Florys B. i inni Czy tkankowy inhibitor metaloproteinazy-1 może być przydatnym parametrem wyrównania metabolicznego u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 1? Vol. 7/2008 Nr 3(24) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Czy tkankowy inhibitor metaloproteinazy-1 może być przydatnym parametrem wyrównania metabolicznego u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 1? Can Tissue Inhibitor of Matrix Metalloproteinase-1 Be a Useful Parameter of Metabolic Control in Children and Adolescens with Type 1 Diabetes? Bożena Florys, Barbara Głowińska-Olszewska, Mirosława Urban, Jadwiga Peczyńska II Klinika Chorób Dzieci Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku; kierownik Kliniki: prof. dr hab. M. Urban 2 nd Department of Children Diseases, Medical University of Białystok Adres do korespondencji: Dr n. med. Bożena Florys, II Klinika Chorób Dzieci, Samodzielny Publiczny Dziecięcy Szpital Kliniczny, ul. J. Waszyngtona 17, 15-274 Białystok; tel./fax.: +48 (085) 745-07-30; e-mail: b_florys@poczta.onet.pl Słowa kluczowe: TIMP-1, HbA1c, cukrzyca typu 1, intensywna insulinoterapia, osobista pompa insulinowa Key words: TIMP-1, HbA1c, type 1 diabetes, FDII, CSII STRESZCZENIE/ABSTRACT Wstęp. Nowe metody terapii cukrzycy powinny wiązać się z poprawą wyrównania metabolicznego i zmniejszeniem ryzyka powikłań przewlekłych z jednoczesnym uniknięciem ryzyka powikłań ostrych. Tradycyjnie oznacza się poziom HbA1c jako odzwierciedlenie stopnia wyrównania metabolicznego. Przydatnym parametrem oceny zaburzeń metabolicznych może być tkankowy inhibitor metaloproteinaz TIMP-1. Cel pracy. Ocena profilu mataloproteinaz (MMP-2 i MMP-9), ich inhibitorów (TIMP-1 i TIMP-2) oraz parametrów wyrównania metabolicznego u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 1 leczonych przy pomocy osobistej pompy insulinowej oraz z użyciem analogów długodziałających. Materiał i metody. Badaniami objęto grupę 51 pacjentów w wieku od 7,9 do 15,6 lat chorujących na cukrzycę typu 1, leczonych metodą intensywnej insulinoterapii (n=31) z użyciem analogów długodziałających (Lantus, Levemir) lub przy pomocy osobistej pompy insulinowej (n=20). Grupę kontrolną stanowiło 45 dzieci zdrowych. Wykonano: oznaczenie poziomu metaloproteinaz MMP-2, MMP-9 oraz inhibitorów TIMP-1 i TIMP-2, HbA1c, parametrów gospodarki lipidowej, mikroalbuminurii dobowej oraz ocenę dna oka i dobowego profilu ciśnienia tętniczego. Wyniki. Nie stwierdzono wpływu metody insulinoterapii na poziom metaloproteinaz i ich inhibitorów. W grupach pacjentów z cukrzycą typu 1 odnotowano znamiennie wyższe niż w grupie kontrolnej stężenie MMP-2, jak i inhibitorów TIMP-1 i TIMP-2 (p odpowiednio <0,01; <0,02; <0,01). Poziom MMP-9 wykazywał tendencję do niższych wartości w porównaniu do grupy kontrolnej. Wykazano silną korelację TIMP-1 z poziomem HbA1c. Oba wskaźniki korelowały z parametrami gospodarki lipidowej. Wnioski. 1. Wzrost poziomu tkankowego inhibitora metaloproteinazy-1 w surowicy jest dobrym wskaźnikiem nasilenia zaburzeń metabolicznych u pacjentów z cukrzycą typu 1. 2. Porównanie dwóch, zbliżonych do fizjologicznych, metod leczenia cukrzycy typu 1 (intensywna insulunoterapia, osobista pompa insulinowa) wskazuje na brak istotnych różnic w ich wpływie na metaloproteinazy i ich inhibitory. Pediatr. Endocrinol., 7/2008; 3(24):27-34. 27
Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 7/2008;3(24):27-34 Introduction. New methods in the therapy of diabetes should be connected with the improvement of metabolic control and the decrease of the risk of chronic complications, severe complication risk included. HbA1c is a traditional parameter of the metabolic control. The tissue inhibitor of metalloproteinase-1 (TIMP-1) may be a useful parameter of metabolic disturbances. The aim of study was to evaluate MMP-2, MMP-9 and TIMP-1, TIMP-2 levels and parameters of the metabolic control in children and adolescents with type 1 diabetes. Material and methods. 51 patients at the age of 7,9-15,6 years suffering from type 1 diabetes and treated both with flexible multiple daily insulin (n=31) and with continuous subcutaneous insulin infusion personal insulin pump (n=20), took part in the study. 45 healthy people matched for age were in the control group. MMP-2, MMP-9, TIMP-1 and TIMP-2 blood serum levels as well as HbA1c, lipid parameters, microalbumine excretion were measured in all patients. Patients had eye examination and blood pressure monitoring. Results. The level of metalloproteinases and their inhibitors was not influenced by the insulin therapy method. MMP-2 level as well as TIMP-1 and TIMP-2 levels were significantly higher in patients with type 1 diabetes in comparison to the control group (p respectively <0,01; <0,02; <0,01). We observed the tendency to have a higher MMP-9 level in patients with diabetes. Positive correlation between TIMP-1 level and HbA1c level was noted (r=0,48; p<0,05). TIMP-1 and HbA1c were correlated with lipid levels. Conclusions. 1. The increase of TIMP-1 level is a useful marker of metabolic disturbances in type 1 diabetes. 2. The comparison of the two therapy methods of treating diabetes (FMDI, CSII) which resemble physiological methods shows no difference in their influence on the MMPs/TIMPs system. Pediatr. Endocrinol., 7/2008; 3(24):27-34. Wstęp Wprowadzanie nowych, doskonalszych metod terapii, często kosztownych, powinno wiązać się z poprawą wyrównania metabolicznego i zmniejszeniem ryzyka powikłań przewlekłych z jednoczesnym uniknięciem ryzyka powikłań ostrych, jak głębokie niedocukrzenia i epizody kwasicy ketonowej. Ocena skuteczności i bezpieczeństwa metod terapii jest szczególnie istotna w wieku rozwojowym. Tradycyjna ocena stopnia wyrównania metabolicznego przy pomocy oznaczenia poziomu HbA1c (hemoglobiny glikowanej) nie zawsze oddaje istotę problemu. W naszych badaniach stwierdziliśmy, że przydatnym parametrem oceny zaburzeń metabolicznych (nie tylko średniego poziomu glikemii) jest inhibitor metaloproteinaz TIMP-1 (1). Wydaje się, że jego poziom odzwierciedla także inne zaburzenia metaboliczne w cukrzycy stwierdziliśmy jego dodatnią korelację z poziomem cholesterolu całkowitego, LDL-cholesterolu oraz triglicerydów, a ujemną z poziomem HDL-cholesterolu. Stąd koncepcja oceny poziomu głównie tego inhibitora TIPM-1 (ale także MMP-2, MMP-9 i TIMP-2) u pacjentów z cukrzycą typu 1 pod kątem stosowanej metody insulinoterapii. Do oceny wybraliśmy dwie metody bardzo sobie bliskie w założeniach: ciągły podskórny wlew insuliny przy pomocy osobistej pompy insulinowej i intensywna insulinoterapia z zastosowaniem analogów długo działających (Lantus, Levemir), która to metoda traktowana jest