KOMÓRKOWE SYSTEMY TRANSPORTU MIEDZI ZNACZENIE KLINICZNE Karolina Tęcza Gliwice, 2014
MIEDŹ mikroelement niezbędny do prawidłowego funkcjonowania komórki szacowane bezpieczne dzienne spożycie dla dorosłych: 2 3(10) mg najwyższe stężenie osiąga w wątrobie, mózgu i nerkach, połowa miedzi w organizmie znajduje się w układzie kostno mięśniowym pierwiastek pobierany z treści pokarmowej w jelicie i transportowany do wątroby w postaci związanej z albuminami w wątrobie podlega przyłączaniu jako kofaktor do enzymów biorących udział w wielu kluczowych procesach komórkowych główna ścieżka usuwania miedzi z organizmu poprzez żółć w formie kompleksów z aminokwasami lub kwasami żółciowymi FoodDataChart Copper grupy tiolowe i tioeterowe cysteina, metionina grupy imidazolowe histydyna, histamina ENZYM FUNKCJA KONSEKWENCJE NIEDOBORU oksydaza cytochromu c łańcuch oddechowy zaburzenia nerwowo mięśniowe tyrozynaza produkcja melaniny zaburzenia pigmentacji β hydroksylaza dopaminy produkcja katecholamin efekty neurologiczne oksydaza lizynowa tworzenie połączeń kolagen elastyna pękanie naczyń, osteoporoza, skóra wiotka ceruloplazmina (ferroksydaza)? utlenianie Fe 2+ do Fe 3+ tworzenie mostków dwusiarczkowych między cząsteczkami keratyny hemochromatoza, anemia włosy skręcone (pili torti) Festa RA i Thiele DJ, 2011.; Packman S, 2005
MIEDŹ komórkowe systemy transportowe u ssaków EKSPORT/SIEĆ TNG hctr1 IMPORT transporter błonowy, rzadziej lokalizuje się na błonach pęcherzyków wewnątrzkomórkowych zależny od zewnątrzkomórkowego ph, temperatury i obecności jonów K + przy nadmiarze substratu ulega internalizacji główny nośnik miedzi przez barierę krew mózg niezbędny dla przeżycia zarodków ssaków i ATP7B ATPazy typu P pierwotna lokalizacja TNG (dostarczanie miedzi do linii produkcyjnych enzymów) w przypadku podniesionego wewnątrzkomórkowego stężenia miedzi następuje relokalizacja: o do błony komórkowej o ATP7B do pęcherzyków cytoplazmatycznych w spolaryzowanych komórkach nabłonkowych: o kieruje się do błony komórkowej od strony bazalnej o ATP7B przemieszcza się do pęcherzyków blisko szczytu komórki CTR2 lokalizacja na błonach organelli wewnątrzkomórkowych, rzadko na błonie komórkowej prawdopodobna rola aktywacja wewnątrzkomórkowych rezerw miedzi BIAŁKA OPIEKUŃCZE I BUFORUJĄCE dostarczanie miedzi od importera m.in. do: transporterów i 7B na TNG i/lub błonie komórkowej (Atox1) oksydazy cytochromu c w mitochondrium (COX17) dysmutazy ponadtlenkowej SOD1 (Ccs) Festa RA i Thiele DJ, 2011; Safaeri R i Howell SB, 2005; Crisponi i in. 2010; Wee NKY i in. 2013; Wang i in. 2011
na podstawie Crisponi i in. 2010; grafiki freestock szyszynka ATP7B komórki glejowe CTR1 CTR1 CTR1 KREW CTR1/2 gruczoły mleczne ATP7B ATP7B żółć mleko KREW MATKI CTR1 ŁOŻYSKO PŁÓD ATP7B
ZABURZENIA METABOLIZMU MIEDZI CHOROBA MENKESA mutacje w choroba neurodegeneracyjna, sprzężona z płcią zaburzenia wchłaniania miedzi z układu pokarmowego poprzez niewydajny transport przez błonę bazalną enterocytów efekty systemowe: o niskie stężenie miedzi we krwi, wątrobie, mózgu i innych organach o wysokie stężenie miedzi w śluzówce jelit, nerkach i łożysku grafika http://www.treatable id.org/
forma ostra częstość w populacji europejskiej 1:254.000 żywych urodzeń manifestacja około 2 3 miesiąca życia 15% przypadków posiada duże delecje w genie silne zaburzenia neurologiczne, opóźniony rozwój napady padaczkowe, obniżone napięcie mięśniowe skręcone włosy, wiotkość skóry, wady tkanek łącznych kruche naczynia krwionośne hipopigmentacja, hipotermia skłonność do infekcji szczególnie dróg moczowych forma łagodna zespół rogu potylicznego wariant alleliczny choroby Menkesa powodowana przez mutacje splicingowe lub typu missens częściowo utrzymane wchłanianie miedzi w jelitach objawy spowodowane głównie niską aktywnością oksydazy lizynowej nadmiernie elastyczna i luźna skóra, skłonność do siniaków zmiany w układzie szkieletowym, m.in. ostrogi kostne, zlewanie kości nadgarstka, deformacje klatki piersiowej krętość naczyń minimalne objawy neurologiczne rozwój umysłowy prawidłowy lub lekko opóźniony Kodama i in. 2012
CHOROBA WILSONA mutacje w ATP7B choroba autosomalna recesywna, powodowana głównie przez mutacje typu missens (30% przypadków w Europie H1069Q; Azja R778L) akumulacja miedzi w wątrobie, układzie nerwowym i nerkach pierwsze objawy po 10 roku życia: o przewlekłe i ostre zapalenia oraz marskość wątroby o uszkodzenia proksymalnych kanalików nerkowych o zaburzenia neuropsychiatryczne przypominające schizofrenię lub objawy obserwowane w alkoholizmie o drżenie rąk, ślinotok, zachwiania równowagi, hipertoniczność mięśni o pierścienie Kaysera Fleischera w rogówce oka leczenie leki chelatujące, przeszczep wątroby Packman S, 2005; grafika http://www.treatable id.org/
KOMÓRKOWE SYSTEMY TRANSPORTU MIEDZI I PASAŻEROWIE NA GAPĘ grafiki Gupta i Lutsenko, 2010 1. transporter CTR1 jest kluczowy dla importu cisplatyny do komórek 2. w cytoplazmie lek ulega hydrolizie do reaktywnego kompleksu platynowego [Pt(NH 3 )2ClH 2 O] 3. ilość aktywnej cisplatyny osiągająca jądro komórkowe i tworząca addukty do DNA jest modulowana przez aktywność: o systemów detoksykacji m.in. GST o systemów transportowych wykorzystujących nośniki błonowe z rodziny ABC (eksportery) oraz ATP7B (prawdopodobnie oddzielanie leku w pęcherzykach wewnątrzkomórkowych z następującą egzocytozą zawartości) o aktywności Atox1 dostarczającego cisplatynę do Cu4 ATP7B