Obecnoœæ uczuleñ i objawy alergii w rodzinach atopowych

Transkrypt

1 Kubicka-Kozik ARTYKU Y B ORYGINALNE i wsp. Obecnoœæ uczuleñ i objawy alergii w rodzinach atopowych 35 Obecnoœæ uczuleñ i objawy alergii w rodzinach atopowych Allergic sensitization and phenotypes in members of atopic families BO ENA KUBICKA-KOZIK 1/, BARBARA MAJKOWSKA-WOJCIECHOWSKA 3/, MA GORZATA CZARNECKA 2/, MAREK L. KOWALSKI 3/ 1/ Poradnia Alergologiczna, Tomaszów Mazowiecki 2/ NZOZ Alergomed, Pabianice 3/ Klinika Immunologii, Reumatologii i Alergii Katedry Immunologii UM, ódÿ Streszczenie Wprowadzenie. Alergia atopowa czêsto wystêpuje rodzinnie, ale wœród cz³onków tej samej rodziny mo e mieæ ró n¹ manifestacjê narz¹dow¹ i przebieg kliniczny. Charakterystyka obrazu klinicznego i cech immunologicznych rodzin atopowych umo liwia przeœledzenie dziedziczenia fenotypu alergii atopowej. Cel pracy. Analiza wystêpowania objawów chorób atopowych oraz ca³kowitego poziomu IgE wœród rodziców i rodzeñstwa dzieci z jedn¹ z chorób atopowych. Materia³ i metody. Badaniem objêto 1 rodzin, które spe³nia³y nastêpuj¹ce kryteria: dziecko w wieku 6-18 lat z rozpoznan¹ chorob¹ atopow¹, maj¹ce obydwoje rodziców i rodzeñstwo. Analizê przeprowadzono w oparciu o badania ankietowe, testy skórne, oznaczenie ca³kowitego poziomu p/cia³ IgE. Wyniki. Stwierdziliœmy wystêpowanie chorób atopowych u przynajmniej jednego w 51% rodzin, a u rodzeñstwa w 48% rodzin. Dodatnie testy skórne z alergenami wziewnymi u co najmniej jednego stwierdzono w 67% rodzin i jednego z rodzeñstwa w 49% rodzin. Obecnoœæ podwy szonego ca³kowitego poziomu IgE wykazano u wiêkszoœci rodziców (65%) i u blisko po³owy rodzin u jednego z rodzeñstwa (45%). Zaobserwowano zgodnoœæ uczuleñ chorego dziecka i rodziców w 64% dla alergenów sezonowych i w 73% dla alergenów ca³orocznych. Wnioski. Badania nasze wykazuj¹ na wysoki, choæ zró nicowany stopieñ zgodnoœci poszczególnych fenotypów alergii w rodzinach dzieci z chorob¹ atopow¹. Summary Introduction. Atopic allergy often affects the whole family, but organ manifestations and clinical picture may be different in the members of the same family. Studying of atopic families may allow to follow-up the inheritance of the atopic allergy phenotype. Aim of the study. Analyse the atopic phenotypes in the parents and siblings of children with an atopic diseases. Material and methods. One hundred families meeting the following criteria were enlisted in the study: a child at the age 6-18 with diagnosed atopic disease who had both parents and siblings. The analysis was based on the results of questionnaire surveys, skin tests and total IgE antibody determinations. Results. The presence of atopic disease in at least one parent were found in 51% families and among the siblings, the diseases were found in 48% families. In 67% families the skin tests with the airborne allergens were found positive at least in one parent, and at least in one of the siblings in 49% families. Elevated total IgE levels were detected in the majority (65%) of the parents and in nearly half (45%) families in one of the siblings. The allergic sensitization to seasonal