. Uszkodzenia cholestatyczne amoksycylina + kwas klawulanowy, erytromycyna, klindamycyna i kotrimoksazol 2. Stłuszczenie wątroby tetracykliny (stłuszczenie drobnokropelkowe) kotrimoksazol (fosfolipidoza) Toksyczność narządowa antybiotyków Toksyczność narządowa antybiotyków Neurotoksyczność: OUN Działanie drgawkogenne - penicyliny, cefalosporyny, imipenem, metronidazol i fluorochinolony Pobudzenie, euforia, bezsenność - fluorochinolony obwodowy układ nerwowy hamowanie przewodnictwa nerwowo-mięśniowego (działanie kuraryzujące ) - aminoglikozydy, linkozamidy, polimyksyny i tetracykliny obwodowa neuropatia - linezolid, metronidazol i nitrofurantoina Mielotoksyczność: odwracalna/nieodwracalna supresja szpiku kostnego metronidazol/chloramfenikol neutropenia i małopłytkowość - linezolid i sulfonamidy Nefrotoksyczność penicyliny (rzadko śródmiąższowe zapalnie nerek), aminoglikozydy, polimyksyny, wankomycyna, tetracykliny (za wyjątkiem doksycykliny) i sulfonamidy Ototoksyczność - aminoglikozydy, wankomycyna i polimyksyny (dotyczy to również leków stosowanych w postaci kropli do ucha) 5
Toksyczność narządowa antybiotyków Toksyczność narządowa wybrane zagadnienia Kardiotoksyczność - (wydłużenie odstępu QT groźne zaburzenia rytmu!!!) - makrolidy i fluorochinolony Fotosensybilizacja - tetracykliny i chinolony Zapalenie trzustki - tygecyklina Przebarwienia zębów i prawdopodobnie niedorozwój szkliwa - tetracykliny (w przypadku stosowania w okresie odontogenezy); prawdopodobnie działanie to nie dotyczy doksycykliny Negatywny wpływ na rozwój kośćca - tetracykliny i chinolony Chondrotoksyczność względem chrząstek stawowych - chinolony (w przypadku stosowania u dzieci) Tendinopatie - fluorochinolony Aminoglikozydy: ototoksyczność i nefrotoksyczność wynik uszkodzenia ślimaka, bądź narządu równowagi USZKODZENIE ŚLIMAKA - szumy uszne i pogorszenie słuchu, zwykle obustronne i symetryczne; może być nieodwracalne USZKODZENIE NARZĄDU RÓWNOWAGI - nudności, wymioty, zawroty głowy, ataksja, oczopląs; utrzymują się zwykle przez pierwsze dwa tygodnie po zakończeniu leczenia i mogą być odwracalne Ototoksyczność proporcjonalna do wielkości dawki i czasu trwania kuracji Rodzaj aminoglikozydu a lokalizacja uszkodzeń w uchu wewnętrznym amikacyna i kanamycyna głównie uszkadzają słuch, netylmycyna wykazuje wyższą toksyczność względem narządu równowagi niż narządu słuchu, tobramycyna i gentamycyna w podobnym stopniu uszkadzają oba narządy zmysłów Toksyczność narządowa wybrane zagadnienia Toksyczność narządowa wybrane zagadnienia Aminoglikozydy: nefrotoksyczność Zazwyczaj odwracalna; po odstawieniu leku następuje regeneracja komórek nabłonka kanalika nerkowego Nefrotoksyczność aminoglikozydów wg kolejności malejącej: neomycyna > paramomycyna > gentamycyna > amikacyna= kanamycyna > tobramycyna > netylmycyna; streptomycyna bardzo rzadko powoduje uszkodzenie nerek Czynniki zwiększające ryzyko wystąpienia nefrotoksyczności aminoglikozydów choroby nerek, wiek, odwodnienie, częste stosowanie leku, równoczesne stosowanie innych leków o nefrotoksycznym oddziaływaniu; szczególnie dotyczy to NLPZ, amfoterycyny B i diuretyków pętlowych (np.furosemidu) Aminoglikozydy: nefrotoksyczność Zazwyczaj odwracalne; po odstawieniu leku następuje regeneracja komórek nabłonka kanalika nerkowego Nefrotoksyczność aminoglikozydów wg kolejności malejącej: neomycyna > paramomycyna > gentamycyna > amikacyna= kanamycyna > tobramycyna > netylmycyna; streptomycyna bardzo ZAPOBIEGANIE 1 DAWKA DOBOWA rzadko powoduje uszkodzenie nerek Czynniki zwiększające ryzyko wystąpienia nefrotoksyczności aminoglikozydów choroby nerek, wiek, odwodnienie, częste stosowanie leku, równoczesne stosowanie innych leków o nefrotoksycznym oddziaływaniu; szczególnie dotyczy to NLPZ, amfoterycyny B i diuretyków pętlowych (np.furosemidu) Zanim zalecisz antybiotyk 1. Czy na podstawie objawów klinicznych można stwierdzić, że należy rozpocząć antybiotykoterapię? 2. Czy dostępne są wyniki badań mikrobiologicznych? 3. Jaki drobnoustrój jest odpowiedzialny za zakażenie? 4. Profilaktyka kolejnych zakażeń 5. Czy dostępne są dane wskazujące na korzyści wynikające z zastosowania antybiotyku w danym przypadku Zanim zalecisz antybiotyk 1. Jeśli wiadomo jaki drobnoustrój wywołał zakażenie, to czy dostępny jest skuteczny antybiotyk o wąskim spektrum działania? 2. Monoterapia czy leczenie skojarzone? 3. Jaka jest właściwa dawka, droga podania i czas trwania terapii? 4. Czy istnieje konieczność podjęcia dodatkowych działań (obok antybiotykoterapii) dla uzyskania efektu terapeutycznego? Np. drenaż ropnia 6
