Testy alergiczne u dzieci: dlaczego, u kogo, kiedy i jak?*

DIAGNOSTYKA I LECZENIE ALERGII 117 Alergia Astma Immunologia, 2004, 9(3), xxx Alergia Astma Immunologia, 2004, 9(3), 117-127 Testy alergiczne u dzieci: dlaczego, u kogo, kiedy i jak?* Allergy testing in children: why, who, when and how? A. HØST 1/, S. ANDRAE, S. CHARKIN, C. DIAZ-VÁZQUEZ, S. DREBORG, P. A. EIGENMANN, F. FRIEDRICHS, P. GRINSTED, G. LACK, G. MEYLAN, P. MIGLIORANZI, A. MURARO, A. NIETO, B. NIGGEMANN, C. PASCUAL, M.G. POUECH, F. RANC, E. RIETSCHEL, M. WICKMAN 1/ Department of Pediatrics, Odense University Hospital, DK-5000 Odense C, Denmark Reprinted from: Allergy 2003; 58: 559-569 Celem pracy jest ustalenie zaleceñ (maj¹cych podstawê w faktach naukowych) dla wykonywania testów alergicznych u dzieci. Poza utworzeniem naukowo uzasadnionych wytycznych w zakresie przeprowadzania testów alergicznych, powinna istnieæ dobra wspó³praca pomiêdzy lekarzem rodzinnym a specjalist¹ z zakresu alergologii dla zapewnienia prawid³owego rozpoznania i efektywnego leczenia przeciwalergicznego u ka dego pacjenta. Naszym zamiarem jest, aby przedstawione zalecenia zosta³y przyjête przez Towarzystwo Europejskie i zosta³y one wprowadzone w ycie we wszystkich krajach europejskich w zale noœci od wystêpuj¹cych w nich potrzeb i mo liwoœci. W ostatnim dziesiêcioleciu wprowadzono nowy system klasyfikacji poziomów wiarygodnoœci i stopni rekomendacji w medycynie opartej na faktach. Pocz¹tkowo klasyfikacjê utworzono dla badañ obserwacyjnych oraz interwencyjno-leczniczych [1,2]. W oparciu o klasyfikacjê badañ spe³niaj¹cych cztery poziomy wiarygodnoœci danych (I najwy szy-ii-iii-iv) zosta³y utworzone stopnie si³y zaleceñ leczniczo-interwencyjnych o ró nej gradacji, A (najwy szy)-b-c-d. Na ogó³ badania z randomizacj¹ kontrolowane placebo oraz metaanalizy otrzymuj¹ najwy szy stopieñ wiarygodnoœci (I) i odpowiednio wyp³ywaj¹cy z nich najwy szy stopieñ si³y zaleceñ (A). Jednak e w wielu badaniach randomizacja jest niemo liwa i zalecenia musz¹ opieraæ siê na danych o mniejszej wiarygodnoœci. Z tego wzglêdu w niektórych rodzajach praktyki lekarskiej, w tym w zakresie testów diagnostycznych, uzyskanie stopnia si³y zaleceñ wy szego ni B jest ma³o prawdopodobne, poniewa wykonalnoœæ odpowiedniego rodzaju badañ, z których by one wyp³ywa- ³y jest ograniczona [2]. Niedawno zosta³y utworzone dwa systemy o jasnych kryteriach dla ustalania stopnia si³y zaleceñ [3,4]. W ostatnich 20-30 latach, w krajach rozwiniêtych, zwiêksza siê czêstoœæ schorzeñ alergicznych (atopowego zapalenia skóry, astmy oskrzelowej, alergicznego nie ytu nosa i spojówek) wystêpuj¹cych u dzieci [5,6]. Z tego wzglêdu zwiêksza siê równie potrzeba wykonywania u nich testów alergicznych (tab. I). Badania epidemiologiczne wskazuj¹, e kumulacyjna czêstoœæ chorób alergicznych u dzieci wynosi oko³o 25-30%, w tym: atopowe zapalenie skóry wystêpuje u 15-20% z nich, astma u 7-10%, alergiczny nie yt nosa i spojówek u 15-20% [5-11]. U niemowl¹t g³ównymi dolegliwoœciami o prawdopodobnie alergicznym pod³o u s¹: atopowe zapalenie skóry, objawy ze strony przewodu pokarmowego oraz nawracaj¹ce œwisty wydechowe. Z kolei astma oskrzelowa i alergiczny nie yt nosa i spojówek staj¹ siê dominuj¹cym problemem w póÿniejszym okresie dzieciñstwa [12,13]. Niepo ¹dane reakcje na pokarmy, zw³aszcza na bia³ko mleka krowiego i jaja kurzego wystêpuj¹ najczêœciej w pierwszym roku ycia, podczas gdy uczulenie na alergeny wziewne na ogó³ pojawia siê póÿniej [12,14]. Odpowiednio swoiste przeciwcia³a klasy IgE przeciw bia³kom mleka i jaja kurzego wystêpuj¹ najczêœciej Opublikowano w Allergy 2003; 58: 559-569 Reprinted from Allergy 2003; 58: 559-569 T³umaczenie: Grzegorz Lis, Anna Brêborowicz * Artyku³ rekomendowany przez Sekcjê Pediatryczn¹ Polskiego Towarzystwa Alergologicznego

118 Alergia Astma Immunologia, 2004, 9(3), 117-127 Tabela I. Choroby alergiczne u dzieci; czêstoœæ uczuleñ Wiek Rozpoznanie Czêstoœæ Uczulenie Poziom IgE*- wiarygozale ne dnoœci [2-4] Okres Alergia 7-8% 40-60% II wczesnego pokarmowa dzieciñstwa Wiek szkolny Alergia 1-2% 60-70% II pokarmowa Okres Atopowe 15-20% 33-40% II dzieciñstwa zapalenie skóry Okres Nawracaj¹cy 21-34% 30-60% II wczesnego œwist dzieciñstwa wydechowy/ /astma Wiek szkolny Astma 7-10% 70-90% II Okres Alergiczny 10-15% 60-80% II dzieciñstwa nie yt nosa i spojówek * Uczulenie IgE-zale ne okreœlane przez dodatni test skórny typu prick (œrednia œrednica b¹bla 3 mm w porównaniu do kontroli ujemnej lub swoiste IgE klasy 2 (co oznacza 0,70KU/l przy pomiarze w systemie Pharmacia CAP Systemâ) na jeden lub wiêcej odpowiedzialnych alergenów. Zró nicowanie czêstoœci uczuleñ IgE-zale nych wynika z ró nego sposobu doboru pacjentów i stosowania ró nej metodologii w pierwszych 2-3 latach ycia, z kolei swoiste IgE przeciw wziewnym alergenom pojawiaj¹ siê w póÿniejszym okresie dzieciñstwa [13,15]. Interesuj¹ce jest, e obecnoœæ swoistych przeciwcia³ IgE (przeciw bia³kom jaja kurzego, mleka krowiego) u niemowl¹t jest czynnikiem predykcyjnym uczulenia na alergeny wziewne oraz obecnoœci alergii przed ukoñczeniem 7-10. roku ycia [16-19]. Wystêpowanie niskich stê eñ swoistych IgE dla pewnych alergenów pokarmowych, jak równie inhalacyjnych jest zjawiskiem prawid³owym, zw³aszcza w okresie wczesnodzieciêcym i na ogó³ nie ma ono znaczenia klinicznego [20]. W ostatnich dekadach postêp w zakresie alergologii jest bardzo du y, miêdzy innymi poprzez coraz lepsze rozumienie mechanizmów immunologicznych le ¹cych u jej podstaw. Nadal jednak wystêpuj¹ kontrowersje w zakresie definicji chorób alergicznych, a tak e stosowania ró nych okreœleñ, takich jak atopia/alergia oraz atopowy/alergiczny [21]. W tym artykule alergia bêdzie definiowana jako reakcja nadwra liwoœci zapocz¹tkowana przez mechanizmy immunologiczne (wykazane lub wysoce prawdopodobne), podczas gdy okreœlenie nie-alergiczna nadwra liwoœæ bêdzie stosowane wówczas, gdy mechanizmy immunologiczne nie zosta³y udowodnione. Alergia mo e byæ mediowana przez przeciwcia³a lub komórki. U wiêkszoœci pacjentów przeciwcia³a odpowiedzialne za reakcje alergiczne nale ¹ do klasy IgE i z tego wzglêdu stosujemy okreœlenie wystêpowania u nich IgE- -zale nej alergii. W alergii mediowanej nie przez IgE mog¹ braæ udzia³ ró ne inne mechanizmy (np.: IgG, kompleksy immunologiczne, reakcje typu komórkowego). W tym artykule nie jest omawiana rola innych schorzeñ maj¹cych t³o immunologiczne, np. takich jak choroba trzewna. Na ogó³ w IgE-zale nej chorobie alergicznej ekspozycja na wywo³uj¹cy alergen wyzwala reakcjê dwufazow¹: reakcjê wczesn¹, która wystêpuje w ci¹gu 20 minut i jest to klasyczna IgE-mediowana reakcja nadwra liwoœci o typie natychmiastowym i nastêpow¹ reakcjê póÿn¹, po 3-6 godzinach, która jest wynikiem zapalenia eozynofilowego. Zapalenie to jest powi¹zane z przed³u on¹ nadreaktywnoœci¹ narz¹du docelowego, a w przypadku codziennej ekspozycji na alergen wyzwala ono zmiany strukturalne