trzymywanie -aminokwasów Przykłady -aminokwasów o znaczeniu praktycznym Cl Cl 2 C 2 Melaphalan (lek przeciwnowotworowy) 2 C 2 Levodopa (stosowana w chorobie Parkinsona) 1
1 2 2 3 C środowisko wodne reakcja trójkomponentowa ryginalna reakcja Streckera ( 1 = 2 =) (synteza jednoetapowa) Synteza Streckera 1 2 3 C -aminonitryl hydroliza 1 2 3 C 2 -aminokwas hydrocyjanowanie C (=, Si(C 3 ) 3, BuSn) Zmodyfikowana reakcja Streckera (synteza dwuetapowa) Zmodyfikowana synteza Streckera 1 2 2 3 wstępne przygotowanie iminy 1 3 2. Gröger Chem. ev. 2003, 103, 2795 2
addycja C 3 C 1 C cyjanohydryna substytucja / 3 3 addycja 3 C C -aminonitryl imina addycja C, 2 22 h (60%) C 22 h C 2 3h C (< 20%) 2 C (100%) 1h 1.5 h Y. gata, A. Kawasaki J. Chem. Soc. B 1971, 325. 3
istoryczne C as 3, = 4 Cl, KC 2 KCl 2 C Modyfikacja Knoevanagla-Bucherera Modyfikacja Zelinkiego-Stadnikoffa Współczesne synteza enancjomerycznie czystych -aminokwasów Asymetryczna reakcja Streckera zudziałem pomocnika chiralnego Katalityczna enancjoselektywna reakcja Streckera zudziałem chiralnego katalizatora 1 1 2 2 2 3 C 2 3 1 3 2 C 1 2 3 C chiralny -aminonitryl 1 2 C 2 chiralny -aminokwas C 1 1 2 2 2 3 C 2 3 1 3 2 4
1 2 3 2 C 1 2 2 3 3 1 2 C Chiralny pomocnik ( 3-2 ): donor grupy aminowej Ar 2 Piv 2 C 2 2 Piv Piv Piv 2 () C 2 2 () 2 J. Wang, X. Liu, X. Feng Chem ev. 2011, 111, 6947. 3 C 1 2 chiralny -aminonitryl (mieszanina diastereoizomerów o znacznej zawartości jednego z nich) C 2 1 2 chiralny -aminokwas (1) rozdział mieszaniny, (2) hydroliza głównego izomeru, (3) usunięcie 3 5
1.1. -Fenyloetyloamina w roli pomocnika chiralnego ac 2 2 Cl Me/ 2 t.p. C 3.3 : 1 () C (1) Cl, t. wrz. (2) krystalizacja Cl C 2 (1) ac 3 (2) 2 /Pd() 2 2 C 2 (sum. 17%) 95% ee K. arada ature, 1963, 200, 1201. (ee) = nadmiar enancjomeryczny (enantiomeric excess) 2 ac () ac Cl aq () () (86%) >99:1 dr C 2 S 4 C 2 Cl 2 () 2 C 2 2 () Pd() 2 () C 2 2 (78%) (77%) A. Fadel,. Lachranche J. rg. Chem. 2007, 72, 1780. (dr) = proporcja diastereoizomerów (diastereomeric ratio) 6
1.1. -Fenyloetyloamina w roli pomocnika chiralnego Bn Bn 3 C MgS 4 C 2 TF W przypadku pochodnej galaktozy: Bn Bn 3 C ()/ (1) Cl (2) Li Bn Bn Bn C 2 2 C 2 Pd/C Bn 2 3 ozpuszczalnik Proporcja (,S):(S,S) Sumaryczna wyd. A B C 2 Cl 2 7:1 69% TF 1:3.5 82% Zależność stereoselektywności reakcji Streckera (addycji C do iminy) od rodzaju rozpuszczalnika nie jest jasna. Bn Bn 3 C mały duży (L) C 3 średni (M) C 2 Cl 2 C () A addycja 1,3-trans-selektywna (model Crama) C C 3 TF B C addycja 1,3-syn-selektywna (model Felkina-Anha) S. P. Vincent, A. Schleyer, C.-. Wong J. rg. Chem. 2000, 65, 4440. 7
1.1. -Aryloetyloamina w roli pomocnika chiralnego 1 2 Me 80 C, 3h 1 2 (E lub Z) 1 2 () () C () C () C 1 2 dr 1 2 dr Me Me 76:24 i-pr Me 81:19 Me i-pr 76:24 Me 88:12 Me 80:20 90:10 Wpływ na proporcję diastereoizomerów ma raczej wielkość podstawnika w użytej aminie chiralnej, aniżeli wielkość podstawnika w aldehydzie. T. Inaba, M. Fujita, K. gura J. rg. Chem. 1991, 56, 1274. 8
1.5. Glikozyloamina w roli pomocnika chiralnego Piv Piv Piv Piv 2 ac Ac, i-pr, t. pok., 2-4 tygodnie reakcja trójskładnikowa Piv Piv Piv 2 Piv synteza dwuetapowa Piv Piv Piv Piv Me 3 SiC ZnCl 2 /i-pr lub SnCl 4 /TF t. pok., kilka minut Me 3 SiC ZnCl 2 /CCl 3 Piv Piv Piv Piv C Metoda syntezy reakcja trójskładnikowa synteza dwuetapowa (ZnCl 2 /i-pr lub SnCl 4 /TF) synteza dwuetapowa (ZnCl 2 /CCl 3 ) Proporcja :S od 3:1 do 7:1 od 7:1 do 13:1 od 1:3 do 1:9 odwrócenie stereosektywności 9