jako alternatywa dla osobistej pompy insulinowej (długo działający analog insuliny z założenia działa jak przepływ bazalny w osobistej pompie insulinowej). Biorąc pod uwagę dwie teoretycznie najbardziej zbliżone do fizjologii metody leczenia, chcieliśmy ocenić ich wpływ na sieć metaloproteinaz i odpowiedzieć na pytanie, czy wyrównanie metaboliczne w obu metodach leczenia, oceniane w sposób tradycyjny (poziom HbA1c), możemy ocenić na podstawie poziomu TIMP-1 oraz, odwracając nieco problem, czy oceniając określone metaloproteinazy i ich inhibitory, możemy wypowiadać się na temat stanu metabolicznego pacjenta i czy ten stan zależy od zastosowanej metody insulinoterapii oraz obecności powikłań przewlekłych. Konieczna jest ocena przydatności oznaczania sieci metaloproteinaz i ich inhibitorów w długofalowej obserwacji pacjentów być może są to lepsze i bardziej miarodajne parametry wyrównania metabolicznego niż HbA1c. Cel pracy Ocena parametrów wyrównania metabolicznego: HbA1c oraz profilu mataloproteinaz (MMP-2 i MMP-9) oraz ich inhibitorów (TIMP-1 i TIMP-2), u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 1 leczonych przy pomocy osobistej pompy insulinowej oraz z użyciem analogów długodziałających oraz odpowiedź na następujące pytania: 1. Czy wyrównanie metaboliczne w obu metodach leczenia, oceniane w sposób tradycyjny (poziom HbA1c), możemy ocenić także na podstawie poziomu TIMP-1? 2. Czy oceniając określone metaloproteinazy i ich inhibitory możemy wypowiadać się na temat 28
Florys B. i inni Czy tkankowy inhibitor metaloproteinazy-1 może być przydatnym parametrem wyrównania metabolicznego u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 1? zaburzeń metabolicznych występujących u pacjenta i czy stan metaboliczny zależy od zastosowanej metody insulinoterapii? Materiał Badaniami objęto grupę 51 pacjentów w wieku od 7,9 do 15,6 lat chorujących na cukrzycę typu 1. Dwudziestu leczonych było przy pomocy osobistej pompy insulinowej. Drugą grupę stanowili pacjenci leczeni metodą intensywnej insulinoterapii z zastosowaniem analogów długodziałających (Lantus, Levemir). W każdej z grup leczenie wybraną metodą trwało co najmniej 6 miesięcy. Grupę kontrolną stanowiło 45 zdrowych osób dobranych wiekowo, bez obciążeń czynnikami ryzyka miażdżycy w wywiadzie, o prawidłowym BMI i niezaburzonych parametrach gospodarki lipidowej. Siłę korelacji pomiędzy parametrami oceniono testem korelacji liniowej Pearsona lub w przypadku niemożności zastosowania w/w testu (dane jakościowe, grupy o małej liczebności), testem korelacji nieparametrycznej R Spearmana. Za istotne statystycznie uznano p<0,05. Wyniki Poziom metaloproteinaz i ich inhibitorów był porównywalny w obu grupach pacjentów z cukrzycą typu 1 (Ryc. 1). Metody Wykonano: 1. Oznaczenie poziomu metaloproteinazy 2 oraz 9 oraz inhibitorów TIMP-1 i TIMP-2 w surowicy badanych pacjentów. 2. Oznaczenie HbA1c ocena wyrównania metabolicznego (z ostatnich 3 miesięcy). 3. Oznaczenie poziomu cholesterolu, HDL, LDL, trójglicerydów ocena wyrównania metabolicznego. 4. Oznaczenie mikroalbuminurii w dobowej zbiórce moczu ocena rozwoju nefropatii. 5. Ocena dna oka ocena rozwoju retinopatii. 6. Dobowy profil ciśnienia tętniczego ocena nadciśnienia tętniczego. 