oraz czynnoœciowe, co w konsekwencji przejawia siê przed³u onymi objawami [22-24]. Dlaczego? Testowanie alergiczne jest bardzo wa nym wstêpnym warunkiem dla swoistego postêpowania alergologicznego poniewa pozwala na: A. swoiste leczenie przeciwalergiczne: - unikanie ekspozycji na swoiste alergeny - adekwatn¹ farmakoterapiê - swoist¹ immunoterapiê B. wczesn¹ identyfikacjê niemowl¹t o zwiêkszonym ryzyku rozwiniêcia siê chorób alergicznych w póÿniejszym okresie Unikanie ekspozycji na alergeny Unikanie ekspozycji na alergeny wywo³uj¹ce objawy jest logicznym sposobem postêpowania w chorobach alergicznych, np.: w astmie alergicznej zidentyfikowanie alergenu umo liwia efektywne ograniczenie ekspozycji, zmniejszenie nara enia na alergeny w trakcie pobytu w œrodowisku górskim przyczynia siê do poprawy funkcji uk³adu oddechowego i normalizacji markerów zapalenia alergicznego [25-29]. Kontrolowane randomizowane badania wykazuj¹, e zabiegi porz¹dkowe eliminuj¹ce obecnoœæ alergenów (zw³aszcza alergenów roztoczy kurzu domowego), powoduj¹ obni enie ich stê enia w œrodowisku domowym, co jednoczeœnie poprawia przebieg schorzenia, tj. zmniejsza zaawansowanie farmakoterapii [29-49]. Ca³kowite wyeliminowanie alergenów zwierz¹t domowych w naszym otoczeniu jest niemo liwe, poniewa s¹ one wszechobecne i znajduj¹ siê w ró nych miejscach zewn¹trzdomowych. Jednak usuniêcie samych zwierz¹t z domu jest wa nym postêpowaniem dla kontroli schorzenia. Pacjenci uczuleni na alergeny zwierz¹t domowych, gdy pomimo to hoduj¹ je w domu, powinni wdro- yæ zasady ograniczaj¹ce ich ekspozycjê na te alergeny. Kliniczna efektywnoœæ tego rodzaju postêpowania nie jest jednak udowodniona i badania w tym zakresie s¹ niejednoznaczne [50].

Adekwatna farmakoterapia W³aœciwe rozpoznanie alergologiczne jest warunkiem koniecznym dla rozpoczêcia prawid³owego leczenia przeciwalergicznego, w tym alergicznego nie ytu nosa i spojówek, skórnych reakcji alergicznych oraz innych swoistych objawów alergicznych [51]. Swoista immunoterapia U pacjentów z alergicznym nie ytem nosa i spojówek swoista immunoterapia jest udowodnionym skutecznym postêpowaniem leczniczym w wielu badaniach. Z kolei metaanalizy wskazuj¹, e stosowanie swoistej immunoterapii w astmie zmniejsza jej objawy w porównaniu z placebo [52]. W trakcie immunoterapii obserwuje siê w pocz¹tkowym okresie poprawê objawów klinicznych, znacz¹ce ograniczenie reaktywnoœci skóry i uk³adów reaguj¹cych wstrz¹sowo. We wczesnym okresie wystêpuj¹ zmiany immunologiczne pod postaci¹: wzrostu IL-10 z anergi¹ limfocytów T, zmniejszenia uwalniania siê histaminy. G³ównymi zmianami o charakterze odleg³ym jest zmiana profilu cytokin wyzwalanych przez alergen, z typu TH2 na TH1 [53]. Uwa a siê, e swoista immunoterapia jest postêpowaniem, które powinno byæ wdra ane stosunkowo wczeœnie. Wykazano w randomizowanych i kontrolowanych badaniach, e swoista immunoterapia z zastosowaniem iniekcji podskórnych jest skuteczna w astmie alergicznej, przy stosowaniu alergenów roztoczy kurzu domowego, py³ków, zwierz¹t domowych (kot). Obserwowano znacz¹ce zmniejszenie natê enia objawów astmy, zu ycia leków oraz zmniejszenie nadreaktywnoœci alergenowo-swoistej, jak i nieswoistej [52,54]. W jednym z ostatnich badañ wykazano, e 3-letnia swoista immunoterapia (py³ki roœlin) u dzieci, choruj¹cych tylko na alergiczny nie yt nosa powoduje zmniejszenie liczby tych, u których nastêpowo rozwija siê astma, w porównaniu do tych nieleczonych w ten sposób w grupie kontrolnej [55]. Ponadto swoista immunoterapia mo e byæ czynnikiem prewencyjnym dla wystêpowania nowych uczuleñ [56]. W niektórych badaniach przeprowadzonych metod¹ podwójnie œlepej próby kontrolowanych placebo wykazano skutecznoœæ immunoterapii podjêzykowej-doustnej u pacjentów z alergicznym nie ytem nosa z uczuleniem na py³ki brzozy, traw, parietaria oraz roztocze kurzu domowego. Badania wskazuj¹, e immunoterapia podjêzykowo-doustna jest nieco mniej skuteczna w porównaniu do podskórnej [51]. Istnieje pilna potrzeba dalszych badañ o charakterze porównawczym w tym zakresie [57]. 119 Wczesna identyfikacja niemowl¹t o zwiêkszonym ryzyku dla póÿniejszego rozwoju chorób alergicznych Niemowlêta, u których wczeœnie wystêpuje IgE-zale ne uczulenie na bia³ka mleka krowiego lub jaja kurzego oraz alergeny wziewne [16-19], wykazuj¹ zwiêkszone ryzyko rozwoju chorób alergicznych w póÿniejszym okresie. Wczesna identyfikacja dzieci z alergi¹ pokarmow¹ i atopowym zapaleniem skóry mo e stanowiæ podstawê prewencji rozwoju astmy. Nieliczne badania wykazuj¹, e interwencja farmakologiczna za pomoc¹ H1-antyhistaminików mo e ograniczaæ wystêpowanie œwistu wydechowego u ma³ych dzieci, u których w pocz¹tkowym okresie wystêpowa³o atopowe zapalenie skóry [58-60]*. Doniesienia te wymagaj¹ dalszego potwierdzenia. Kto powinien byæ testowany z powodu alergii? Ogólnie powinny byæ testowane wszystkie te dzieci, bez wzglêdu na ich wiek, u których wystêpuj¹ ciê kie, sta³e czy nawracaj¹ce objawy prawdopodobnie alergiczne oraz u których wymagane jest przewlek³e leczenie profilaktyczne [61-82] (tab. II, III). Zakres testów alergicznych bêdzie w du ej mierze zale a³ od wieku dziecka, wywiadu rodzinnego i charakteru zmian, z uwzglêdnieniem ich zmiennoœci sezonowej oraz dziennej. W tabeli IV zosta³y podane propozycje zakresu testowania z u yciem alergenów w ró nych przedzia³ach wiekowych. Niejednokrotnie, przy pos³ugiwaniu siê zestawem alergenów dobranych na podstawie najwiêkszego prawdopodobieñstwa wystêpowania uczuleñ w danym wieku, dla pe³nego rozpoznania bêdzie nale a³o uzupe³niæ zestaw o dodatkowe alergeny. Dzieci poni ej 3-4. roku ycia W okresie wczesnoniemowlêcym alergia na pokarmy z manifestacj¹ ze strony skóry, uk³adu pokarmowego lub oddechowego jest czêstsza ni uczulenie na alergeny wziewne. Nawracaj¹ce œwisty wydechowe/astma razem z atopowym zapaleniem skóry (tab. I) s¹ najczêstszymi zespo³ami objawów. Alergia jest raczej ma³o prawdopodobna dla przypadków z objawami ze strony tylko jednego uk³adu, z wyj¹tkiem sytuacji, gdy stale siê one utrzymuj¹. Powinny byæ testowane dzieci z przewlek³ym kaszlem/œwistem wydechowym/dusznoœci¹, zw³aszcza w trakcie zabawy/aktywnoœci fizycznej, a tak e w czasie nocy oraz dzieci z obni on¹ wydolnoœci¹ wysi³kow¹ lub nawracaj¹cymi zapaleniami p³uc bez wyraÿnie okreœlonej przyczyny. Dzieci z alergi¹ pokarmow¹ prawie zawsze wykazuj¹ objawy z dwóch lub wiêcej uk³adów równoczeœnie, ale w niektórych przypadkach, np.: atopowego zapalenia skóry mog¹ wykazywaæ tylko objawy ze strony skóry. Uczulenie na bia³ka mleka krowiego jest najczêstsz¹ alergi¹ pokarmow¹ u ma³ych dzieci, rzadziej wystêpuje uczulenie na jajo kurze, zbo a i orzechy. *Badania dotyczy³y ketotifenu i cetyryzyny (ETAC study). Korzystne wyniki w badaniu ETAC uzyskano u dzieci obci¹ onych rodzinnie atopi¹, z objawami atopowego zapalenia skóry i u których stwierdzono obecnoœæ asige przeciwko roztoczom kurzu domowego i py³kom traw.