allergens was found to be consistent between the child and his/her parents in 64% and to perennial allergens in 73%. Conclusions. Our results show a high, although varying, degree of conformity in allergy phenotypes between family members. Key words: atopic family, asthma, rhinitis, total IgE S³owa kluczowe: rodziny atopowe, astma, nie yt nosa, ca³kowity poziom IgE Alergia Astma Immunologia 27, 12(1): Nades³ano: Zakwalifikowano do druku: Adres do korespondencji / Address for correspondence prof. dr hab. med. Marek L. Kowalski Klinika Immunologii, Reumatologii i Alergii, Katedra Immunologii Uniwersytetu Medycznego w odzi, ul. Pomorska 251, ódÿ tel: (42) , marek.kowalski@csk.umed.lodz.pl WSTÊP Dane epidemiologiczne wskazuj¹, i w wielu krajach utrzymuje siê trend wzrostu czêstoœci alergii [1] Wed³ug danych krajowych u 3-5% populacji ogólnej wystêpuj¹ cechy atopii, a u 15-3% stwierdza siê obecnoœæ chorób atopowych. Atopia jest cech¹ uwarunkowan¹ genetycznie, determinowan¹ przez wiele genów i oznacza zwiêkszon¹ zdolnoœæ do wytwarzania swoistych przeciwcia³ klasy IgE przeciw pospolitym alergenom i nie zawsze musi wi¹zaæ siê z obecnoœci¹ objawów choroby [2]. Interakcja czynników genetycznych i œrodowiskowych mo e wyzwoliæ objawy kliniczne w postaci alergii górnych dróg oddechowych (nie ytu nosa), dolnych dróg oddechowych (astmy oskrzelowej) lub alergicznych chorób skóry. Alergia atopowa czêsto wystêpuje rodzinnie, co jest jednym z dowodów na jej genetyczne uwarunkowanie, ale wœród cz³onków tej samej rodziny mo e mieæ ró n¹ manifestacjê narz¹dow¹ i kliniczn¹. Ryzyko zachorowania na chorobê atopow¹ jest zdecydowanie wiêksze u osób z obci¹- eniem rodzinnym [3]. I tak, o ile ryzyko wyst¹pienia choroby atopowej u dziecka zdrowych rodziców wynosi

2 36 Alergia Astma Immunologia 27, 12(1): %, to wzrasta ono do 3-4%, je eli jedno choruje na chorobê atopow¹, a gdy oboje rodzice s¹ alergikami, to ryzyko wynosi ponad 6% [6]. Zbadanie obecnoœci alergii i atopii oraz charakterystyka obrazu klinicznego alergii u cz³onków rodzin atopowych umo liwia przeœledzenie dziedziczenia ró nych fenotypów alergii atopowej [3,4,5]. Celem pracy by³a analiza wystêpowania objawów chorób atopowych, obecnoœci dodatnich testów skórnych oraz ca³kowitego poziomu IgE u rodziców i rodzeñstwa dzieci z jedn¹ z chorób atopowych. 2% 1% 1% 5% 73% rodziny 4-osobowe rodziny 5-osobowe rodziny 6-osobowe rodziny 7-osobowe rodziny 8-osobowe MATERIA I METODY Pacjenci Badaniem objêto 1 rodzin, w których przynajmniej jedno dziecko by³o pod opiek¹ lekarzy specjalistów alergologów. Rodziny te spe³nia³y nastêpuj¹ce kryteria: 1. dziecko w wieku 6-18 lat (probant) ma rozpoznan¹ jedn¹ z chorób atopowych: alergiczny nie yt nosa i/lub astmê oskrzelow¹ i/lub wyprysk atopowy; 2. dostêpni s¹ obydwoje rodzice; 3. dziecko objête badaniem ma rodzeñstwo. Badanie przeprowadzono w Oœrodku Diagnostyki i Leczenia Astmy i Alergii CSK Uniwersytetu Medycznego w odzi. Ostatecznie do badania w³¹czono: 1 dzieci chorych, 1 matek, 1 ojców, 137 rodzeñstwa. Na 1 rodzin w³¹czonych do badañ 73 to by³y rodziny czteroosobowe; rodzin piêcioosobowych by³o 2, szeœcioosobowych 5 i po jednej rodzinie siedmio- i oœmioosobowej (ryc. 1). 