7. Pomiar BMI ocena otyłości. Oznaczenia laboratoryjne i pomiar BMI zostały dokonane jednorazowo i w jednym czasie dla danego pacjenta. W ocenie powikłań przewlekłych lub nadciśnienia tętniczego uwzględniliśmy dane z dokumentacji medycznej pacjenta (Poradnia Cukrzycowa przy II Klinice Chorób Dzieci oraz historie choroby pacjentów hospitalizowanych w II Klinice Chorób Dzieci). Analiza statystyczna Wyniki wyrażono jako wartość średnią z odchyleniem standardowym (+/-SD). W analizie statystycznej zastosowano test t-studenta dla zmiennych niepowiązanych lub test U Manna-Whitneya. Ryc. 1. Porównanie stężenia MMP-2 i MMP-9 oraz TIMP-1 i TIMP-2 w podgrupach pacjentów z cukrzycą typu 1 (NS) Fig.1. The comparison of MMP-2, MMP-9 and TIMP-1, TIMP-2 in the subgroups of patients with type 1 diabetes (NS) W grupach pacjentów z cukrzycą typu 1 odnotowano znamiennie wyższe niż w grupie kontrolnej stężenie MMP-2, jak i inhibitorów TIMP-1 i TIMP- 2 (p odpowiednio <0,01; <0,02; <0,01). Poziom MMP-9 wykazywał tendencję do niższych wartości w obu grupach pacjentów z cukrzycą w porównaniu do grupy kontrolnej (Tab. I). Pacjenci leczeni przy pomocy osobistych pomp insulinowych wykazywali znamiennie wyższe zapotrzebowanie na insulinę (na kg m.c./dobę) oraz wyższy poziom cholesterolu frakcji LDL i mikroalbuminurii dobowej, jednakże u żadnego z pacjentów poziomy te nie przekraczały górnej granicy normy (Tab. I). Analizując grupę 14 pacjentów z przypuszczalnymi zmianami mikro lub makronaczyniowymi (nadciśnienie tętnicze, początek rozwoju powikłań przewlekłych), nie zaobserwowano istotnych różnic w poziomie metaloproteinaz i ich inhibitorów w stosunku do grupy pozostałych pacjentów. W porównaniu do pacjentów z cukrzycą typu 1 bez powikłań, w grupie tej stwierdzono wyższe pozio- 29
Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 7/2008;3(24):27-34 Tabela I. Podstawowa charakterystyka badanych grup Table I. Baseline characteristics of the study population Intensywna insulinoterapia Flexible multiple daily insulin Pompa Continuous subcutaneous insulin infusion Grupa kontrolna Control group n 31 20 45 - Wiek (lata) Age (years) Czas trwania choroby (lata) Diabetes duration (years) Zapotrzebowanie na insulinę (j./kg m.c./dobę) total daily insulin dose (U/kg) Płeć (M/Ż) Sex (M/F) Obecność powikłań przewlekłych Chronic complications presence 15,3+/-2,8 14,2+/-3,7 14,9+/-2,8 NS 6,5+/-4,2 6,5+/-3,3 - NS 0,80+/-0,3 0,84+/-0,1 - <0,001 16/15 9/11 23/22-8 6 - - BMI (kg/m2) 20,5+/-3,6 20,1+/-3,4 19,9+/-3,2 NS Cholesterol (mg%) 165+/-33,9 176+/-44,7 - NS HDL (mg%) 61+/-13,1 68+/-15,6 - NS LDL (mg%) 84+/-28 90+/-42 - <0,05 Trójglicerydy (mg%) Triglycerides (mg%) 101+/-55 90+/-58 - NS HbA1c (%) 8,4+/-1,8 8,7+/-1,8 - NS MMP-2 (ng/ml) 268+/-47 300+/-61 254+/-50 <0,01 MMP-9 (ng/ml) 382+/-204 354+/-256 406+/-212 NS TIMP-1 (ng/ml) 164+/-31 166+/-24 141+/-18 <0,02 TIMP-2 (ng/ml) 85+/-12 91+/-14 76+/-22 <0,01 Mikroalbuminuria (mg/d) 4,3+/-4,4 6,8+/-8,5 - <0,005 p my cholesterolu całkowitego, jego frakcji LDL, trójglicerydów oraz dobowej mikroalbuminurii (Tab. II). Zależności te zaobserwowano zarówno u pacjentów leczonych przy pomocy osobistych pomp insulinowych, jak i u pacjentów leczonych metodą intensywnej insulinoterapii z zastosowaniem analogów długodziałających. Metoda insulinoterapii nie miała wpływu na poziom metaloproteinaz i ich inhibitorów. Wykazano korelacje TIMP-1 oraz HbA1cz parametrami gospodarki lipidowej (Tab. III) oraz ich