120 Alergia Astma Immunologia, 2004, 9(3), 117-127 Stosunkowo ma³o dzieci wykazuje uczulenie na alergeny wewn¹trzdomowe ju w okresie 1-2 roku ycia, ale je eli objawy astmatyczne utrzymuj¹ siê, mo e byæ zasadne wykonanie testów w tym kierunku (alergeny roztoczy kurzu domowego i kota). Dzieci powy ej 4. roku ycia Z wiekiem u dzieci stopniowo ujawniaj¹ siê uczulenia na alergeny wziewne, zw³aszcza na alergeny wewn¹trzdomowe (roztocze kurzu domowego, zwierzêta domowe, karaluchy), a nieco póÿniej na alergeny zewn¹trzdomowe, takie jak py³ki roœlin, pleœnie. Wysoka czêstoœæ uczuleñ jest obserwowana u dzieci cierpi¹cych równoczeœnie na astmê oraz nie yt nosa i spojówek. Du a czêœæ chorych na astmê (>70%) cierpi na nie yt nosa [50], jak równie du y odsetek dzieci z nie ytem nosa cierpi na astmê, czêsto nie rozpoznawan¹. U wielu chorych na astmê stale wystêpuje nie- yt nosa i spojówek i u oko³o 1/3-1/2 z nich w póÿniejszym okresie rozwija siê astma. W typowym, sezonowym nie ycie nosa i spojówek (katar sienny), w okresie wiosenno-letnim, leczenie objawowe mo e byæ zastosowane z pominiêciem wykonania testów. W stanach wspó³wystêpowania nie ytu nosa i astmy z uczuleniem na py³ki roœlin oraz w przypadku objawów nie ustêpuj¹cych pod wp³ywem leczenia (niewystarczaj¹ca odpowiedÿ na leczenie zgodnie z wytycznymi ARIA [51], testy alergiczne powinny Tabela III. Stopnie ciê koœci reakcji po u ¹dleniu przez owady b³onkoskrzyd³e Du a reakcja lokalna Œrednica obrzêku >10 cm, >24 godzin Ogólna niedyspozycja, lêk, uogól- niony œwi¹d skóry lub pokrzywka Obrzêk naczynioworuchowy, zawroty g³owy, nudnoœci, wymioty, biegunka, ból brzucha Dusznoœæ, zaburzenia po³ykania, mowy, chrypka, spl¹tanie, astma Spadek ciœnienia krwi, nietrzymanie moczu, sinica, zapaœæ, utrata przytomnoœci Reakcja uogólniona stopieñ I Reakcja uogólniona stopieñ II 1 Reakcja uogólniona stopieñ III 2 Reakcja uogólniona stopieñ IV 2 1 Wykonanie testów tylko u bardzo nara onych pacjentów z nawrotowymi reakcjami 2 Pacjenci z tak ciê kimi systemowymi reakcjami o charakterze oddechowym i/lub kr¹ eniowo-naczyniowym powinni mieæ wykonane testy i ewentualnie poddani swoistej immunoterapii byæ wykonane dla udowodnienia/zaprzeczenia przyczyn schorzenia i podjêcia ewentualnego leczenia przyczynowego, np.: stosowanie zabiegów ograniczaj¹cych ekspozycjê, przeprowadzenie swoistej immunoterapii. Astma. Testy alergiczne powinny byæ wykonane zw³aszcza gdy wczesna interwencja (eliminacja odpowiedzialnego alergenu/leczenie) mo e poprawiæ kontrolê choroby i zabezpieczyæ przed jej progresj¹. Tabela II. Wskazania do wykonania testów alergicznych # Objawy ze strony przewodu pokarmowego: Sta³e lub przerywane objawy bez ustalonej przyczyny, zw³aszcza B wymioty, biegunka, kolka, niedo ywienie przy obecnoœci innych objawów atopowych Atopowe zapalenie skóry Sta³e objawy lub zale ne od alergenu zw³aszcza przy obecnoœci B innych objawów atopowych Ostra pokrzywka/obrzêk naczynioworuchowy Ciê kie przypadki i/lub podejrzenie swoistego uczulenia B Przewlek³a pokrzywka Pokrzywka trwaj¹ca 6 tygodni B Dzieci w wieku poni ej 3-4. roku ycia Utrzymuj¹ce siê ciê kie objawy i potrzeba codziennego leczenia B z nawracaj¹cymi œwistami wydechowymi/astm¹ Powinny byæ testowane dzieci z d³ugo utrzymuj¹cym siê kaszlem/œwistem wydechowym/dusznoœci¹, zw³aszcza podczas zabawy/aktywnoœci fizycznej, a tak e w nocy; ponadto dzieci z ograniczon¹ wydolnoœci¹ fizyczn¹ oraz z czêstymi zapaleniami p³uc bez wyraÿnej przyczyny Dzieci >3-4 roku ycia z astm¹ Zawsze powinny byæ u nich wykonane testy z podejrzewanymi B alergenami. Powinny byæ diagnozowane w kierunku alergicznego nie ytu nosa Nie yt nosa Przypadki oporne w leczeniu B Chorzy powinni byæ diagnozowani w kierunku wspó³istniej¹cej astmy Zapalenie spojówek Przypadki oporne w leczeniu B Reakcje po u ¹dleniu przez owady Powinny byæ testowane tylko przypadki z ciê kimi reakcjami B b³onkoskrzyd³e systemowymi stopieñ III-IV. Nie ma wskazañ do testowania przypadków z reakcjami miejscowymi/pokrzywk¹ Anafilaksja Ocena pod k¹tem alergii powinna byæ przeprowadzona w warunkach B szczególnego nadzoru # B: stopieñ si³y zaleceñ zgodnie z pozycj¹ piœmiennictwa 1-4

Atopowe zapalenie skóry. Testy alergiczne powinny byæ wykonane u tych dzieci, u których: nie obserwuje siê samoistnej poprawy w okresie lata, nie ma wyraÿnej poprawy po stosowaniu steroidów na skórê, istnieje podejrzenie alergii pokarmowej. Pokrzywka jest rzadko wywo³ana przez alergiê, z wyj¹tkiem przypadków, w których wystêpuje œcis³y zwi¹zek pomiêdzy przyjêciem okreœlonego pokarmu lub ekspozycj¹ na swoisty alergen. Reakcje na u ¹dlenia. Testy w kierunku uczulenia na alergeny owadów b³onkoskrzyd³ych (pszczo³a, osa) powinny byæ wykonane w przypadku ciê kich systemowych reakcji (objawy ze strony uk³adu oddechowego i/lub kr¹ enia). Reakcje miejscowe oraz pokrzywka nie s¹ wskazaniem do testowania, poniewa ich wynik nie bêdzie skutkowa³ postêpowaniem leczniczym (brak wskazañ do immunoterapii) (tab. II, III) [83]. Uczulenie na leki. Wykonanie testów alergicznych powinno byæ zalecone w przypadku takich objawów, jak: uogólniony œwi¹d skóry, pokrzywka, obrzêk naczyniowo-ruchowy, astma czy anafilaksja. Osutka o charakterze plamisto-grudkowym nie jest wskazaniem do testów alergicznych [84]. Uczulenie na lateks. Wykonanie testów jest zw³aszcza wskazane u dzieci nale ¹cych do grupy ryzyka wystêpowania uczulenia na lateks, tj. dzieci z: przepuklin¹ oponowo-rdzeniow¹, wadami uk³adu moczowego 121 (czêste zabiegi chirurgiczne), objawami atopowymi oraz innych pacjentów, u których nastêpuje wczesna ekspozycja na lateks. Objawy uczulenia na lateks s¹ podobne do innych IgE-zale nych alergii. W przypadku uczulenia na lateks reakcje krzy owe wystêpuj¹ w stosunku do bananów, awokado, kiwi, kasztanów, papai, fig. Wykazywano nawet reakcje krzy owe w stosunku do ziemniaków, pomidorów, a tak e Ficus benjamina [85]. Reakcje krzy owe wystêpuj¹ wówczas, gdy dwa lub wiêcej alergenów posiada wspólne epitopy lub w pewnych przypadkach podobne epitopy i z tego wzglêdu nastêpuje wi¹zanie z tym samym przeciwcia³em IgE. Powoduje to, e pacjenci uczuleni na jeden z takich alergenów wykazuj¹ równie uczulenie na inne, bez wczeœniejszej na nie ekspozycji lub uczulenia. Najczêœciej wystêpuj¹ce reakcje krzy owe pomiêdzy py³kami/ pokarmami/jarzynami zosta³y przedstawione w tabeli V [86]. Objawy wywo³ane przez py³kowo-zale ne reakcje krzy owe w stosunku do pokarmów to œwi¹d i obrzêk w obrêbie ust, gard³a, które czêsto powoduj¹ zaprzestanie przyjmowania produktów pokarmowych przez chorego (zespó³ alergii jamy ustnej oral allergy syndrome (OAS)). Wiedza na temat reakcji