33 rodziny pochodzi³y ze wsi, a pozosta³ych 67 mieszka³o w mieœcie (w tym 14 w odzi, a 53 w Tomaszowie Mazowieckim). Œredni wiek badanych wynosi³ 11 lat, rodzeñstwa 1 lat, matek 37, a ojców 39 lat. Metodyka badañ Badania ankietowe Rodzice dzieci z alergi¹ wype³niali wraz z lekarzem ankietê, która zosta³a opracowana w oparciu o wzór miêdzynarodowej ankiety programu badawczego ISAAC (czêœciowo zmodyfikowana). Pytania ankietowe kierowano do wszystkich cz³onków rodziny, a dotyczy³y one objawów chorób alergicznych uk³adu oddechowego (nosa i oskrzeli), spojówek, skóry oraz uczulenia na leki. Ankiety zawiera³y równie informacje dotycz¹ce warunków œrodowiska domowego. Testy skórne Ryc. 1. Rozk³ad liczebnoœci rodzin bior¹cych udzia³ w badaniu Testy alergiczne u wszystkich cz³onków rodzin wykonano metod¹ nak³ucia naskórka (prick test). Zestaw testów firmy Allergopharma obejmowa³ 13 nastêpuj¹cych alergenów: Dermatophagoides farinae, Dermatophagoides pteronyssinus, Acarus siro, yto, tymotka, leszczyna, brzoza, bylica, babka pospolita, alergeny psa, alergeny kota, Alternaria tenuis, orzeszki ziemne. Zgodnie ze stanowiskiem Europejskiej Akademii i Immunologii Klinicznej za dodatni wynik testu skórnego uznawano obecnoœæ b¹bla o œrednicy minimum 3 mm, przy ujemnej kontroli negatywnej i obecnoœci co najmniej 4 mm b¹bla pohistaminowego. Oznaczenie w surowicy ca³kowitego poziomu przeciwcia³ IgE Badanie wykonano metod¹ immunochemiluminescencji z wykorzystaniem aparatu Magic Lite i odczynników firmy ALK-Abello. WYNIKI Objawy alergii w rodzinach W grupie badanych chorych dzieci (probantów) 2 mia³o rozpoznan¹ jedn¹ chorobê atopow¹, a 8 dwie lub wiêcej chorób atopowych, w tym na astmê oskrzelow¹ chorowa³o 76 dzieci, na alergiczny nie yt nosa 87, a na wyprysk atopowy 28 dzieci. Wœród 2 rodziców 32 matki i 31 ojców chorowa³o na jedn¹ z chorób atopowych (33 rodziców mia³o astmê oskrzelow¹, 56 alergiczny nie yt nosa, a 3 wyprysk atopowy). W grupie rodzeñstwa na astmê oskrzelow¹ chorowa³o 2 dzieci, alergiczny nie yt nosa 34, a na wyprysk atopowy 17 osób. Analizuj¹c obecnoœæ objawów chorób alergicznych u rodziców chorego dziecka stwierdziliœmy, e w ponad po³owie, tj. w 51 zbadanych rodzinach (51%), co najmniej jedno mia³o chorobê atopow¹ (w tym w 11. rodzinach chorobê atopow¹ stwierdzano u obojga rodziców). W 48% rodzin alergie rozpoznano u co najmniej jednego z rodzeñstwa. (ryc. 2). Zgodnoœæ objawów klinicznych choroby atopowej w rodzinach Spoœród 62 chorych rodziców tê sam¹ chorobê atopow¹ co u dziecka rozpoznano u 49 (8%), a inn¹ choro-

3 Kubicka-Kozik B i wsp. Obecnoœæ uczuleñ i objawy alergii w rodzinach atopowych 37 u co najmniej u obojga u jednego u co najmniej jednegorodziców jednego z rodzeñstwa n=1 n=1 n=1 n=1 Ryc. 2. Czêstoœæ wystêpowania objawów alergii atopowej u rodziców i rodzeñstwa chorego dziecka bê alergiczn¹ stwierdzono u 13 rodziców (2%). Spoœród 337 krewnych I stopnia (rodzice i rodzeñstwo) u 118 (35%) stwierdzono objawy choroby atopowej. Osoby te mia³y ju rozpoznan¹ chorobê alergiczn¹ lub rozpoznanie postawiono w