Przed rozpoczęciem antybiotykoterapii Przed rozpoczęciem antybiotykoterapii Czy wybrany lek pokrywa swoim zakresem działania najczęstsze czynniki etiologiczne odpowiedzialne za zakażenie będą przedmiotem leczenia? ropne zapalenie skóry Staphylococcus pyogenes osteomyelitis Staphylococcus z dużym prawdopodobieństwem udziału bakterii beztlenowych. infekcje dolnych dróg moczowych i prostaty E.coli zapalenie przyzębia i dziąseł infekcja mieszana tlenowcowo-- beztlenowcowa: Gram-ujemne beztlenowce (Porphyromonas spp. i Prevotella spp.) + Gram-dodatnie ziarenkowce tlenowe (Staphylococcus spp. I Streptococcus spp.). Czy wybrany lek osiąga stężenia terapeutyczne w miejscu, gdzie zlokalizowane jest zakażenie? zakażenia OUN czy lek dobrze penetruje do OUN? (metronidazol, kotrimoksazol, ceflosporyny III,IV gen., linezolid, acyklowir, worykonazol) osteomyelitis czy lek osiąga zadowalające stężenia w kościach? (linkozamidy, kloksacylina, cefalosporyny III gen) zapalenie oskrzeli czy lek w zadowalającym stopniu przenika do wydzielin oskrzeli i ich błony śluzowej? (betalaktamy, makrolidy, fluorochinolony) zakażenia dolnych dróg moczowych czy lek osiąga odpowiednio wysokie stężenia w moczu? (beta-laktamy, fluorochinolony, sulfonamidy, nitrofurantoina, aminoglikozydy) Przed rozpoczęciem antybiotykoterapii Przed rozpoczęciem antybiotykoterapii Czy wybrany lek może zostać zastosowany bezpiecznie u danego pacjenta, zważywszy na jego wiek, stan fizjologiczny, współistniejące choroby i nadwrażliwość na leki? pacjent w okresie wzrostu i rozwoju nie stosuj fluorochinolonów; unikaj aminoglikozydów, pacjent z niewydolnością lub poważną chorobą nerek unikaj leków nefrotoksycznych (aminoglikozydy, cefalosporyny), pacjent z niewydolnością lub poważną chorobą wątroby unikaj leków hepatotoksycznych (makrolidy), pacjent z padaczką w wywiadzie, bądź podatny na występowanie drgawek nie stosuj fluorochinolonów, unikaj podawania penicylin, cefalosporyn i metronidazolu, Czy wybrany lek nie wchodzi w znaczące klinicznie interakcje z innym lekiem stosowanym u pacjenta? pacjenci przyjmujący diuretyki pętlowe nie stosuj aminoglikozydów, pacjenci przyjmujący glikokortykosteroidy i/lub NLPZ unikaj stosowania fluorochinolonów, pacjenci przyjmujący teofilinę unikaj stosowania klarytromycyny i fluorochinolonów Czy wybrany lek zachowuje właściwą aktywność w środowisku, gdzie toczy się zakażenie obecność wysięku ropnego lub martwych tkanek w miejscu zakażenia zmniejsza aktywność aminoglikozydów i sulfonamidów, podczas gdy nie ma to wpływu na aktywność przeciwbakteryjną linkozamidów Przyczyny nieskuteczności terapii Przyczyny nieskuteczności terapii 1. Stosowanie leku niepokrywającego zakresem działania najbardziej prawdopodobnego czynnika etiologicznego zakażenia, będącego przedmiotem leczenia. 2. Stosowanie leków o zbyt szerokim zakresie działania (rozwój szczepów bakteryjnych opornych na antybiotyki). 3. Stosowanie leków, które nie osiągają stężeń terapeutycznych w miejscu zakażenia. 4. Zbyt mała dawka leku (selekcja szczepów opornych). 5. Zła droga podania leku (doustne, zamiast parenteralne). 6. Zbyt długie odstępy pomiędzy indywidualnymi dawkami. 7. Zbyt krótki czas terapii (brak eradykacji zakażenia). 8. Brak uwzględnienia niewydolności nerek i wątroby przy wyborze leku i ustalaniu dawkowania. 9. Niewłaściwe kojarzenie leków przeciwbakteryjnych. 10. Nieznajomość interakcji leków przeciwbakteryjnych. 11. Niepotrzebne stosowanie leków przeciwbakteryjnych. 7
Strony www jako źródło rekomendacji Narodowy Program Ochrony Antybiotyków www.antybiotyki.edu.pl Stowarzyszenie Epidemiologii Szpitalnej www.ses.edu.pl British Society for Antimicrobial Chemotherapy www.bsac.org.uk Infectious Diseases Society of America www.idsociety.org National Institute for Clinical Excellence, UK www.nice.org.uk 8