krzy- owych jest istotna, zw³aszcza gdy rozpatrujemy potrzebê i zakres wykonywania testów alergicznych. Czêsto rozpoznanie OAS mo e byæ ustalone na Tabela IV. Wykonywanie testów alergicznych w zale noœci od wieku oraz schorzenia/objawów. Panel stosowanych alergenów powinien byæ dostosowany do objawów uczuleñ oraz lokalnej alergenowej ekspozycji w œrodowisku wewn¹trz-, jak i zewn¹trzdomowym Schorzenie/objawy Jakie wykonaæ testy w danym wieku # Atopowe zapalenie skóry (AZS) <3-4 roku ycia >3-4 roku ycia B Produkty pokarmowe (dla okreœlenia Produkty pokarmowe (ciê kie utrzymuj¹ce zwi¹zku AZS z alergi¹ pokarmow¹) siê objawy AZS w celu okreœlenia zwi¹zku - mleko krowie z alergi¹ pokarmow¹ - bia³ko jaja kurzego - mleko krowie - (orzeszki ziemne, pszenica, orzechy, - bia³ko jaja kurzego ryby, itp.) - orzeszki ziemne Alergeny wziewne (dla okreœlenia - (pszenica, orzechy, ryby, itp.) ryzyka atopii) Alergeny wziewne (dla okreœlenia zwi¹zku - roztocze kurzu domowego z AZS) - kot, pies oraz inne zwierzêta z sierœci¹ - roztocze kurzu domowego - py³ki roœlin - kot, pies oraz inne zwierzêta z sierœci¹ Alergeny wziewne (dla okreœlenia ryzyka atopii) - roztocze kurzu domowego - kot, pies oraz inne zwierzêta z sierœci¹ - py³ki roœlin Obecnoœæ wydzieliny w obrêbie Dla rozpoznania swoistego uczulenia B nosa lub jego blokada stale lub - roztocze kurzu domowego okresowo i/lub œwist wydechowy - kot, pies oraz inne zwierzêta z sierœci¹ lub utrzymuj¹cy siê kaszel - py³ki roœlin - inne* Nastolatki z atopowym zapaleniem skóry (szyja, twarz) powinny mieæ wykonane testy w kierunku pityrosporum ovale. # B: stopieñ si³y zaleceñ zgodnie z pozycj¹ piœmiennictwa 1-4 * istotne alergeny pokarmowe: mleko krowie i jajo kurze, zw³aszcza u ma³ych dzieci

122 Alergia Astma Immunologia, 2004, 9(3), 117-127 Tabela V. Uczuleniowe reakcje krzy owe Alergeny wywo- Czêste uczuleniowe reakcje poziomy ³uj¹ce objawy krzy owe z alergenami wiarygodnoœci danych [2-4] Brzoza Jab³ko, orzech laskowy, II marchew, ziemniak, seler, wiœnia/czereœnia, gruszka, inne Bylica pospolita Seler, marchew, koper, II (artemissia) pietruszka, kolendra, gorczyca Trawa Ziemniak, pomidor, pszenica, II orzech ziemny, Mleko krowie Mleko kozie, mleko owcze, II wo³owina Orzech ziemny Orzech laskowy, soja, fasola, II groch, soczewica Soczewica Orzech ziemny, soja II Serologiczne reakcje krzy owe (i reakcje krzy owe w obrêbie skóry) nie s¹ koniecznie zwi¹zane z klinicznym schorzeniem. Ich znaczenie kliniczne powinno byæ potwierdzone w teœcie prowokacyjnym podstawie wystêpowania typowych objawów u pacjenta z uczuleniem na py³ki roœlin. Natomiast w przypadkach niejasnych pomocne mo e byæ wykazanie dodatniego testu typu prick lub swoistych IgE w surowicy na te alergeny. W tabeli V przedstawiono równie przyk³ady rzadszych reakcji krzy owych. W obrazie klinicznym wra liwoœæ na alergeny pokarmowe ma charakter swoisty, chocia niektórzy pacjenci mog¹ (rzadko) reagowaæ na wiêcej ni jednego przedstawiciela z rodziny w klasyfikacji botanicznej lub gatunku zwierzêcego. Nale y podkreœliæ, e wystêpowanie serologicznej reakcji krzy owej (i reakcji krzy owej w obrêbie skóry) niekoniecznie jest zwi¹zane z objawami choroby, jednak jeœli jest obecna jej znaczenie kliniczne musi byæ potwierdzone przez próby prowokacyjne. Wykonywanie testów alergicznych Czêstoœæ chorób alergicznych zosta³a przedstawiona w tabeli I; uwzglêdniono w niej czêstoœæ alergii IgE-zale nej, wykrywanej przez pozytywny test typu prick lub obecnoœæ swoistych przeciwcia³ IgE w stosunku do jednego lub wielu alergenów. Pozytywne skórne testy typu prick i/lub obecnoœæ swoistych IgE w surowicy wskazuj¹, e osobnik posiada antygenowo-swoiste IgE, jednak nie jest to dowodem, e ekspozycja na podejrzewany alergen powoduje znacz¹ce alergiczne objawy kliniczne. Teoretycznie tylko kontrolowany test prowokacyjny z alergenem mo e potwierdziæ zwi¹zek przyczynowoskutkowy ekspozycji na alergen i objawów klinicznych. Jednak w obecnej sytuacji czêsto uznaje siê, e pozytywne testy typu prick [87-90] i/lub obecnoœæ swoistych IgE w surowicy przeciw alergenom œrodowiskowym oraz adekwatny wywiad chorobowy jest dowodem udzia³u alergii w danym schorzeniu. Im wy sze stê enie swoistych IgE, tym mocniejszy zwi¹zek z klinicznymi objawami choroby [91-94]. Zarówno skórne testy typu prick, jak i testy in vitro ró ni¹ siê zdolnoœci¹ wykrywania uczulenia. Zale y to od jakoœci u ywanego ekstraktu, natomiast w badaniach in vitro od dolnego progu detekcji przeciwcia³. Do specjalisty kierowani s¹ na ogó³ wybrani pacjenci z powodu du ej czêstoœci uczuleñ, obecnoœci alergii o charakterze wielowa nym oraz obrazu klinicznego. Jednak najwiêcej wystêpuje uczuleñ jednowa nych bez ekspresji klinicznej i z tego wzglêdu w ogólnej praktyce wartoœæ diagnostyczna niskiej odczynowoœci jest ograniczona. Kliniczne znaczenie niskich stê eñ IgE swoistych nie jest do koñca poznane. Rozpoznanie alergologiczne powinno sk³adaæ siê z nastêpuj¹cych elementów: Wywiadu osobniczego Ustalenia alergii IgE-zale nej: - testy skórne typu prick - stê enie IgE ca³kowitych i IgE swoistych w surowicy Alergenowe próby prowokacyjne: - alergia pokarmowa - alergia wziewna Inne testy Ocena œrodowiska Wywiad osobniczy Nale y przeprowadziæ szczegó³owy wywiad z uwzglêdnieniem czêstoœci, ciê koœci objawów, czynników dziedzicznych atopii, jak i czynników œrodowiskowych (warunki domowe, szkolne, otoczenie, w którym jest spêdzany czas wolny), ekspozycji na zwierzêta domowe, dym tytoniowy itp. Wa ne jest ustalenie wp³ywu ekspozycji na alergeny i czynniki œrodowiskowe, uwzglêdniaj¹c ich sezonowoœæ i dzienn¹ zmiennoœæ. Dla tych celów mo e byæ pomocnych standaryzowany kwestionariusz [50,51]. Testy skórne typu prick (punktowe testy skórne) Do wykonania tych testów powinny byæ stosowane standaryzowane ekstrakty i metody wykonania [87-90]. W ocenie alergii pokarmowej mog¹ byæ pomocne œwie e produkty pokarmowe i wykonanie testu metod¹ prickprick [95]. Nie ma dolnego limitu wieku, w którym mo na wykonaæ testy typu prick. Wczeœniej nieprawid³owo wskazywano, e doln¹ granic¹ dla wykonania testów alergicznych jest 3. rok ycia. Nale y natomiast przestrzegaæ ogólnych wytycznych dla wykonywania testów skórnych typu prick [87-90]. Test uznawany jest za pozytywny, gdy œrednia œrednica b¹bla wynosi 3 mm w stosunku do kontroli ujemnej. Nale y stwierdziæ, e liczba dzieci uczulonych zwiêksza siê z si³¹ stosowanego ekstraktu i wielkoœci¹ nacisku przyk³adanego przez no yk [95]. Z kolei panel u ytych alergenów w testowaniu bêdzie uzale niony od wieku dziecka, osobniczego wywiadu i mo e byæ ró ny w zale noœci od po³o enia geograficznego.