wzajemną silną korelację (r=0,48, p<0,05 (Ryc. 2). Najwyraźniejszą zależność od lipidów wykazywał poziom TIMP-1 korelując dodatnio z po- ziomem cholesterolu całkowitego, LDL-cholesterolu i trójglicerydów oraz ujemnie z poziomem HDL-cholesterolu. Analizując grupę pacjentów leczonych ciągłym podskórnym wlewem insuliny TIMP-1 wykazywało dodatnią korelację jedynie z poziomem cholesterolu całkowitego i jego frakcją LDL, natomiast poziom HbA1c nie miał związku z parametrami gospodarki lipidowej. W grupie pacjentów, u których stosowano analogi długodziałające, TIMP-1 korelował dodatnio z poziomem trójglicerydów, natomiast poziom HbA1c wykazywał dodatnią korelację z cholesterolem, LDL-cholesterolem oraz trójglicerydami. 30
Florys B. i inni Czy tkankowy inhibitor metaloproteinazy-1 może być przydatnym parametrem wyrównania metabolicznego u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 1? Tabela II. Porównanie pacjentów z cukrzycą typu 1 z powikłaniami i bez powikłań przewlekłych Table II. The comparison of patients with type 1 with and without chronic complications Obecność powikłań przewlekłych Chronic complications presence Nie No n 37 14 - Wiek (lata) Age (years) Czas trwania choroby (lata) Diabetes duration (years) Tak Yes 14,37+/-3,4 16,2+/-2,2 = 0,08 6,1+/-3,7 7,7+/-4,0 NS BMI (kg/m2) 19,7+/-3,2 22+/-3,7 NS Cholesterol (mg%) 165+/-32 183+/-51 < 0,05 LDL (mg%) 82+/-25 99+/-50 <0,001 HDL (mg%) 65+/-15 61+/-13 NS Trójglicerydy (mg%) Triglycerides (mg%) 91+/-41 114+/-84 <0,001 HbA1c (%) 8,4+/-1,8 8,7+/-1,8 NS MMP-2 (ng/ml) 288+/-54 262+/-53 NS MMP-9 (ng/ml) 366+/-240 385+/-182 NS TIMP-1 (ng/ml) 163+/-28 168+/-28 NS TIMP-2 (ng/ml) 88+/-14 87+/-12 NS p Tabela III. Korelacje między poziomem metaloproteinaz i ich inhibitorów oraz HbA1c a parametrami gospodarki lipidowej Table III. Correlations between MMPs, TIMPs, HbA1c and lipid levels TIMP-1 HbA1c Cholesterol LDL HDL TG 0,31 p=0,027 0,44 p=0,001 cała badana grupa (all patients) 0,34 p=0,014 0,37 p=0,007-0,28 p=0,050-0,02 p=0,883 0,39 p=0,005 0,43 p=0,002 pacjenci leczeni metodą intensywnej insulinoterapii z zastosowaniem analogów długodziałających (patients with flexible multiple daily insulin FMDI) TIMP-1 HbA1c TIMP-1 HbA1c 0,22 p=0,234 0,65 p=0,000 0,26 p=0,151 0,52 p=0,003-0,34 p=0,063 0,13 p=0,883 0,42 p=0,02 0,56 p=0,001 pacjenci leczeni osobistą pompą insulinową (patients with continuous subcutaneous insulin infusion CSII ) 0,47 p=0,037 0,18 p=0,44 0,49 p=0,030 0,23 p=0,33-0,23 p=0,329-0,29 p=0,22 0,36 p=0,111 0,27 p=0,25 31
Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 7/2008;3(24):27-34 Ryc. 2. Zależność między poziomem TIMP-1 i kontrolą metaboliczną Fig. 2. Relationship between TIMP-1 level and metabolic control Omówienie Cukrzyca jest znaczącym czynnikiem ryzyka rozwoju zmian miażdżycowych, jak również powikłań mikronaczyniowych. Coraz większe zainteresowanie wzbudza rola metaloproteinaz oraz ich inhibitorów w patogenezie zmian naczyniowych [2]. Chociaż metaloproteinazy i ich inhibitory uważane są za pośrednie markery nieprawidłowości w metaboliźmie przestrzeni zewnątrzkomórkowej w cukrzycy, a przez to za pośrednie markery zmian zarówno mikro, jak i makronaczyniowych w cukrzycy zarówno 1 jak i 2 typu [3], zależność MMPs/TIMPs nie jest w pełni zrozumiała. Hiperglikemia może bezpośrednio lub pośrednio wpływać na metaloproteinazy