trakcie badania (na podstawie wywiadu-ankiety oraz dodatnich testów skórnych). Pozostali krewni I stopnia 219 osób (65%) nie mia³o adnych objawów klinicznych choroby atopowej. Sezonowoœæ objawów w rodzinach Rozk³ad objawów klinicznych wœród dzieci chorych (probantów) i wœród krewnych I stopnia w zale noœci od sezonu przedstawia³ siê nastêpuj¹co (ryc. 3): u 77% (77) dzieci chorych stwierdzono objawy kliniczne w kontakcie z alergenami ca³orocznymi (roztocze, sierœæ zwierz¹t), u 42% (42) z py³kami traw, u 26% (26) z py³kami drzew póÿnych, a u 25% (25) z py³kami chwastów. W grupie krewnych I stopnia objawy kliniczne zwi¹zane z alergenami ca³orocznymi wystêpowa³y u 57% (67) osób, z py³kami traw u 36% (42), z py³kami drzew póÿnych u 15% (17), z py³kami chwastów u 2% (23) osób. Rozk³ady objawów wœród probantów i ich krewnych by³y podobne % 8% 7% 6% 5% 4% 3% 2% 1% % Probant n=1 Krewni I st. maj¹cy objawy kliniczne n=118 (77) (67) (42) (42) (26) (17) (25) (23) Czas wystêpowania objawów: ca³oroczne w s e z o n i e p y l e n i a pylenie traw drzew chwastów Ryc. 3. Rozk³ad objawów klinicznych uczuleñ w grupie chorych dzieci i krewnych I stopnia Rozk³ad uczuleñ na alergeny wziewne W ka dej z grup (badany, rodzice, rodzeñstwo) oceniono czêstoœæ wystêpowania uczuleñ (dodatnie testy skórne) (ryc. 4, 5, 6) Ryc. 4. Obecnoœæ dodatnich testów skórnych równoczeœnie na alergeny ca³oroczne i sezonowe dzieci matki ojcowie oboje u co najmniej rodzeñstwo chore rodziców jednego n=1 n=1 n=1 n=1 n=1 n=137 Ryc. 5. Obecnoœæ izolowanych dodatnich testów skórnych na alergeny ca³oroczne (roztocze, sierœci) dzieci chore matki ojcowie rodzeñstwo n=1 n=1 n=1 n=137 dzieci chore matki ojcowie rodzeñstwo n=1 n=1 n=1 n=137 Ryc. 6. Obecnoœæ izolowanych dodatnich testów skórnych na alergeny sezonowe (py³ki traw, drzew, chwastów i Alternaria) Wszystkie chore dzieci mia³y dodatnie testy skórne przynajmniej na 1 alergen, w tym 86% by³o uczulonych równoczeœnie na alergeny ca³oroczne, jak i sezonowe, 11% dzieci mia³o izolowane uczulenie na alergeny ca³oroczne (roztocza, sierœci zwierz¹t), a tylko u 3% stwierdzono izolowan¹ alergiê na alergeny sezonowe (py³ki traw, drzew, chwastów oraz Alternaria).

4 38 Alergia Astma Immunologia 27, 12(1): Dodatnie testy skórne z co najmniej jednym alergenem stwierdzono u 69% matek i 66% ojców ³¹cznie w 88% rodzin stwierdzono u co najmniej jednego testy dodatnie. Uczulenie na alergeny ca³oroczne i sezonowe mia³o ³¹cznie 45% matek i 36% ojców. Podobna liczba matek i ojców mia³a dodatnie testy skórne tylko na alergeny ca³oroczne (12% matek i 18% ojców) oraz tylko na alergeny sezonowe (12% matek i 12% ojców). Spoœród rodzeñstwa chorego dziecka 4% mia³o dodatnie testy skórne na alergeny ca³oroczne i sezonowe, 11% mia³o tylko dodatnie testy na alergeny ca³oroczne i 8% na alergeny sezonowe. Na 219 zdrowych osób (krewni I stopnia bez objawów klinicznych) 62 mia³o dodatnie testy z alergenem D. pteronyssinus, co stanowi 28% osób, a 5 osób (23%) z alergenem tymotki. Zgodnoœæ uczuleñ u chorego dziecka, rodziców i rodzeñstwa Porównaliœmy równie spektrum uczuleñ chorego dziecka z uczuleniami rodziców i