123 Ograniczenia w przeprowadzaniu testu prick: nie powinien byæ wykonywany u osób z aktywnymi zmianami o charakterze wyprysku w miejscach testowania (test wykonywane s¹ najczêœciej na przyœrodkowej czêœci przedramienia) lub w przypadku stosowania w tych miejscach maœci ze steroidami lub czynnikami immunomoduluj¹cymi. Nale y zaprzestaæ stosowania leków antyhistaminowych na co najmniej 3 dni przed badaniem. Badanie IgE w surowicy Ca³kowite IgE. U dzieci prawid³owe wartoœci stê- eñ ca³kowitego IgE zwiêkszaj¹ siê wraz z wiekiem do okresu dojrzewania i wówczas osi¹gaj¹ wartoœci wykazywane u doros³ych [91-94]. Prawid³owe wartoœci ca- ³kowitego IgE nie wykluczaj¹ obecnoœci alergii. Swoiste IgE. Okreœlenie stê eñ swoistych IgE powinno byæ dokonane przy u yciu sprawdzonych metod i mo e byæ wykonane w ka dym wieku. Iloœciowa ocena swoistych IgE jest wysoce wiarygodna, tzn.: dodatnie testy wykazuj¹ obecnoœæ swoistego IgE dla okreœlanego alergenu. Swoistoœæ i czu³oœæ mieszcz¹ siê w granicach 85-95%. Tak wiêc badanie swoistych IgE wykrywa uczulenie na podejrzewany alergen i jest przydatne w diagnostyce alergologicznej, poniewa tylko pacjenci z uczuleniem mog¹ rozwijaæ IgE-zale ne schorzenia alergiczne. Badanie swoistych IgE powinno byæ uzale nione od wywiadu chorobowego i przeprowadzane z tych samych wskazañ co testy skórne typu prick [91,93]. Testy immunologiczne (ocena IgE swoistych) oraz testy typu prick posiadaj¹ równ¹ przydatnoœæ, mog¹ byæ traktowane zamiennie. W praktyce którykolwiek z testów mo e byæ stosowany równolegle z uwzglêdnieniem szczegó³owego wywiadu. W przypadku niezgodnoœci pomiêdzy wywiadem a testami skórnymi czy wynikami swoistych IgE, powinno byæ przeprowadzone dodatkowe badanie z ocen¹ innych IgE swoistych lub wykonanie testów prick z innymi alergenami dla dokumentacji innych klinicznie mo liwych uczuleñ IgE-zale nych [93-94,98]. Alergenowe testy prowokacyjne Alergia pokarmowa. Rozpoznanie alergii pokarmowej na ogó³ nie powinno opieraæ siê tylko na ocenie wywiadu osobniczego oraz testów typu prick i/lub pomiarze swoistych IgE. Jednak w przypadku pe³nej zgodnoœci pomiêdzy wywiadem osobniczym (ciê kie systemowe reakcje po powtarzalnej ekspozycji na alergen) a wynikami obecnoœci IgE swoistych czy dodatniego testu typu prick, nie ma uzasadnienia dla wykonywania testów prowokacyjnych. W takiej sytuacji rozpoznanie mo e byæ ustalone na podstawie kontrolowanej eliminacji i nastêpowego obci¹- enia danym produktem pokarmowym [86,99-101]. Okres karencji (eliminacji) trwa na ogó³ 1-4 tygodni, w zale noœci od wystêpuj¹cych objawów i w tym czasie powinno dojœæ do ich ca³kowitego ust¹pienia lub przynajmniej znacz¹cego zmniejszenia nasilenia. W praktyce, gdy ocenie poddawane s¹ obiektywne skutki ekspozycji, testy prowokacyjne mog¹ byæ przeprowadzane metod¹ próby otwartej (bez jej zaœlepiania ). W przypadku próby dowiedzenia, e dany produkt pokarmowy jest odpowiedzialny za atopowe zapalenie skóry, zalecane jest stosowanie testu prowokacji z podwójnie œlep¹ prób¹ kontrolowanego za pomoc¹ placebo (test double blind placebo controlled food challenge DBPCFC). U dzieci starszych (powy- ej 2-3. roku ycia) pozytywny test prowokacyjny wykonany metod¹ otwart¹ mo e wymagaæ potwierdzenia w teœcie DBPCFC dla wyeliminowania mo liwoœci reakcji fa- ³szywie dodatnich wynikaj¹cych z czynników psychologicznych lub innych, a tak e zespo³u Münchhausena by proxy. W przypadku ujemnego testu DBPCFC powinno zawsze nast¹piæ badanie otwarte obci¹ enie danym produktem pokarmowym i nastêpowa obserwacja w trakcie normalnego codziennego przyjmowaniu produktu, który by³ podejrzewany o wyzwalanie objawów. Pokarmowe testy prowokacyjne powinny zawsze byæ wykonywane w kontrolowanych warunkach i w specjalistycznych oœrodkach pediatrycznych. W przypadku podejrzewania reakcji uogólnionych musz¹ byæ one przeprowadzane w warunkach szpitalnych. W tych stanach ocena rodziców nie bêdzie wiarygodna. W ostatnich badaniach by³a oceniana przydatnoœæ pomiaru stê eñ IgE swoistych dla pokarmów dla przewidywania objawów alergii pokarmowej [102,103]. U wybranych pacjentów z alergi¹ pokarmow¹, bêd¹cych na obserwacji w wysoce specjalistycznej alergologicznej klinice pediatrycznej, stwierdzano u wiêcej ni 95% alergiê pokarmow¹ za pomoc¹ systemu Pharmacia CAP Systemâ [102]. Z tego wzglêdu, u wybranych dzieci kierowanych z powodu ciê kiej alergii pokarmowej, oznaczenie swoistych IgE mo e zmniejszaæ koniecznoœæ wykonywania testu DBPCFC. Badanie swoistych IgE cechowa³o siê wysok¹ czu³oœci¹ i wartoœci¹ predykcji ujemnej. Jednak dla osi¹gniêcia takiej trafnoœci diagnostycznej powinno byæ wyznaczone takie stê enie IgE, które bêdzie dawa³o predykcjê na poziomie wiêkszym ni 95% dla klinicznie znacz¹cej reakcji uczuleniowej o typie natychmiastowym na jajo, mleko, orzeszki ziemne oraz ryby [102]. U ma³ych dzieci z podejrzewanym uczuleniem na bia³ka mleka krowiego ujemny test typu prick wyklucza³ alergiê na mleko krowie u 97% pacjentów, natomiast wysok¹ wartoœæ predykcji dodatniej (90%) stwierdzano przy progu diagnostycznym dla stê enia swoistego IgE 2,5 KU (A)/l [104]. Natomiast u dzieci z alergi¹ na jajo kurze, które mia³y tylko objawy skórne, najlepsz¹ predykcj¹ wystêpuj¹cego uczulenia by³o wystêpowanie objawów w wywiadzie po jego zjedzeniu z nastêpow¹ ocen¹ reakcji w teœcie typu prick, jak równie badaniem stê enia swoistego IgE [105]. Alergia na czynniki wziewne. W sytuacji pe³nej zgodnoœci pomiêdzy wywiadem osobniczym (objawy po ekspozycji na alergen) oraz wynikiem swoistych IgE lub

124 Alergia Astma Immunologia, 2004, 9(3), 117-127 wynikami testów typu prick, nie ma wskazañ dla wykonywania prowokacji alergenowej w obrêbie narz¹du docelowego. W niejednoznacznych przypadkach oraz w sytuacji sta³ego utrzymywania siê objawów i/lub przy podejrzewaniu uczulenia na alergeny obecne w œrodowisku chorego testy prowokacyjne mog¹ byæ przydatne i konieczne, zw³aszcza przed planowanym leczeniem swoistym, tj. immunoterapi¹. Wystêpuje du e podobieñstwo w reakcjach uczuleniowych pomiêdzy uk³adami, z tego wzglêdu preferowany powinien byæ raczej prosty prowokacyjny test dospojówkowy ni bardziej z³o one testy prowokacji donosowej czy dooskrzelowej. Oskrzelowe testy prowokacyjne mog¹ byæ przeprowadzane w specjalistycznych oœrodkach pediatrycznych i nie mog¹ byæ wykonywane u dzieci poni ej 5-6. roku ycia, poniewa wymagaj¹ one dobrej kooperacji z mo - liwoœci¹ wykonania badañ czynnoœciowych p³uc z odpowiedni¹ powtarzalnoœci¹ (6 rok ycia) [106]. Testy prowokacyjne w obrêbie spojówek, nosa i oskrzeli powinny byæ przeprowadzane z u yciem standaryzowanych ekstraktów alergenowych w wzrastaj¹cych stê- eniach [107]. Bez ryzyka znacz¹cych reakcji narz¹du docelowego, dawka standaryzowanego alergenu mo e byæ zwiêkszana o 100-1000 wiêksze stê enia po 10 minutach od wczeœniejszej negatywnej próby z ni szym rozcieñczeniem [108]. Inne testy Testy te na ogó³ przeprowadzane s¹ w celach naukowych lub przez doœwiadczonych specjalistów. Test uwalniania histaminy (test HR). W teœcie tym dokonuje siê oceny uwalniania histaminy przez bazofile. Wyniki testu HR [109,110] s¹ porównywalne do wyników testów typu prick i badania swoistych IgE. Test HR jest od nich mniej dogodny w codziennej klinicznej praktyce, ale mo e byæ przydatnym narzêdziem w pewnych sytuacjach, tj. badanie rzadkich uczuleñ, uczuleñ na leki itp. Testy p³atkowe (testy PT). Testy p³atkowe s¹ wykorzystywane w ocenie nadwra liwoœci typu opóÿnionego (tj. zapaleniu kontaktowym skóry). Ostatnio atopowe testy p³atkowe s¹ stosowane dla wykrycia i identyfikacji reakcji typu komórkowego na produkty pokarmowe, zw³aszcza u dzieci z atopowym zapaleniem skóry. Wyniki niektórych badañ s¹ obiecuj¹ce [111-113], innych nie [114]. Stosowane s¹ równie inne metody, ale nie maj¹ one odpowiedniej walidacji i nie s¹ one obecnie w³aœciwe dla ustalenia prawid³owych rozpoznañ alergologicznych. Badanie obecnoœci alergenów wewn¹trzdomowych Ocena stê eñ alergenu w próbkach kurzu domowego (roztocze kurzu domowego, zwierz¹t domowych) mo e byæ pomocna dla wykazania