powodując wzrost ich ekspresji i aktywności proteolitycznej (jeden z mechanizmów patogenetycznych pęknięcia blaszki miażdżycowej) lub też powodować obniżenie ich aktywności, co ma miejsce w rozwoju nefropatii cukrzycowej [4, 5, 6, 7]. Badania ostatnich 2-3 lat wskazują, że zachowanie się metaloproteinaz i ich inhibitorów jest narządowo zależne i podatne na wpływy dodatkowych czynników regulacyjnych a raczej rozregulowujących. Podkreśla się rolę homocysteiny i interleukiny-6, które, szczególnie w warunkach hiperglikemii, nasilają aterogenezę i mediatorem tych zmian mogą być metaloproteinazy [8]. Podobne znaczenie mogą mieć wolne kwasy tłuszczowe, które z kolei w warunkach hiperinsulinemii zwiększają aktywność metaloproteinaz i nasilają migrację komórek [9]. TIMP-1 jest endogennym inhibitorem metaloproteinaz, przez redukcję obrotu kolagenu typu I nie tylko w naczyniach, ale także w mięśniu sercowym, odgrywa rolę w przeroście lewej komory serca powodując wzrost jej masy i sztywności oraz dysfunkcję rozkurczową zarówno w nadciśnieniu tętniczym, jak i cukrzycy [10, 11, 12]. W naszych badaniach wykazaliśmy, że poziom TIMP-1 jest statystycznie znamiennie wyższy w grupie badanej niż w grupie kontrolnej. Tendencję do wzrostu TIMP-1 u pacjentów z cukrzycą typu 1 potwierdzono też w innych badaniach [13]. Ten parametr budzi szczególne zainteresowanie w świetle ostatnich 32
Florys B. i inni Czy tkankowy inhibitor metaloproteinazy-1 może być przydatnym parametrem wyrównania metabolicznego u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 1? doniesień o jego roli w regulacji proliferacji i apoptozy różnych typów komórek, w tym komórek beta trzustki [14]. Z naszych badań wynika, że TIMP-1 koreluje z poziomem hemoglobiny glikowanej oraz parametrami gospodarki lipidowej będąc kluczowym wskaźnikiem nasilenia zaburzeń metabolicznych u pacjentów z cukrzycą typu 1, co wykazaliśmy już w poprzedniej pracy dotyczącej tego problemu [1]. Zarówno HbA1c jak i TIMP-1 wykazywały dodatnią korelację z cholesterolem, LDL-cholesterolem i trójglicerydami. Korelację ujemną z HDL-cholesterolem wykazywało jedynie TIMP-1. Wydaje się, że metoda terapii nie ma istotnego wpływu na poziom tego inhibitora metaloproteinaz, chociaż należy wziąć pod uwagę, że dwa rozpatrywane w naszej pracy sposoby leczenia cukrzycy są dość zbliżone w stopniu naśladowania fizjologii. W obu badanych grupach poziomy HbA1c i TIMP-1 były porównywalne. W grupie pacjentów leczonych przy pomocy osobistej pompy insulinowej, TIMP-1 korelowało dodatnio z poziomem LDL-cholesterolu. W tej grupie pacjentów obserwowaliśmy znamiennie wyższy poziom tej frakcji cholesterolu. Biorąc pod uwagę HbA1c korelacji takiej nie wykazaliśmy. W grupie pacjentów stosujących analogi długodziałające HbA1c i TIMP-1 korelowały dodatnio z poziomem trójglicerydów, poziom HbA1c korelował dodatnio z poziomem cholesterolu i jego frakcji LDL. Wydaje się, że poziom TIMP-1 odzwierciedla stopień zaburzeń metabolicznych w cukrzycy typu 1, ciągle jednak jest parameterem mało przydatnym praktycznie. Konieczne są dalsze badania sieci MMP/TIMP i precyzyjne określenie ich roli w patogenezie cukrzycy i jej powikłań. Wnioski 1. Wzrost poziomu inhibitora metaloproteinazy-1 w surowicy jest dobrym wskaźnikiem nasilenia zaburzeń metabolicznych u pacjentów z cukrzycą typu 1. 