rodzeñstwa. Zgodnoœæ uczulenia na roztocza kurzu domowego u chorego dziecka i przynajmniej u jednego stwierdzono w 73 rodzinach, a u chorego dziecka i przynajmniej u jednego z rodzeñstwa w 48 rodzinach. Uczulenie na alergeny sezonowe (py³ki roœlin, drzew i chwastów) wystêpowa³o u chorego dziecka i rodziców w 64 rodzinach (64%), a u chorego dziecka i rodzeñstwa w 49 rodzinach (49%) (ryc. 7) u co najmniej u obojga u jednego u co najmniej jednegorodziców jednego z rodzeñstwa n=1 n=1 n=1 n=137 Ryc. 7. Podwy szony ca³kowity poziom IgE w surowicy Ca³kowity poziom IgE w surowicy Obecnoœæ podwy szonych ca³kowitych stê eñ IgE w surowicy stwierdzono u 84 (84%) dzieci chorych. U jednego w 48 rodzinach, u obojga rodziców w 17 rodzinach, a u co najmniej jednego z rodzeñstwa w 45 rodzinach. Spoœród 118 krewnych I stopnia (rodzice i rodzeñstwo) z rozpoznan¹ chorob¹ atopow¹ podwy szony poziom ca³kowitego IgE stwierdzono u 69 osób (58%), a u krewnych I stopnia (219 osób), nie maj¹cych objawów choroby atopowej, podwy szony poziom IgE wyst¹pi³ u 63 osób (29%). Stwierdzono korelacje pomiêdzy poziomem stê eñ IgE w surowicy dzieci chorych i ojca (p=,2) oraz matk¹ (p=,4). DYSKUSJA Rodzinne wystêpowanie chorób atopowych znajduje potwierdzenie w badaniach populacyjnych, a badania bliÿni¹t potwierdzi³y wrodzony charakter atopii. U fiñskich bliÿni¹t monozygotycznych ryzyko wyst¹pienia astmy jest jedenastokrotnie wy sze, je eli astma wystêpuje u drugiego z bliÿni¹t, a u bliÿni¹t dwujajowych to ryzyko jest piêciokrotnie wiêksze [7]. Zespó³ atopowego zapalenia skóry u bliÿni¹t monozygotycznych wystêpuje w 86% przypadków, u dwuzygotycznych w 21% [8]. Równie rola czynnika matczynego w dziedziczeniu schorzeñ atopowych wydaje siê istotna [9]. Obserwuje siê tak e wystêpuj¹c¹ w rodzinach tendencjê do ujawniania siê podobnych postaci chorób atopowych: wyprysku atopowego, nie ytu nosa czy astmy oskrzelowej. Wbrew rozpowszechnionemu przekonaniu tzw. marsz alergiczny (czyli ewolucja narz¹dowej manifestacji atopii) nie jest wcale zjawiskiem powszechnym [1]. W badaniach Danielssona i wsp. [11] w ci¹gu 12 lat obserwacji tylko u 6% chorych z alergicznym nie ytem nosa rozwinê³a siê astma oskrzelowa. Mo na zatem przyj¹æ, e fenotyp alergii u wiêkszoœci chorych jest sta³y ju od pierwszych lat ycia. Ryzyko pojawienia siê alergii uk³adu oddechowego u dzieci choruj¹cych na zespó³ atopowego zapalenia skóry zosta³o ocenione na 4-6%, py³kowicy na 41,5%, ca³orocznego nie ytu nosa na 25% i astmy oskrzelowej na 25% [12]. Dane epidemiologiczne dowodz¹ce dziedzicznoœci chorób atopowych wskazuj¹, e nie ma jednego genu alergii, atopii czy astmy, a dziedziczenie tych chorób ma charakter z³o ony i wielogenowy. Zidentyfikowano wiele genów mog¹cych wp³ywaæ na rozwój i przebieg alergii atopowej, choæ z pewnoœci¹ nie wyczerpuje to jeszcze wszystkich mo liwych uwarunkowañ genetycznych [1]. Badania B. Rogali wsp. [13] wykaza³y wzglêdnie nisk¹ ekspresjê badanych cech atopii w grupie rodziców dzieci o konstytucji atopowej. Na 18 chorych na astmê atopow¹ jedynie u 3 (8%) stwierdzono cechy atopii u rodziców (u 2 matek i 1 ojca), a na 37 chorych na