klinicznie istotnej ekspozycji na badane alergeny, jak równie w celu monitorowania metod ich eliminacji ze œrodowiska [40]. Podsumowanie Wykonywanie testów alergicznych jest wa nym wstêpnym krokiem, zarówno dla identyfikacji niemowl¹t o zwiêkszonym ryzyku póÿniej rozwijaj¹cych siê chorób alergicznych, jak równie w celu swoistego leczenia, w tym przez stosowanie metod zmniejszaj¹cych ekspozycjê na alergen, wprowadzenie skutecznej farmakoterapii i swoistej immunoterapii. Mówi¹c ogólnie, wszystkie dzieci z utrzymuj¹cymi siê/nawracaj¹cymi/ciê kimi alergicznymi objawami lub dzieci, które wymagaj¹ sta³ego leczenia powinny byæ testowane bez wzglêdu na ich wiek. W ocenie alergologicznej nale y uwzglêdniæ szczegó³owy wywiad osobniczy, ustalenie obecnoœci uczulenia IgE-zale nego poprzez wykonanie testów typu prick ze standaryzowanymi alergenami lub badanie swoistych IgE w surowicy stosuj¹c sprawdzone metody. Rozpoznanie alergii pokarmowej nie powinno opieraæ siê tylko na wynikach wywiadu i okreœlenia uczulenia IgE-zale nego, ale powinno byæ uzupe- ³nione o kontrolowan¹ eliminacjê podejrzewanych produktów pokarmowych. Niejednokrotnie nale y wykonaæ testy prowokacyjne, gdy nie ma ca³kowitej zgodnoœci pomiêdzy wywiadem (obecnoœæ ciê kich reakcji systemowych przy ekspozycji na alergen) a wynikami oceniaj¹cymi uczulenie IgE-zale ne. Z kolei dla rozpoznawania chorób alergicznych wywo³ywanych przez alergeny wziewne nie ma uzasadnienia przeprowadzania prób prowokacyjnych w obrêbie narz¹du docelowego, w przypadkach gdy jest pe³na zgodnoœæ pomiêdzy wywiadem a wynikami badañ oceniaj¹cych uczulenie IgE-zale ne. W niejednoznacznych przypadkach testy prowokacyjne mog¹ byæ przydatne, a nawet konieczne, zw³aszcza przed rozpoczêciem swoistego leczenia tj. przed immunoterapi¹. Wprowadzenie zaleceñ opartych na faktach w zakresie testowania u dzieci bêdzie ró ne w ró nych krajach, w zale noœci od organizacji specjalistów w tych krajach, jak równie poziomu œwiadomoœci alergologicznej. Z tego wzglêdu bêdzie konieczne zwiêkszenie edukacji w zakresie alergologii, zarówno u studentów medycyny, lekarzy ogólnych i jego personelu, a jak równie specjalistów i pielêgniarek. Przedstawiane zalecenia maj¹ na celu zapewnienie i wzmocnienie wspó³pracy pomiêdzy specjalistami pracuj¹cymi w szpitalu, lekarzami rodzinnymi oraz opiekunami dla dobra indywidualnego pacjentadziecka. Zalecenia te zapewni¹ równie prawid³owe leczenie na poziomie podstawowym i specjalistycznym, a to sprawi, e dzieci, które tego wymagaj¹, zostan¹ poddane odpowiedniej diagnostyce w odpowiednim czasie, w celu najlepszego leczenia chorób alergicznych zgodnie z obiektywnymi danymi naukowymi.

Piœmiennictwo 1. Eccles M, Fremantle N, Mason J. North of England based guidelines development project: methods of developing guidelines for efficient drug use in primary care. Eduction and debate. BMJ 1998; 316: 1232-1235. 2. Harbour R, Miller J. A new system for grading recommendations in evidence-based guidelines. BMJ 2001; 323: 334-336. 3. Bandolier Library. Bias in diagnostic testing. Levels of evidence. http://www.jr2.ox.ac.uk/bandolier/booth/diagnosis/bias.html (accessed 12 February 2003). 4. Oxford Centre for Evidence-based Medicine. Levels of Evidence and Grades of Recommendations. Updated May 2001. http:// www.indigojazz.co/uk/cebm/levels_of_evidence.asp (accessed 12 February 2003). 5. Sly RM. Changing prevalence of allergic rhinitis and asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 1999; 82: 233-248. 6. Downs SH, Marks GB, Sporik R i wsp. Continued increase in the prevalence of asthma and atopy. Arch Dis Child 2001; 84: 20-23. 7. Burr MK, Butland BK, King S i wsp. Changes in asthma prevalence: two surveys 15 years apart. Arch Dis Child 1989; 64: 1454-1456. 8. Magnus P, Jaakkola JJ. Secular trend in the occurrence of asthma among children and young adults: critical aparisal of repeated cross sectional surveys. BMJ 1997; 314: 1795-1799. 9. Schultz LF. Atopic dermatitis: a genetic-epidemiologic study in a population-based twin sample. J Am Acad Dermatol 1993; 28: 719-723. 10. Schultz LF, Diepgen T, Svensson A. The occurrence of atopic dermatitis in north Europe: an international questionnaire study. J Am Acad Dermatol 1996; 34: 760-764. 11. Schultz LF. Atopic dermatitis: an increasing problem. Pediatr Allergy Immunol 1996; 7: 51-53. 12. Høst A, Halken S. The role of allergy in childhood asthma. Allergy 2000; 55: 600-608. 13. Wahn U. What drives the allergic march? Allergy 2000; 55: 591-599. 14. Halken S, Høst A. The lessons of noninterventional and interventional prospective studies on the development of atopic disease during childhood. Allergy 2000; 55: 793-802. 15. Trindade JC. The importance of diagnosis of allergy in early wheezing. Pediatr Allergy Immunol 1998; 9: 23-29. 16. Hattevig G, Kjellman B, Johansson SG i wsp. Clincial symptoms and IgE responses to common food proteins in atopic and healthy children. Clin Allergy 1984; 14: 551-559. 17. Høst A, Halken S. A prospective study of cow milk allergy in Danish infants during the first 3 years of life. Clinical course in relation to clinical and immunological type of hypersensitivity reaction. Allergy 1990; 45: 587-596. 18. Nickel R, Kulig M, Forster J i wsp. Sensitization to hen s egg at the age of twelve months is predictive for allergic sensitization to common indoor and outdoor allergens at the age of three years. J Allergy Clin Immunol 1997; 99: 613-617. 19. Sasai K, Furukawa S, Muto T i wsp. Early detection of specific IgE antibody against house dust mite in children at risk of allergic disease. J Pediatr 1996; 128: 834-840. 20. Hattevig G, Kjellman B, Björkstén B. Clinical symptoms and IgE responses to common food protein and inhalants in the first 7 years of life. Clin Allergy 1987; 17: 571-580. 21. Johansson SG, Hourihane JO, Bousquet J i wsp. A revised nomenclature for allergy. An EAACI position statement from the EAACI nomenclature task force. Allergy 2001; 56: 813-824. 125 22. O Byrne PM, Dolovich J, Hargreave FE. Late asthmatic responses. Am Rev Dis 1987; 136: 740-751. 23. Durham SR, Craddock CF, Cookson WO i wsp. Increases in airway responsiveness to histamine precede allergen-induced late asthmatic responses. J Allergy Clin Imunol 1988; 82: 764-770. 24. Dreborg S. Impact of allergen exposure on bronchial hyperresponsiveness. Pediatr Allergy Immunol 1996; (9 Suppl): 14-17. 25. Boner AL, Niero E, Antolini I i wsp. Pulmonary function and bronchial hyperreactivity in asthmatic children with house dust mite allergy during prolonged stay in the Italian Alps (Misurini 1756 m). Ann Allergy 1985; 54: 42-45. 26. Piacentini GL, Vincentini L, Mazzi P i wsp. Mite-antigen avoidance can reduce bronchial epithelial shedding in allergic asthmatic children. Clin Exp Allergy 1998;28: 561-567. 27. Piacentini GL, Martinati L, Mingoni S i wsp. Influence of allergen avoidance on the eosinophil phase of airway inflammation in children with asthmatic asthma. J Allergy Clin Immunol 1996; 97: 1079-1084. 28. Piacentini GL, Martinati L, Fornari A i wsp. Antigen avoidance in a mountain environment: Influence on basophil releasability in children with allergic asthma. J Allergy Clin Immunol 1993; 92: 644-650. 29. Grootendorst DC, Dahlen SE, Van Den Bos JW. Benefits of high altitude allergen avoidance in atopic adolescents with moderate to severe asthma, over and above treatment with high dose inhaled steroids. Clin Exp Allergy 2001; 31: 400-408. 30. Nishioka K, Yasueda H, Saito H. Preventive effect of bedding encasement with microfine fibers on mite sensitization. J Allergy Clin Immunol 1998; 101(1 Pt 1): 28-32. 31. Harving H, Korsgaard J, Dahl R. Clinical efficacy of reduction in house-dust mite exposure in specially designed, mechanically ventilated healthy homes. Allergy 1994; 49: 866-870. 32. Wickman M, Nordvall SL, Pershagen G i wsp. Mite allergens during 18 months of intervention. Allergy 1994; 49: 114-119. 33. Ehnert B, Lau-Schadendorf S, Weber A i wsp. Reducing domestic exposure to dust mite allergen reduces bronchial hyperreactivity in sensitive children with asthma. J Allergy Clin Immunol 1992; 90: 135-138. 34. Marks GB, Tovey ER, Green W i wsp. House dust mite allergen avoidance: a randomized controlled trial of surface chemical treatment and encasement of bedding. Clin Exp Allergy 1994; 24: 1078-1083. 35. Marks GB, Tovey ER, Toellee BG i wsp. Mite allergen (Der p 1) concentration in houses and its relations to the presence and severity of asthma in a population of Sydney schoolchildren. J Allergy Clin Immunol 1995; 96: 441-448. 36. Marks GB, Tovey ER, Green W i wsp. The effect of changes in house dust mite allergen exposure on the severity of asthma. Clin Exp Allergy 1995; 25: 114-118. 37. Weeks J, Oliver J, Birmingham K i wsp. A combined approach to reduce mite allergen in the bedroom. Clin Exp Allergy 1995; 25: 1179-1183. 38. Tan BB, Weald D, Strickland I i wsp. Double-blind controlled trial of effect of house dust-mite allergen avoidance on atopic dermatitis. Lancet 1996; 347: 15-18. 39. Carswell F, Birmingham K, Oliver J i wsp. The respiratory effects of reduction of mite alelrgen in the bedrooms of asthmatic children a double-blind controlled trial. Clin Exp Allergy 1996; 26: 386-396.