2. Porównanie dwóch, zbliżonych do fizjologicznych, metod leczenia cukrzycy typu 1 (intensywna insulinoterapia i osobista pompa insulinowa) wskazuje na brak istotnych różnic w ich wpływie na metaloproteinazy i ich inhibitory. PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] Florys B., Głowińska B., Urban M. et al.: Aktywność metaloproteinaz MMP-2 i MMP-9 oraz ich inhibitorów TIMP-1 i TIMP-2 u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 1. Endokrynologia, Diabetologia i Choroby Przemiany Materii Wieku Rozwojowego 2006: 12( 3), 184-189. [2] Death A.K., Fisher E.J., McGrath K.C. et al.: High glucose alters matrix metalloproteinase expression in two key vascular cells: potential impact on atherosclerosis in diabetes. Atherosclerosis, 2003: 168(2), 263-269. [3] Derosa G., D Angelo A., Tinelli C. et al.: Evaluation of metalloproteinase 2 and 9 levels and their inhibitors in diabetic and healthy subjects. Diabetes Metab., 2007: 33(2),129-134. [4] Kadoglou N.P., Daskalopoulou S.S., Perrea D. et al.: Matrix metalloproteinases and diabetic vascular complications. Angiology. 2005: 56(2),173-189. [5] Portik-Dobos V., Anstadt M.P., Hutchinson J. et al.: Evidence for a matrix metalloproteinase induction/activation system in arterial vasculature and decreased synthesis and activity in diabetes. Diabetes, 2002: 51(10), 3063-3068. [6] Schieffer B., Bunte C., Witte J. et al.: Comparative effects of AT1-antagonism and angiotensin-converting enzyme inhibition on markers of inflammation and platelet aggregation in patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol, 2004: 44(2), 362-368. [7] Rysz J., Banach M., Stolarek R.A. et al.: Serum matrix metalloproteinases MMP-2 and MMP-9 and metalloproteinase tissue inhibitors TIMP-1 and TIMP-2 in diabetic nephropathy. Nephrol. 2007: 20(4), 444-452. [8] Solini A., Santini E., Nannipieri M. et al.: High glucose and homocysteine synergistically affect the metalloproteinases-tissue inhibitors of metalloproteinases pattern, but not TGFB expression, in human fibroblasts. Diabetologia, 2006: 49(10), 2499-2506. [9] Boden G., Song W., Pashko L. et al.: In vivo effects of insulin and free fatty acids on matrix metalloproteinases in rat aorta. Diabetes, 2008: 57(2), 476-483. [10] Tayebjee M.H., Lim H. S., MacFadyen R.J. et al.: Matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 and -2 in type 2 diabetes: effect of 1 year s cardiovascular risk reduction therapy. Diabetes Care, 2004: 27(8), 2049-2051. [11] Schram M.T., Henry R.M., van Dijk R.A. et al.: Increased central artery stiffness in impaired glucose metabolism and type 2 diabetes: the Hoorn Study. Hypertension, 2004: 43(2), 176-181. [12] Tayebjee M.H., Lim H.S., Nadar S. et al.: Tissue inhibitor of metalloproteinse-1 is a marker of diastolic dysfunction using tissue doppler in patients with type 2 diabetes and hypertension. Eur J Clin Invest, 2005: 35(1), 8-12. 33
Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 7/2008;3(24):27-34 [13] Jacqueminet S., Ben Abdesselam O., Chapman M.J. et al.: Elevated circulating levels of matrix metalloproteinase-9 in type 1 diabetic patients with and without retinopathy. Clin Chim Acta. 2006: 367(1-2), 103-107. [14] Jiang H., Zhu H., Chen X. et al.: TIMP-1 transgenic mice recover from diabetes induced by multiple low-dose streptozotocin. Diabetes. 2007: 56(1), 49-56. 34