alergiczny nie yt nosa u 14 (19%) rodziców (6 matek i 8 ojców) stwierdzono cechy atopii oceniane na podstawie wartoœci stê eñ IgE i/lub alergenowo-swoistych IgE [14]. Kurzawa i wsp. [15] bada³ wystêpowanie chorób alergicznych w rodzinach dzieci z rozpoznaniem zespo³u atopowego zapalenia skóry. Na 245 badanych dzieci u 88 stwierdzono wystêpowanie chorób alergicznych u jednego lub u obojga rodziców. W 66 (26.9%) rodzinach stwierdzono równie wystêpowanie chorób alergicznych wœród rodzeñstwa. Ujemny wywiad rodzinny w kierunku chorób alergicznych zarówno u rodziców, jak i u rodzeñstwa stwierdzono u 129 (52,6%) chorych. Wnaszych rodzinach znacznie wiêksza czêœæ krewnych

5 Kubicka-Kozik B i wsp. Obecnoœæ uczuleñ i objawy alergii w rodzinach atopowych 39 chorego dziecka (ponad 5%) cierpia³a na alergie ni to stwierdza Rogala i Kurzawa. Ró nice mog¹ odzwierciedlaæ inn¹ populacjê i zasady doboru rodzin w naszych badaniach udzia³ wziê³y rodziny znajduj¹ce siê od d³u - szego czasu pod opiek¹ oœrodka, w którym leczono zarówno dzieci, jak i doros³ych. Byæ mo e rodziny maj¹ce kilka osób chorych chêtniej wyra a³y zgodê na badania. Stwierdzono bardzo wysok¹ zgodnoœæ narz¹dowej lokalizacji alergii atopowej (a 8% dzieci mia³o tak¹ sam¹ chorobê alergiczn¹ jak chorzy rodzice). Obserwacje te wskazuj¹ na istotny czynnik genetyczny w ekspresji fenotypu atopowego. Znajduj¹ one potwierdzenie w badaniach wykazuj¹cych zwi¹zek ró nych polimorfizmów genetycznych z fenotypem alergii. Testy skórne typu prick s¹ uznane za z³oty standard w diagnostyce alergologicznej, ale wypadaj¹ dodatnio tak e u wielu osób nie wykazuj¹cych klinicznych objawów uczulenia [16]. Nasze badania równie potwierdzaj¹ du ¹ czêstoœæ bezobjawowych uczuleñ. Dodatni test punktowy u osób bez objawów mo e œwiadczyæ o ryzyku rozwoju choroby atopowej u osobnika z genetyczn¹ predyspozycj¹ do atopii. Mo e tak e oznaczaæ wytworzenie siê trwa³ej albo przejœciowej tolerancji w stosunku do alergenów, na które chory reagowa³ w dzieciñstwie, np. wiele alergenów pokarmowych daj¹cych dodatni wynik nie ma znaczenia klinicznego. Wykazaliœmy równie bardzo wysok¹ zgodnoœæ uczuleñ na grupy alergenów sezonowych i ca³orocznych u osób chorych i ich krewnych, co wskazuje na du y udzia³ czynników genetycznych w powstaniu swoistej odpowiedzi na alergen. W surowicy osób zdrowych stwierdza siê niskie ca³kowite stê enie przeciwcia³ IgE od,4 do 8 UI/ml, a u dzieci chorych na atopow¹ astmê oskrzelow¹ podwy szone ca- ³kowite stê enia IgE wystêpuj¹ zdecydowanie czêœciej, jednak stwierdzenie prawid³owego stê enia IgE nie wyklucza atopowego pod³o a choroby, a z kolei stwierdzenie podwy szonych ca³kowitych stê eñ IgE nie musi œwiadczyæ o atopii. W badanej grupie wykazaliœmy podwy szony poziom IgE w surowicy u ponad po³owy krewnych z objawami alergii i u 1/3 krewnych bez takich objawów. Na zró nicowan¹ narz¹dowo manifestacjê chorób atopowych maj¹ wp³yw zarówno z³o one czynniki genetyczne, jak i czynniki œrodowiskowe [17]. Nasze badania potwierdzaj¹ du y udzia³ czynników genetycznych w kszta³towaniu obrazu alergii atopowej. Nie mo na jednak wykluczyæ, e wspólne œrodowisko ma