126 Alergia Astma Immunologia, 2004, 9(3), 117-127 40. Halken S, Host A, Niklassen U i wsp. Effect of mattress and pillow encasings on children with asthma and house dust mite allergy. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 169-76. 41. Frederick JM, Warner JO, Jessop WJ i wsp. Effect of a bed covering system in children with asthma and house dust mite hypersensitivity. Eur Respir J 1997; 10: 361-366. 42. Van der Heide S, Kauffman HF, Dubois AE i wsp. Allergen reduction measures in houses of allergic asthmatic patients: effects of air-cleaners and allergen-impermeable mattress covers. Eur Respir J 1997; 10: 1217-1223. 43. Shapiro GG, Wighton TG, Chinn T i wsp.house dust mite avoidance for children with asthma in homes of low-income families. J Allergy Clin Immunol 1999; 103: 1069-74. II 44. Cloosterman SG, Scherner TR, Bijl-Hofland ID i wsp. Effects of house dust mite avoidance measures on Der p 1 concentrations and clinical condition of mild adult house dust mite-allergic asthamtic patients, using no inhaled steroids. Clin Exp Allergy 1999; 29:1336-1346. 45. Warner JA, Frederick JM, Bryant TN i wsp. Mechanical ventilation and high-efficiency vacuum cleaning: A combined strategy of mite and mite allergen reductionin the control of mitesensitive asthma. J Allergy Clin Immunol 2000;105: 75-82. 46. Vanlaar CH, Peat JK, Marks GB i wsp. Domestic control of huse dust mite allergen in children s beds. J Allergy Clin Immunol 2000; 105(6 Pt 1):1130-1133. 47. Carswell F, Oliver J, Weeks J. Do mite avoidance measures affect mite and cat airborne allergens? Clin Exp Allergy 1999; 29:193-200. 48. Holm L, Ohman S, Bengtsson A i wsp. Effectiveness of occlusive bedding in the treatment of atopic dermatitis a placebo-controlled trial of 12 months duration. Allergy 2001; 56: 152-158. 49. Gotzsche PC, Johansen HK, Burr M i wsp. House dust mite control measures for asthma. Cochrane Database Syst Rev 2002; 3: CD001187. 50. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. National Institute of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute. Revised 2002; http://www.ginasthma.com. 51. Bousquet J and the ARIA Workshop Group. Allergic rhinitis and its impact on asthma. J Allergy Clin Immunol 2001; 108: 147-334. 52. Abramson R, Puy R, Weiner JM. Immunotherapy in asthma: an updated systematic review. Allergy 1999; 54: 1022-1041. 53. Varney VA, Hamid QA, Gaga M i wsp. Influence of grass pollen immunotherapy on cellular infiltration and cytokine mrna expression during allergen-induced late-phase cutaneous responses. J Clin Invest 1993; 92: 644-651. 54. Abramson MJ, Puy RM, Weiner JM. Allergen immunotherapy for asthma. Cochrane Database Syst Rev 2000: CD001186. 55. Moller C, Dreborg S, Ferdouisi HA i wsp. Pollen immunotherapy reduces the development of asthma in children with seasonal rhinoconjunctivitis (the PAT-study). J Allergy Clin Immunol 2002; 109: 251-256. 56. Des Roches AD, Paradi L, Menardo JL i wsp. Immunotherapy with a standardized dermatophagoides pteronyssinus extract. VI. Specific immunotherapy prevents the onset of new sensitizations in children. J Allergy Clin Immunol 1997; 99: 450-453. 57. Malling HJ, Abreu-Nogueira J, Alvarez-Cuesta E i wsp. Local Immunotherapy. Allergy 1998; 53: 933-944. 58. Iikura Y, Naspitz CM, Mikawa H i wsp. Prevention of asthma by ketotifen in infants with atopic dermatitis. Ann Allergy 1992; 68: 233-236. 59. Wahn U, ETAC Study Group. Allergic factors associated with the development of asthma and the influence of cetirizine in a double-blind, randomised, placebo-controlled trial: First results of ETAC. Pediatr Allergy Immunol 1998; 9: 116-124. 60. Bustos GJ, Bustos D, Bustof GJ i wsp. Prevention of asthma wit ketotifen in preasthmatic children: a three-year follow-up study. Clin Exp Allergy 1995; 25: 568-573. 61. Resano A, Crespo E, Fernandez Bentiez M i wsp. Atopic dermatitis and food allergy. J Investig Allergol Clin Immunol 1998; 8: 271-276. 62. Bohme M, Svensson A, Kull I i wsp. Clinical features of atopic dermatitis at two years of age: a prospective populations-based case-control study. Acta Derm Venereol 2001; 81: 193-197. 63. Burks AW, James JM, Hiegel A i wsp. Atopic dermatitis and food hypersensivitiy reactions. J Pediatr 1998; 132: 132-136. 64. Eigenmann PA, Sicherer SH, Borkowski TA i wsp. Prevalence of IgE-mediated food allergy among children with atopic dermatitis. Pediatr 1998; 103: E8. 65. Sicherer SH, Sampson HA. Food hypersensitivity and atopic dermatitis: pathophysiology, epidemiology, diagnosis and management. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: S114-122. 66. Wolkerstorfer A, Wahn U, Kjellman NIM i wsp. Natural course of sensitization to cow s milk and hen s egg in childhood atopic dermatitis: ETAC study group. Clin Exp Allergy 2002; 32: 70-73. 67. Eigenmann PA, Calza AM. Diagnosis of IgE-mediated food allergy among Swiss children with atopic dermatitis. Pediatr Allergy Immunol 2000; 11: 95-100. 68. Silvestri M, Oddera S, Rossa GA i wsp. Sensitization to airborne allergens in children with respiratory symptoms. Ann Allergy Asthma Immunol 1996;76: 239-244. 69. Crimi P, Minale P, Tazzer C i wsp. Asthma and rhinitis in schoolchildren: the impact of allergic sensitization to aeroallergens. J Invest Allergol Clin Immunol 2001; 11: 103-106. 70. Boulet L-P, Turcotte H, Laprise C i wsp. Comparative degree and type of sensitization to common indoor allergens in subjects with allergic rhinitis and/or asthma. Clin Exp Allergy 1995; 27: 52-59. 71. Martinez MD, Wright AL, Taussig LM i wsp. Asthma and wheezing in the first six years of life. N Engl J Med 1995; 332: 133-138. 72. Haby MM, Peak JK, Marks GB i wsp. Asthma in pre-school children: prevalence and risk factors. Thorax 2001; 56: 589-595. 73. Tariq SM, Matthews SM, Hakim EA i wsp. The prevalence of and risk factors for atopy in early childhood: a whole population birth cohort study. J Allergy Clin Immunol 1998; 101: 587-593. 74. Mortz CG, Lauritsen JM, Bindslev-Jensen C i wsp. Prevalence of atopic dermatitis, asthma, allergic rhinitis and hand and contact dermatitis in adolescents. The Odense Adolescence Cohort Study on Atopic Diseases and Dermatitis. Brit J Dermatol 2001; 144: 523-532. 75. Annus T, Bjorksten B, Mai Z XM i wsp. Wheezing in relation to atopy and environmental factors in Estonian and Swedish school children. Clin Exp Allergy 2001; 31: 1846-1853. 76. Gold DR, Burge HA, Carey V i wsp. Predictors of repeated wheeze in the first year of life. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 227-236. 77. Hattevig G, Kjellman B, Björksten B i wsp. The prevalence of allergy and IgE antibodies to inhalant allergens in Swedish schoolchildren. Acta Paediatr Scand 1987; 76: 349-355. 78. Pearce N, Pekkanen J, Beasley R. How much asthma is really attributable to atopy? Thorax 1999; 54: 268-272.

127 79. Ponsonby AL, Gatenby P, Glasgow N i wsp. Which clinical subgroups within the spectrum of child asthma are attributable to atopy? Chest 2002; 121: 135-142. 80. Sears MR, Burrows B, Herbison GP i wsp. Atopy in childhood. II. Relationship to airway responsiveness, hay fever and asthma. Clin Exp Allergy 1993; 23: 949-56. 81. Tariq SM, Matthews SM, Hakim EA i wsp. The prevalence of and the risk of atopy in early childhood: a whole population birth cohort study. J Allergy Clin Immunol 1998; 101: 587-593. 82. Berger WE. Allergic rhinitis in children. Curr Allergy Asthma Reports 2001; 1: 498-505. 83. Müller UR. Hymenoptera venom hypersensitivity: an update. Clin Exp Allergy 1998; 28: 4-6. 84. Salkin AR, Cuddy PG, Foxworth JW. The rational clinical examination. Is this patient allergic to penicillin? An evidencebased analysis of the likelihood of penicillin allergy. JAMA 2001; 285: 2498-2505. 85. Brehler R, Kutting B. Natural rubber latex allergy. Arch Intern Med 2001; 161: 1057-1064. 86. Bruijnzeel-Koomen CAFM, Ortolani C, Aas K i wsp. Adverse reactions to foods: position paper. Allergy 1995; 50: 623-635. 87. Dreborg S. Skin tests used in type I allergy skin testing. Position paper prepared by the Subcommittee on Skin Tests of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology. Allergy 1989; 44(suppl): 22-59. 88. EAACI Subcomittee on Allergen Standardization and Skin Tests. Position Paper: Allergen standardization and skin tests. Allergy 1993; 48(suppl): 48-82. 89. Position statement. Allergen skin testing. From the Board of Directors: J Allergy Clin Immunol 1993; 92: 636-637. 90. Dreborg S. Skin testing in allergen standardization and research. Dolen WK, editor. Skin Testing. Immunol Allergy Clinics N Am 2001; 21: 329-354. 91. Ahlstedt S. Understanding the usefulness of specific IgE tests in allergy. Clin Exp Allergy 2002; 32: 11-16. 92. Yman L. Standardization of in vitro methods. Allergy 2001; 56(suppl 67): 70-74. 93. Dolen WK. Skin testing and immunoassays for allergen-specific IgE: a workshop report. Ann Allergy Asthma Immunol 1999; 82: 407-412. 94. Sanz ML, Prieto I, Garcia BE i wsp. Diagnostic reliability considerations of specific IgE determination. J Invest Allergol Clin Immunol 1996; 6: 152-161. 95. Dreborg S. Diagnosis of food allergy: tests in vivo and in vitro. Pediatr Allergy Immunolol 2001; 12: 24-30. 96. Kjellman NM, Johansson SG, Roth A. Serum IgE levels in healthy children quantified by a sandwich technique (PRIST). Clin Allergy 1976; 6: 51-59. 97. Zetterstrom O, Johansson SG. IgE concentrations measured by PRIST in serum of healthy adults and in patients with respiratory allergy. A diagnostic approach. Allergy 1981; 36: 537-547. 98. Yunginger JW, Ahlstedt S, Eggleston PA i wsp. Quantitative IgE antibody assays in allergic diseases. J Allergy Clin Immunol 2000; 105: 1077-1084. 99. Niggemann B, Wahn U, Sampson HA. Proposals for standardization of oral food challenge tests in infants and children. Pediatr Allergy Immunol 1994; 5: 11-13. 100. Eigenmann PA, Sampson HA. Interpreting skin prick tests in the evaluation of food allergy in children. Pediatr Allergy Immunol 1998; 9: 186-191. 101. Sampson HA. Food allergy. Part 2: diagnosis and management. J Allergy Clin Immunol 1999; 103: 981-989. 102. Sampson HA. Utility of food-specific IgE concentrations in predicting symptomatic food allergy. J Allergy Clin Immunol 2001; 107: 891-896. 103. Sampson HA, Ho DG. Relationship between food-specific IgE concentrations and the risk of positive food challenges in children and adolescents. J Allergy Clin Immunol 1997; 100: 444-451. 104. Garcia-Ara C, Boyano-Martinez T, Diaz-Pena JM i wsp. Specific IgE levels in the diagnosis of immediate hypersensitivity to cow s milk protein in the infant. J Allergy Clin Immunol 2001; 107: 185-180. 105. Boyano-Martinez T, Garcia-Ara C, Diaz-Pena JM i wsp. Prediction of tolerance on the basis of quantification of egg whitespecific IgE antibodies in children with egg allergy. J Allergy Clin Immunol 2002; 110: 304-309. 106. Medillo G, Aas K, Cartier A i wsp. Guidelines for the standardization of bronchial provocation test with allergens. Allergy 1991; 46: 321-329. 107. Dreborg S. Conjunctival Provocation Test (CPT). Allergy 1985; 40(Suppl 4): 66-67. 108. Moller C, Bjorksten B, Nilsson G, Dreborg S. The precision of the conjunctival provocation test. Allergy 1984; 39: 37-41. 109. Nolte H, Schiøtz O, Stahl Skov P. A new glass microfibre-based histamine analysis for allergy testing in children. Results compared with conventional leucocyte histamine release assay, skin prick test, bronchial provocation test and RAST. Allergy 1987; 42: 366-373. 110. Østergaard PA, Ebbesen F, Nolte H i wsp. Basophil histamine release in the diagnosis of house dust mite and dander allergy of asthmatic children. Comparison between prick test, RAST, basophil histamine release and bronchial provocation. Allergy 1990; 45: 1-5. 111. Isolauri E, Turjanmaa K. Combined skin prick and patch testing enhances identification of food allergy in infants with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 1996; 97: 9-15. 112. Niggemann B, Reibel S, Wahn U. The atopy patch test (APT) a useful tool for the diagnosis of food allergy in children with atopic dermatitis. Allergy 2000; 55: 281-285. 113. Roehr CC, Reibel S, Ziegert M i wsp. Atopy patch tests, together with determination of specific IgE levels, reduce the need for oral food challenges in children with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2001; 107: 548-553. 114. Vanto T, Juntunen-Backman K, Kalimon K i wsp.the patch test, skin prick test, and serum milk-specific IgE as diagnostic tool in cow s milk allergy in infants. Allergy 1999; 54: 837-842. 115. Munir AK, Einarsson R, Schou C i wsp. Allergens in school dust I. The amount of the major cat (Fel d I) and dog (Can f I) allergens in dust from Swedish schools in high enough to probably cause persistent symptoms in most children with asthma who are sensitized to cat and dog. J Allergy Clin Immunol 1993; 91: 1067-1074.