1.5. Glikozyloamina w roli pomocnika chiralnego Atak C - od strony przeciwnej do grupy estrowej ZnCl 2 /i-pr Uprzywilejowana konformacja zarówno w TF-d4 jak i w CDCl 3 - protony leżą niemal w jednej płaszczyźnie ZnCl 2 /CCl 3 Cl Cl Zn C ak satysfakcjonującego wytłumaczenia () C Izomer powstający w przewadze C Izomer powstający w przewadze. Kuntz, W. Sager Angew. Chem. Int. Ed. 1987, 26, 557.. Kuntz, W. Sager, W. Pfrengle, D. Schanzenbach Tetrahedron Lett. 1988, 29, 4397.. Kuntz, W. Sager, D. Schanzenbach, M. Decker Liebigs. Ann. Chem. 1991, 649. 10
1.2. Amid -aminokwasu w roli pomocnika chiralnego krystalizuje po ochłodzeniu ac 2 () C 2 Ac, 2 C C () () 70 C, 24 h C 2 () C 2 szybka przemiana wpodwyższonej temp. C C (E) () C 2 C trzy etapy C 2 () C 2 2 (73%) ee>98% W.. J. Boesten, J.-P. G. Seerden, B. de Lange,. J. A. Dielemans,. L. M. Elsenberg, B. Kaptein,. M. Moody,. M. Kellog, Q. B. oxterman rg. Lett. 2001, 3, 1121. 11
1.4. -Fenyloglicynol w roli pomocnika chiralnego C 2 Cl 2 () 2 () TMSC 0 C C TBAF C TMS () lub Cl aq () rozdział mieszaniny () addycja od strony C przeciwnej do () prod. główny C () C () Pb(Ac) 4 C Cl st. Cl C () C prod. główny C 2 Cl 2 /Me = Cl/Me =i-pr C 2 Me () Pb(Ac) 4 Cl aq 2 C 2 i-pr (sum. 70%) T. K. Chakraborty, K. A. usein, G. V. eddy Tetrahedron 1995, 51, 9179. B. osangadi,. Dave Tetrahedron Lett. 1999, 11295. 12
1.5. 1,3-Aminoalkohol w roli pomocnika chiralnego Si(C 3) 3 C 2 () Yb(Tf) 3,DTMP sita molekularne (4A), C 2 Cl 2-45 C, 20 h () () C () C =, 78%, 16:1 dr =cykloheksyl, 87%, 7.5:1 dr Tf = F 3 C S 3 - DTMP S. Kobayashi,. Ishitani, M. Ueno Synlett 1997, 115. 13
1 2 3 2 C 1 2 2 3 1 3 2 chiralny katalizator C chiralny katalizator organokatalizator 3 chiralny katalizator asymetryczny kompleks metalu 1 2 C chiralny -aminonitryl katalizator dwufunkcyjny hydroliza 3 1 2 C 2 chiralny -aminokwas. Gröger Chem. ev. 2003, 103, 2795 14
rganokatalizatory stosowane w reakcji trójskładnikowej Me S Ar Me P Ar S. C. Pan, B. List rg. Lett. 2007, 9, 1149. G.-W. Zhang, D.-. Zheng, J. ie, T. Wang, J.-A. Ma rg. Biomol. Chem. 2010, 8, 1399. Y. Wen, Y. Xiong, L. Chang, J. uang, X. Liu, X. Feng J. rg. Chem. 2007, 20, 7715. Y. Wen, B. Gao, Y. Fu, S. Dong, X. Liu, X. Feng Chem. Eur. J. 2008, 14, 6789. 15
rganokatalizatory stosowane w reakcji trójskładnikowej 1 2 2 Ar P P P P Ar 1 2 sita molek. 4A 2 1 2 1 C 2 P 1 2 Addycja nukleofilowa ' SiMe 3 C C ' SiMe 3 1 Substytucja S 2 2 2 1 P C 2 G.-W. Zhang, D.-. Zheng, J. ie, T. Wang, J.-A. Ma rg. Biomol. Chem. 2010, 8, 1399. 16
rganokatalizatory stosowane w hydrocyjanowaniu imin (przykłady) Me S CF 3 CF 3 2 F 3 C Me 2 C S C CF 3 Proponowany model koordynacji reagentów. Gröger Chem. ev. 2003, 103, 2795 17
Asymetryczny kompleks metalu stosowany w reakcji trójskładnikowej - - Zr - - 2 ekwiwalenty 1 ekwiwalent 2 ekwiwalenty 3 ekwiwalenty samoorganizacja Zr L L Zr L= C Wymiana ligandu =- =C. Ishitani, S. Komiyama, Y. asegawa, S. Kobayashi J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 762. 18
Asymetryczne kompleksy metalu stosowane w hydrocyjanowaniu imin (przykłady) P Cl Al P Al Cl Ti i-pr i-pr C 3 Si Al Cl P P Proponowany model koordynacji reagentów. Gröger Chem. ev. 2003, 103, 2795 19