istotny wp³yw na rozwój podobnych fenotypów u cz³onków rodzin. Badania te wskazuj¹ równie na znaczn¹ czêstoœæ uczuleñ bezobjawowych i objawów alergii wœród krewnych osób leczonych z powodu alergii, co powinno sk³aniaæ do zwracania wiêkszej uwagi na stan zdrowotny rodzin dzieci z alergi¹. Piœmiennictwo 1. Asher MI, Montefort S, Bjorksten B, Lai CK, Strachan DP, Weiland SK, Williams H. ISAAC Phase Three Study Group. Worldwide time trends in the prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis, and eczema in childhood: ISAAC Phases One and Three repeat multicountry cross-sectional surveys. Lancet. 26; 368: Koppelman GH, Stine OC, Xu J i wsp. Genome-wide search for atopy susceptibility genes in Dutch families with asthma. J Allergy Clin Immunol. 22; 19: Alford SH, Zorratti E i wsp. Parental history of atopic disease: disease pattern and risk of pediatric atopy in offspring. J Allergy Clin Immunol. 24; 114: Kihlstrom A, Lilja G iwsp. Maternal pollen allergy may be more important than birch pollen exposure during pregnancy for atopic airway disease in the child. Pediatr Allergy Immunol. 24; 15: Silvestri M, Oddera S. Frequency and specific sensitization to inhalant allergens within nuclear families of children whit asthma and/or rhinitis. Ann Allergy Asthma Immunol. 1997; 79: Kowalski Marek L. Immunologia Kliniczna. Mediton 2: Laitinen T, Rasanen N i wsp. Importance of genetic factors in adolescent asthma. A population-based twin-family study. Am J Respir Crit Care Med 1999; 157: Larsen FS, Holm NV. Atopic dermatitis: a genetic-epidemiologic study in a population-based twin sample. J Am Dermatol.1986; 15: Scirica CV, Gold DR, Ryan L, Abulkerim H, Celedon JC, Platts- Mills TA, Naccara LM, Weiss ST, Litonjua AA. Predictors of cord blood IgE levels in children at risk for asthma and atopy. J Allergy Clin Immunol. 27; 119: Kowalski ML. Postêpy w rozumieniu genetycznych uwarunkowañ alergii i astmy. Polski Merkuriusz Lekarski. 23; 14: Danielsson J, Jessen M. The natural course of allergic rhinitis during 12 years of follow-up. Allergy. 1997; 52: Williams HC i wsp. Childhood eczema: disease of the advantaged? BMJ 1994; 38: Rymarczyk B, Brzoza Z, Grzanka A, Rogala B. Analiza rodzinnego wystêpowania cech atopii i wybranych parametrów immunologicznych u chorych na astmê oskrzelow¹ doniesienia wstêpne. Alergia Astma Immunologia. 22; 7: Rogala B, Rymarczyk B, Gluck J. Rodzinne wystêpowanie cech atopii u chorych na alergiczny nie yt nosa doniesienie wstêpne. Alergia Astma Immunologia. 1999; 4: Wanat-Krzak M, Kurzawa R, Kêpiñska-Mrowiecka M. Wspó³istnienie i kolejnoœæ pojawiania siê innych chorób alergicznych u dzieci na atopowe zapalenie skóry. Postêpy dermatologii i alergologii. 23; 2: Adinoff AD, Rosloniec DM, Mc Call LL, Nelson HS. Immediate skin test reactivity to Ford and Drug Administration-approved standardized extracts. J Allergy Clin Immunol. 199; 86: Cramer C, Ranft U, Ring J, Mohrenschlager M, Behrendt H, Oppermann H, Wilhelm M, Kramer U. Allergic Sensitization and Disease in Mother-Child Pairs from Germany: Role of Early Childhood Environment. Int Arch Allergy Immunol. 27; 143: